Лекции - Патофизиология (злокачественные новообразования)
1. Введение.
2. Причины и механизмы развития основных видов наруше-
ния тканевого роста (гипотрофия, атрофия,дегенерация,
гипертрофия, гиперплазия, регенерация).
3. Определение понятий "опухолевый рост" и "опухоль".
4. Биологические особенности опухолевого роста, виды атипиз-
ма и их особенности.
5. Этиологии опухолей: физические, химические канцероге-
ны,онкогенные вирусы, виды и хорактеристика.
6. Патогенез опухолей.Особенности отдельных видов канцероге-
неза.
7. Стадии канцерогенеза и их механизмы.
8. Злокачественные и доброкачественные опухоли; предраковые
состояния.
9. Иммунитет и неиммунные факторы противоопухолевой резис-
тентности.
10. Метастазирование, опухолевая кахексия, особенности пато-
генеза.
11. Общие принципы профилактики и терапии опухолевого роста.
.
Злокачественные новообразования относятся к численно
возрастающим видам патологии. Наиболее распространены пора-
жения эпителиальных тканей - кожа, полость рта и гортани,
пищеварительного тракта, половых и эндокринных желез, систе-
мы дыхания и мочевой системы (собственно рак); затем опухоли
соединительной ткани, нервной системы, меланомы и эмбрио-
нальные злокачественные заболевания.
В настоящее время выявлено около 150 видов раковых за-
болеваний. Наиболее распространен рак желудка. Если говорить
роли половой принадлежности, то у мужчин на первом месте рак
легкого, у женщин - рак молочной железы.
Сейчас в онкологии не отмечаются значительные откры-
тия, которые бы пределили новые подходы в диагностике и ле-
чении. Хирургия в онкологии, повидимому, уже достигла "по-
толка эффективности". В связи с этим основной упор нужно де-
лать на профилактику и, прежде всего, на оздоровление окужа-
ющей среды, поскольку уже убедительно доказано, что воздейс-
твие радиоактивности, загрязнение окружающей среды промыш-
ленными отходами, выхлопными газами транспортных средств в
немалой степени повинно в повышении заболеваемости.
Координация размножения клеток организма осуществляет-
ся нервной, гуморальной и тканевой системами регуляции. Их
влияние реализуется через генную регуляцию деления клеток -
синтез нуклеиновых кислот, белков и т.д..
Наиболее частыми вариантами нарушения тканевого роста
является изменение либо центральных механизмов регуляции,
либо внутриклеточного комплекса.
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕВОГО РОСТА (по Адо А.Д.).
ГИПЕРБИОТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ: гипертрофия, гиперплазия,
регенерация и опухоль.
ГИПОБИОТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ: атрофия, дистрофия, дегенера-
ция.
Если изменение массы органа связана с размножением его
клеток, причем за счет изменения массы каждой клетки, но без
изменения их количества, то увеличение массы органа по этому
типу называют ГИПЕРТРОФИЕЙ, а уменьшение - АТРОФИЕЙ. ГИПЕР-
ЛАЗИЯ больше свойственна митотическим тканям, которые в фи-
зиологических условиях испытывают постоянную убыль - костный
мозг, эпителий, а также ткани, сохранившие способность к
размножению - соединительная.
Истинная гипертрофия и гиперплазия выражается пропорци-
ональным увеличением паренхимы и других тканей органа. При
этом функциональная активность возрастает. Ложная гипертро-
фия (гиперлазия) связана с преимущественным разрастанием
стромальных элементов, при этом количество паренхиматозных
клеток может уменьшаться со снижением функций. Гипертрофию
подразделяют также на физиологическую (рабочую и замести-
тельную или викарную) и патологическую.
РЕГЕНЕРАЦИОННАЯ ГИПЕРТРОФИЯ (гиперплазия) развивается
при увеличении клеток оставшейся части органа после его пов-
реждения.
Корреляционная гипертрофия (гиперлазия) отмечается в
системе органов, связанных регуляторными взаимосвязями
(например гиперплазия и гипертрофия коры надпочечников при
избыточной продукции АКТГ).
Все перечисленные виды гипертрофии и гиперплазии имеют
приспособительное, компенсаторное значение, правда, с воз-
можным исходом в ряде случаев в декомпенсацию (гипертрофия
миокарда).
Иногда отмечается гипрбиотический рост тканей без види-
мой функциональной необходимости (гигантизм, акромегалия в
связи с гиперпродукцией СТГ), не имеют компенсаторного зна-
чения и некоторые виды врожденных гипертрофий, связанных с
нарушениями эмбрионального развития (ихтиоз).
ВАКАТНАЯ ГИПЕРТРОФИЯ (гиперплазия) развивается при
уменьшении механического давления на ткани (ткани сустава
при выпускании избытка синовиальной жидкости).
Регенерация (возрождение) - восстановление утраченных
тканей и органов может быть физиологической и патологичес-
кой. Если физиологическая - процесс постоянного восстановле-
ния эпителия и других клеток организма, то патологическая
регенерация связана с восстановлением тканей после их пов-
реждения. Лучше регенерируют соединительная и эпителиальная
ткани, слабее мышечная. В нервной ткани высокая регенераци-
онная способность отмечается у нейроглии.
В регенерирующей ткани образуются вещества, стимулирую-
щие размножение клеток - продукты повреждения, протеазы,по-
липептиды. Выявленно и стимулирующее действие продуктов рас-
пада лейкоцитов (трефоны). Показано также важное значение в
регенерации нервной трофики, физиологического соотношения
гормонов на ряду с влиянием температурного фактора, адекват-
ного обеспечения аминокислотами, витаминами.
АТРОФИЯ - процесс уменьшения объема клеток, по механиз-
му развития подразделяется на атрофию от бездействия,
вследствии денервации (нейрогенная) и атрофию вследствие
длительного сдавления органа или тканей.
ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ - местный, автономный, нерегулируемый
тканевой рост. В отличае от физиологического ничем не огра-
ничен, не регулируется соответствующими механизмами поражен-
ного организма, имеет процессуальный характер, т.е. развива-
ется во времени. Злокачественно перерожденные клетки удержи-
вают свои свойства и передают их последующим генерациям.
ОПУХОЛЬ - это патологический процесс, характеризующийся
безудержным размножением клеточных элементов без явлений их
созревания.
ОПУХОЛЬ - типический патологический процесс представля-
ющий собой нерегулируемое, беспредельное разрастание ткани,
не связанное с общей структурой пораженного органа и его
функциями.
Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от
нормальной и составляющих биологические особенности опухоле-
вого роста, носит название атипизма. Для злокачественных
опухолей характерен и КЛЕТОЧНЫЙ и ТКАНЕВОЙ АТИПИЗМ.
Отмечаются следующие проявления:
1) наличие взаимосвязи мембран различных органелл;
2) "монотонность" липидной структуры мембран;
3) снижение эффекта контактного торможения;
4) повышение проницаемости мембран.
_Метаболический атипизм. выражается преобладанием в опу-
холевых клетках анаэробного расщепления углеводов.
_Иммунологический атипизм. - появление в опухолях белков,
имеющих антигенное значение для организма - хозяина.
Канцерогенез (онкогенез) - состояние, связанное с нару-
шением регуляторных факторов и, как следствие, с безудержным
опухолевым ростом. В число наиболее важных факторов онкоге-
неза включают:
1) химические канцерогены (приблизительно 90% рака);
2) физические;
3) онкогенные вирусы.
_К химическим канцерогенам. относятся бензпирен и дими-
тилбензантрацен, нитрозамины; многие инсектициды и гербици-
ды, полициклические ароматические углеводороды; лекарствен-
ные препараты: цитостатики, йодконтрастные соединения, ис-
кусственные гормональные препараты и многие другие.
Некоторые химические соединения - проканцерогены в ор-
ганизме превращаются в активные формы, например, эпоксиды.
Все канцерогены электроактивны и способны реагировать с
нуклеофильными группами молекул ДНК и белков. Образовавшиеся
комплексы вызывают злокачественное перерождение клеток. Счи-
тается, что под влиянием канцерогенов происходит модификация
генома клеток с развитием альтерации первичной последова-
тельности оснований. Тем самым, мутация, по-видимому пред-
шествует канцерогенезу. От момента трансформации нармальной
клетки в опухолевую до первых клинических проявлений прохо-
дит латентный период, имеющий широкий интервал и крайне
сложно выявляемый. Процесс трансформации длительный и, види-
мо, трансформация клеток связана не с однократным, а скорее
с многократными воздействиями канцерогенов.
В опухоли выделяют клетки делящиеся, временно неделящи-
еся, переживающие и нежизнеспособные. Наибольшую опасность
представляет временно неделящиеся клетки. Именно они - час-
тые источники рецидива опухоли. Клеточные циклы ???,
и если клетки находятся на разных этапах деления, то воз-
действие на них с помощью противоопухолевых препаратов быва-
ет малоэффективено.
ФИЗИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ связан со следующими факторами:
высокая температура, механическое трение, УФО и космическое
излучение и, конечно, радиоактивные изотопы с длинным перио-
дом полураспада и нейтронной излучение.
Под действием излучения от молекул, из которых постро-
енны различные компоненты клеток, отделяются электроны, ко-
торые перемещаясь с большей скоростью, превращаются в источ-
ники излучения второго и третьего порядка. Облучение в вод-
ных растворах тканей приводит к образованию свободных ради-
калов, вступающих в связь с НК и белками. Молекулярные меха-
низмы опухолевого роста, как предполагается, связаны с пер-
вичной соматической мутацией. Возникновение трансформации
предусматривает большое количество результативных воздейс-
твий, направленных на одни и те же клетки.
Способность вирусов индуцировать опухоли определяется
их особенностями. Так, возникновение лейкозов связана с РНК
-содержащими вирусами, а другие опухоли вызываются ДНК-
содержащими. Выявить вирус очень сложно даже с помощью
электронного микроскопа, поскольку он размножается только в
живых тканях, полученных от представителей того же вида.
Единственная опухоль с установленной вирусной приро-
дой - лимфомах Баркита. Установленно, что вирус Энштейн-Бар-
ра (семейство вирусов герпеса) поражает недифференцированные
В-лимфоциты.
В каждой нормальной клетке существуют особые гены - ОН-
КОГЕНЫ, способные превратиться в опухолевую. Открыты и про-
дукты деятельности ряда онкогенов - ОНКОБЕЛКИ - ферменты,
осуществляющие фосфорилирование аминокислот различных кле-
точных геномов. Известно более 20 онкогенов, и около 12 из
них в вирусах не находят, но привязываются к различным хро-
мосомам человека.
Из ферментов онковирусов важнейшим является РНК-зависи-
мая-ДНК-полимераза (обратная транскриптаза, ревертаза), ко-
торая способна синтезировать молекулу ДНК, комплиментарную
вирусной РНК. При вирусном канцерогенезе предполагается ин-
теграция ДНК из генома с молекулами ДНК клетки-хозяина. Ин-
тегрированная часть вирусной генетической информации, пере-
носимая от одной генерации клетки-хозяина на другие (по вер-
тикали) и называется "эндогеннным вирусом". "Экзогенным ви-
русом" называют частицы, которые распространяются по гори-
зонтали, т.е. из одной клетки к другой той же генерации, или
от одного организма к другому. Huebner, Todaro (1969), а за
тем и Temin (1974) сформулировали вирусную теорию онкогене-
за. Суть этой теории состоит в следующем: онкоген, который
кодирует размножение вируса, в нормальных клетках находится
в репрессированном состоянии. В появлении онкогенов важную
роль играют РНК-содержащие вирусы С-типа (с полимеразой),
которые обычно неактивные. При активации они встраиваются в
геном клетки-хозяина и синтезируют ДНК, включающую безудерж-
ную пролиферацию клеток.
В общем патогенезе опухолевого роста выделяют несколько
этапов:
1. Трансформация нормальной клетки в опухолевую - _явле-
_ние инициации.. Предполагается, что трансформация может про-
исходить двумя путями: _мутационным и эпигеномным.. Мутацион-
ный (например, химический) анцерогенез связан с генными му-
тациями, следствием которых бедет растормаживание генов-ини-
циаторов клеточного деления. Эпигеномный путь изменения эсп-
рессии генов, когда в отсутствие мутации создается устойчеве
нарушение нормальной регуляции генома, привродящее к беспре-
дельному росту.
2. _Промоция (активация). связана с размножением опухоле-
вых клеток. Большинство канцерогенов являются полными, т.е.
способны вызывать и трансформацию и активацию.
3. _Опухолеая прогрессия. - при этом отмечаюся стойкие
качественные изменения свойств опухоли в сторону малигниза-
ции по мере роста опухоли.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ.
Основные атличия:
1) для злоачественных опухолей характерен и клеточный и
таневой атипизм, для доброкачественных только тканевой.
2) извращение обмена веществ имеется только у злока-
чественных опухолей.
3) злокачественные опухоли не имеют капсулы, доброка-
чественные, как правило, ее имеют.
4) злокачественные опухоли обладают как правило ин
фильтрирующим ростом, они прорастают в окружающие ткани. У
доброкачественных - рост оттесняющий, раздвигающий.
5) метастазирование свойственно злокачественным опухо-
лям.
6) кахексии отмечаются, как правило, при злокачествен-
ных опухолях.
_Предрак. - патолгическое состояние, характеризующееся
длительным существованием атрофических, дистрофичесих и про-
лиферативных процессов, которые предшествует злокачественной
опухоли и в большом числе случаев с наростающей вероятностью
в нее переходит.
Выделяют облигатные формы перехода в злокачественные -
пигментная ксеродерма и дерматоз Боуэна; и факультативные
формы - необязательного перехода.
Часто предраки сочетаются с длительно текущей воспали-
тельной пролиферацией, причем сопровождающаяся атрофией и
дистрофией. В части случаев предрак связан с длительным су-
ществованием в организме очагов разрастания клеток, явлений
клеточного и тканевого атипизма.
Принципиальной особенностью злокачественных опухолей
является их способность к метастазированию, т.е. к отрыву от
опухолевой ткани отдельных клеток, переносу их в другие ор-
ганы с последующим развитием на этом месте аналогичного но-
вообразования. Признаются следующие пути метастазирования:
гематогенный, лимфогенный и тканевой - по межтканевым прост-
ранствам или от одной из соприкасающихся тканей к другой.
Наиболее часто имеет место лимфогенный путь, причем в
регионарных лимфоузлах метастазы появляются очень рано.
Процесс метастазирования в определенной степени связан
с механическими факторами, поскольку сосудистые стенки сос-
тоят из опухолевых клеток, слабость сцепления между опухоле-
выми клетками, наличие рыхлой стромы у опухолей. Однако, в
большей степени, метастазирование - активный процесс. Это
доказывается наличием латентного периода, избирательностью
локализации.
Источником метастаза может стать небольшое число опухо-
левых клеток, способный избежать иммунный контроль. Это, по-
видимому, связано с близкими антигенными характеристиками
антигенов опухоли и нормальных клеток в органах, где разви-
ваются метастазы.
Важной особенностью злокачественной опухоли является
развитие крайнего истощения больного. Поскольку, чаще всего
кахексию вызывают опухоли эпителиальных тканей, и ее называ-
ют раковой кахексией. Исхудание отмечается при многих опухо-
лях, но раковая кахексия - это та степень истощения, от ко-
торой больной погибает.
В патогенезе кахексии имеют значение нарушения д5ея-
тельности пищеварительных желез, процессов всасывания, нали-
чие интенсивных болей, сопровождающихся снижением аппетита,
отвращению к ряду пищевых продуктов, например, к мясным.
Основные механизмы развития кахексии следующие: быстро-
ростущая опухоль и "перехватывае" у тканей предшественнкиков
пиримединовых нуклеотидов, вовлекая их в образование собс-
твенных нуклеиновых кислот; опухоли, ткакже, можно назвать
"ловушками" аминокислот, в том числе, незаменимых, что ведет
к снижению белкового синтеза в других тканях. Опухоли конку-
рируют с неизмененными тканями за ряд ветаминов, глюкозу и
другие субстраты, поглощая их намного интенсивнее.
_ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ
_ФАКТОРЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ.
В физиолоигческих условиях лимфоциты и макрофаги спо-
собны идентифицировать и уничтожать трансформированные клет-
ки с помощью клеточных и иммунологических реакций. Это назы-
вается иммунным надзором за клетками организма. Однако, опу-
холевые клетки часто способны избегать этот контроль.
Механизмы мало изучены, однако, придают значение особым
войствам опухолевых антегенов - высокая подвижность и спо-
собность освобождаться в окружающую среду с уменьшением их
содержания на поверхности клеток, возможность угнетения син-
теза антигенов в присутствии антител.
Трансформированик клетки имеет ряд особенностей, позво-
ляющих формировать солидную опухоль: способны активно рости
и при низкой концентрации сыворотки крови (в культуре тка-
ней); легко транспортируют жизненноважные соединения из сре-
ды в клетки и переживают условия, при которых нормальные по-
гибают.
Солидная опухоль массой в несколько граммов ежедневно
выделяет в среду (кровь, лимфа) до нескольких миллионов опу-
холевых клеток: до 99% этих клеток разрушается в лимоузлах
или в капиллярах легких. Таким образом, источником метаста-
зом может стать незначительное число опухолевых клеток, спо-
собных избежать иммунный контроль. Эта характеристика связа-
на, возможно, с близкими особенностями антигенов опухолевых
клеток и нормальных.
В эксперименте получена блокада метастазирования при
стимуляции иммунной системы посредством введения БУЖ, препа-
ратов тимической природы. Предполагается, что имеет значение
неспецифическая активация иммунной системы или происходит
специфическая ее реакция на некоторые поверхностные антигены
микроорганизмов, видимо, структурно подобных антигенам опу-
холевых клеток.
Иммунологический статус у людей различен. Определено,
что стимулированный пороговый, стимулированный с дефицитом
ферментов и супрессивный типф иммунного статуса могут расс-
матриваться как возможные факторы о онкологического риска. В
частности, снижение иммунной защиты под влиянием различных
факторов, например, курения и алкоголя уже само по себе вы-
зывает риск многих заболеваний, в том числе и раковых.
Известно, в частности, что риск развития злокачествен-
ных опухоле повышается у лиц, которым трансплантированы ор-
ганы. Эти лица ежедневно принимают иммуностатики, чтобы пре-
дотвратить отторжение. Подобно, носителям СПИДа нередко ста-
новятся жертвами злокачественных опухолей.
У лиц с врожденным иммунодефицитом в сотни раз выше.
По данным эпидемиологов и экспериментаторов из общего
числа факторов, вызывающих опухоли нарушение питания состав-
ляет 35%, курение - до 30%, имнфекции и хронические парази-
тарные заболевания - до 10%, производственные факторы - до
4%, географические - 3%, алкоголь - 3%.
Как уже отмечалось, рак - неоднородное заболевание, а,
скорее, собирательное понятие, объединяющее около 130 видов
опухолей. В связи с этим, и в случаях выздоровления не сле-
дует делать обобщений, а рассматривать лишь отдельные виды
опухолей.
Хирургические методы лечения злокачественных опухоле
применяются уже многие годы, однако полное выздоровление
встречается как исключение.
То есть, можно говорить о комбинированном применении
хирургических, радиоизотопных, медикаментозных и других ме-
тодов лечения.
Учение об антиканцерогенах - новое направление биохими-
ческой профилактики: селен, витаминов А,Е,С.
По данным НИИ биофизики слабые электромагнитные излуче-
ния, линии элктропередачи ослабляют связи между атомами и
белками, участвующими в метаболизме - возможный путь злока-
чественной трансформации клеток.