Лекции - Терапия (Гемобласты и лейкозы)
ГЕМОБЛАСТОЗАМИ 0 называют группу опухолей, возн
икших из кроветворных клеток. 2 ОПУХОЛЬЮ 0 называют
плохо контролируемую организмом
плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.
ЛЕЙКОЗЫ - это гемобластозы, при которых костный мозг повсе-
местно заселен опухолевыми клетками. ЛЕЙКОЗЫ - опухоль, исходящая
из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным по-
ражением костного мозга.
Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы,
возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой вне-
костномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других
гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из
зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными
лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный
мозг. ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Роль ионизирующей радиации. 0
Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных
спондилезом, которым с целью обезбаливания облучали позвоночник.
Роль химических мутагенов. 0 Возможность повышения частоты лей-
козов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна дав-
но.
Роль вирусов. 0 К настоящему времени существует большой экспе-
риментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у
животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены
вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно
пролиферировать после встраивания в ее геном.
2Роль наследственности. 0 Лейкоз может возникнуть в семьях, где
уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегестриро-
ваны генетические дефекты с изменениями или без изменений хромо-
сом.
2ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ.
- 6 -
Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлени-
ями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это
положение не всегда справедливо.
Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к катего-
рии первичных признаков. Прежде всего это своеобразная "систем-
ность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухоле-
вых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком яв-
ляется угнетение нормального кроветворения и в первую очередь
ростка, послужившего источником опухолевого роста. Это понятно,
для того, чтобы возникла опухоль, состояляющие ее клетки должны
получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нор-
мальными гомологами.
2Диссеминация лейкозных клеток 0 относится к первичным механиз-
мам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветвор-
ных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития
опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по систе-
ме кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником
опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в
норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в
кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда
при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бласт-
ные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно состав-
ляют десятки процентов.
Если метастатический путь распространения рака всегда казался
несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метатстазов
и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое расп-
ространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос
был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.
2Клоновое происхождение гемобластозов. 0 Само по себе подтверж-
дение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком
служит серьезным основанием для представления о том, что лейкоз-
ные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клет-
ки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.
Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эрит-
ремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные спе-
цифические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например,
кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационно-
го воздействия и доказательством мутационной природы этих форм
острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.
При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность
лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическо-
му и поверхностному иммуноглобулину.
Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции
от нормальной:
- 7 -
1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации
вследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации;
2) большая продолжительность жизни;
3) удлинение генерационного времени (времени клеточного или
митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без значитель-
ного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы;
4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - про-
лимерирующей и непролиферирующей.
Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратив-
шая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные
возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много
раз превышающему регламентированное число делений нормальной
клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за
3 месяца) дает огромное количество клеток - 10 512 0, массой около 1
кг. Прдполагается, что именно это число лейкозных клеток является
тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого
лейкоза. В действительности этот происходит значительно медлен-
нее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая
часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция.
Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе боль-
шинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы
кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появле-
ние вначале одной, а затем, из не, множества лейкозных клеток -
лейкозного клона.
2Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. 0 Впервые
концепция опухолевой прогрессии была выдвенута в 1949 году Фулд-
сом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.
Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозо-
логию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой
прогрессии существенно отличается от первоначального следующимим
особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов челове-
ка, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение од-
ной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально
строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прог-
рессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная,
лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального
опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор кото-
рых и определяет изменчивость свойств опухоли.
В последние годы продемонстрирована неслучайность, специфич-
ность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прог-
рессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоно-
вый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из
множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль,
преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным
- 8 -
субклонам, а субклон, наиболее подвластные регулирующим системам
организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возмож-
ности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с
естественным отбором, происходящим в природе.
На настоящее этапе наших знаний патогенезе гемобластозов че-
ловека можно следующим образом свормулировать 2 закономерности их
2опухолевой прогрессии.
1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоно-
вую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов
(злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой
частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интер-
валом.
2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение
нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального
гомолога опухолевых клеток.
3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих
опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, опре-
деляющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.
4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматичес-
кая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровож-
дается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее
бластной трансформацией.
5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять фер-
ментную специфичность цитоплазматических включений и становиться
морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скач-
кообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и
большей по площади.
7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизиро-
ваться, т.е. метастазировать в костный мозг.
8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают
появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, ме-
татстазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они име-
ют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
9. В условиях современной цитостатической терапии появление
резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает ка-
чественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногда
вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической тера-
пии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего
до рецидива.
Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрес-
сии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойствен-
ны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения,
образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных
- 9 -
органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам.
Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изме-
нение клеток, причем нередкл лишь некоторой их части.
Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное
изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие
в результате повышенной изменчивости их генетического оппарата,
приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных
субклонов.
2Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опу-
2холей системы крови. 0 Для разделения злокачественных и доброка-
чественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается
наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прог-
рессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухоле-
вого роста позволяет относить такой лейкоз к категории доброка-
чественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной систе-
мы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важ-
ным признаком является клинический динамизм злокачественной опу-
холи, с одной стороны, и монотонное течение без проявления ка-
чественных сдвигов при доброкачественных - с другой.
Данная дифференциация двух типов опухолей системы крови до
некоторой степени условна, т.к. одна и таже опухоль может быть и
доброкачественной (хронический миелолейкоз и лимфолейкоз на про-
тяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы
в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз
или саркому).
2Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобласто-
2зах. 0 Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из
кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.
По-видимому, нет какого-то одного механизма угнетения нор-
мального кроветворения, таких механизмов может быть несколько.
Известно, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при
сублейкемическом миелозе связано с постепенным вытестением нор-
мального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза кост-
ного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исс-
ледования показали, что и сыворотка больных, и сами лейкозные
клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и сти-
мулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кровет-
ворных клеток. Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно
вырабатывать колониестимулирующий фактор, специфически сильнее
действующий на лейкозные, чем на нормальные, клетки-предшествен-
ники гемопоэза.
Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более актив-
но, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы - лимфокины.
Одни исследователи предполагают механическое вытеснение лей-
- 10 -
козными клетками нормальных, другие - конкуренцию за питание нор-
мальной и патологической групп клеток. Не отрицая эти механизмы,
необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах,
когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге
и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи.
Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематичес-
ки как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа
повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латент-
ного периода, в течение которого в одной из таких нормальных кле-
ток появляется специфическая мутация и активируется определенный
ген (или гены) ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее
безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие
доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных рост-
ков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации,
происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов,
ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли.
2
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Еще в конце прошлого века все лейкозы по морфологии клеток
были разделены на две группы: 2 острые и хронические.
Группу 2 острых лейкозов 0 объединяет общий признак: субстрат
опухоли составляют молодые, так называемые бластные клетки. Наз-
вание форм острого лейкоза происходит от названий нормальных
предшественников опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты,
лимфобласты и др. Острый лейкоз из морфологически неидентифициру-
емых бластных клеток получил название недифференцируемого.
В группу 2 хронических лейкозов 0 входят дифференцирующиеся опу-
холи системы крови. Основной субстрат этих лейкозов составляют
морфологически зрелые клетки.
По ФАБ-классификации острые лейкозы подразделены на 3 группы:
I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы:
Лимфобластные лейкозы:
III. Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический
синдром (МДС).
2Классификация хронических лейкозов, 0 так же как и острых, под-
чинена практическим целям. Все хронические лейкозы отличает одна
особенность: они длительно (за редким исключением) остаются на
стадии моноклоновой доброкачественной опухоли.
Будучи зрелоклеточными опухолями, хронические лейкозы обозна-
чаются по названиям зрелых и созревающих клеток, которые состав-
ляют субстрат опухоли. Выделяют следующие варианты хронических
лейкозов:
1. Хронический миелолейкоз (вариант с Ph-хромосомой взрослых,
стариков и вариант без Ph-хромосомы).
2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой.
3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой.
4. Сублейкемический миелоз.
5. Эритремия.
6. Хронический мегакариоцитарный.
- 12 -
7. Хронический эритромиелоз.
8. Хронический моноцитарный.
9. Хронический макрофагальный.
10. Хронический тучноклеточный.
11. Хронический лимфолейкоз.
12. Волосатоклеточный лейкоз.
13. Парапротеинемические гемобластозы.
2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ.
Острый лейкоз - заболевание из группы гемобластозов, злока-
чественная опухоль кроветворной ткани, исходящую из костного моз-
га, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные
бластные клетки,соответствующие родоначальным элементам одного из
ростков кроветворения.
Клинические проявления острого лейкоза являются следствием
пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных кле-
ток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (около
1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности ор-
ганизма.
Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат про-
цессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормаль-
ного кроветворения. Хотя симптомы развернутой фазы нелеченного
острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти все важ-
нейшие системы организма, однако основная клиническая картина
очерчена ярко и типично, она складывается из четырех основных
синдромов:
1) гиперпластического;
2) геморрагического;
3) анемического;
4) интоксикационного.
2Гематологическая картина острых лейкозов.
Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма ха-
рактерна. Помимо анемии (нормо- или гиперхромной, макроцитарной)
и тромбоцитопении, отмечаются изменения числа лейкоцитов в до-
вольно широких пределах: от 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л с преобла-
данием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или
сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных ко-
личество лейкоцитов превышает 50 х 10 59 0/л.
Клеточный состав гемограммы и миелограммы чаще бывает моно-
морфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые
гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегмен-
тоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми грану-
лоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кро-
ветворении - лейкемическое зияние (hiatus leikemicus), характер-
- 13 -
ная для острого лейкоза.
При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут об-
наруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета-
миелоциты, несколько маскирующие феномен лейкемического зияния.
Однако их количество невелико (обычно не более 10%), значительно
меньше, чем при хроническом миелолейкозе.
У 20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания
(отсутствие бластных клеток в гемограмме). Однако в этих случаях
состав периферической крови не остается нормальным. Как правило,
наблюдается панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в
гемограмме нарушаются клеточные соотношения, чаще за счет преоб-
ладания лимфоцитов. В таких случаях особую диагностическую цен-
ность имеет исследование костного мозга.
В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или круп-
ноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с на-
рушением нормальных соотношений костномозгового кроветворения,
увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости
и участками кровоизлияний.
2Стадии острого лейкоза.
2I стадия. Первая атака заболевания. 0 Эта стадия развернутых
клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время
от первых клинических симптомов заболевания, установления диагно-
за, начала лечения до получения эффекта от проводимого лечения.
2II стадия. Ремиссия. 0 Ремиссия острого лейкоза - это невилиро-
вание патологических проявлений процесса под воздействием проти-
волейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают пол-
ные и неполные ремиссии.
В соответствии с международными критериями полной клинико-ге-
матологической ремиссией называется состояние, характеризующееся
полной нормализацией клинической симптоматии (длительностью не
менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в ми-
елограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.
Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индук-
ции, в период становления ремиссии может быть незначительная ане-
мия (не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 х 10 59 0/л зрелых гра-
нулоцитов) и небольшая тромбоцитопения (не менее 100 х 10 59 0/л).
Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализа-
ции этих показателей.
.