Патофизиология (Имуннодефицитные состояния)
ным сообщениям об успешных пересадках и широкому освещению этих
вопросов в прессе привлекла внимание как специалистов, так и за-
интересованных читателей. Однако, если не учитывать юридических и
этических вопросов, то следует назвать две главные проблемы
трансплантации:
1. Технический аспект - включая консервацию и подготовку
трансплантата.
2. Иммунологический аспект - связан главным образом с подбо-
ром совместимого донора.
ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ.
В зависимости от локализации пересаженного органа различают:
1. Ортотопическую трансплантацию - пересадка органа на место
утраченного.
2. Гетеротопическую трансплантацию - пересадка органа на дру-
гое, несвойственное ему место.
С точки зрения иммунологии различают следующие разновидности:
1. Аутотрансплантация, при которой трансплантат переносят с
одного участка на другой в пределах одного организма. При этом
иммунная реакция на трансплантат отсутствует.
2. Алло(гомо)трансплантация - это пересадка органов и тканей
между организмами одного и того же вида. При этом донор и реципи-
ент не являются генетически идентичными. Успех или неудача транс-
плантации зависит главным образом от степени их гистосовместимос-
ти.
3. Ксено(гетеро)трансплантация - это пересадка органов в пре-
делах двух разных видов.
АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ.
- 2 -
Речь идет о генетически детерминированных антигенах клеточных
мембран, которые вызывают у реципиента иммунный ответ и в конеч-
ном счете отторжение пересаженного органа. Их синтез детерминиро-
ван генами главного комплекса гистосовместимоси (МНС), структура
которого представляет интерес для современной иммуногенетики.
Антигены МНС, первоначально идентифицированные по способности
вызвать сильную реакцию отторжения трансплантата, обнаружены у
каждого вида позвоночных. МНС содержит 3 класса генов. Гены клас-
са I кодируют трансмембранные пептиды, связанные с вета2-микрог-
лобулином на поверхности клетки. Антигены класса II - это транс-
мембранные гетеродимеры. Гены класса III кодируют компоненты
комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз. Все эти гены
отличаются огромным полиморфизмом. Отдельный кластер генов МНС
обозначается как "гаплотип" и обычно наследуется весь целиком как
отдельный менделевский признак.
Антигены класса I экспрессируются практически на всех клетках
организма, кроме клеток ворсинчатого трофобласта человека. Анти-
гены класса II ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами, но их
экспрессия на клетках эндотелия капилляров и эпителиальных клет-
ках может быть индуцирована гамма-интерфероном. Молекулы класса I
образуют комплекс с антигеном на поверхности инфецированных виру-
сом клеток и служат сигналом для цитотоксических Т-лимфоцитов.
Антигены класса II, экспрессированные на В-лимфоцитах и макрофа-
гах, аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Молекулы
МН класса I могут входить в состав гормональных рецепторов.
Иммунный ответ организма на трансплантат детально изучен на
модели пересадки кожного лоскута. Многочисленные иследования по-
казали, что в основе реакций трансплантационного иммунитета лежат
- 3 -
сходные механизмы.В зависимости от того, произведена ли пересадка
сенсибилизированному или несенсибилизированному реципиенту, раз-
личают ПЕРВИЧНЫЙ ИЛИ ВТОРИЧНЫЙ тип иммунного ответа на трансплан-
тат. Одна из особых форм вторичного ответа - феномен "белый
трансплантат".
ПЕРВИЧНЫЙ ОТВЕТ (first-set).
В 1-й день после трансплантации трофика лоскута кожи поддер-
живается исключительно посредством диффузии. Это означает, что
при пересадке крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии
с дегенеративными, отчасти некротическими изменениями. На 2-3
день начинается васкуляризация. Она обеспечивает функциональную
способность трансплантата до 6-7 дня. При этом дегенеративные
процессы приосанавливаются, начинается регенерация. После 7 дня
при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кро-
вообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровожда-
ется значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскуляр-
ные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плаз-
матические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживают-
ся тромбозы сосудов, что довольно быстро приводит к некрозу. В
том случае, если генетические различия обусловлены слабыми анти-
генами гистосовместимости, то указанные изменения развиваются
постепенно, процесс регенерации продолжается и отторжение, как
правило, заканчивается к 12 дню.
ВТОРИЧНЫЙ ОТВЕТ (second-set).
В том случае, если спустя 2-3 недели и более реципиенту вто-
рично пересаживают ткань или орган, это приводит к ускоренному
отторжению трансплантата. В первые 3-4 дня реакция подобна тако-
вой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развивают-
- 4 -
ся необратимые изменения, в результате чего регистрируют некроз
ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа происходит
при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентично-
го первому по сильным антигенам гистосовместимости.
ФЕНОМЕН "БЕЛЫЙ ТРАНСПЛАНТАТ".
Это феномен был описан при пересадке кожного лоскута примерно
на 14-й день после первичной трансплантации. В целом для него ха-
рактерна картина ишемического некроза, которую некоторые авторы
назвали "трансплантат без васкуляризации. Аналогичные реакции
наблюдаются при пересадки почки, когда донор и реципиент были не-
совместимы по АВО-системе; кроме того ксеногенная трансплантация
также заканчивается сверхострым отторжением. Было показано, что в
этих случаях значительную роль играют реакции гуморального имму-
нитета. С иммунным ответом непосредственно связаны внутрисосудис-
тые нарушения, обусловленные активным свертывание крови.
РЕАКЦИЯ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА".
Пересадка аллогенных тканей или органов вызывает защитную
реакцию организма, которая может привести к отторжению трансплан-
тата. Ситуация осложняется, если транплантируют иммунокомпетент-
ные клетки, которые способны активно действовать против организма
реципиента. Эту реакцию называют "трансплантат против хозяина", а
также "адоптивная иммуноагрессия", "гомологичная болезнь",
рант-болезнь.
Эта реакция проявляется при наличии у реципиента по крайней
мере одного антигена, который отсутствует у донора, при снижении
иммунокомпетентности организма реципиента и при переливании имму-
нокомпетентных клеток:
1. Плоду или новорожденному животному (рант-болезнь).
- 5 -
2. Животным, у которых предварительно была выработана толе-
рантноть к антигенам донора.
3. Людям или животным с явным нарушением иммунной системы,
например, после рентгеновского облучения (вторичная болезнь).
РТПХ характеризуется поражением органов и тканей иммунной
системы реципиента (т.е. развитием своеобразного иммунодефицитно-
го состояния), повреждением кожи, желудочно-кишечного тракта
(особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Термином ИММУНОДЕФИЦИТЫ обозначают нарушения нормального им-
мунологического статуса, которые обусловлены дефектом одного или
нескольких механизмов иммунного ответа. С этих позиций можно
рассматривать такие известные феномены, как иммунологический па-
ралич (иммунологическая толерантность) и утрата нормальной физио-
логической толерантности организма (аутоиммунизация).
Иммунодефицитные заболевания вызывают особый интерес, пос-
кольку им сопутствуют многочисленные патологичесие процессы. Наи-
более тяжелые формы иммунодефицитов выявлены у детей грудного
возраста: у них нарушение иммунной системы представляет собой
фактор риска и обычно заканчиваются летально.
Различают ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ. В качестве
первичных выделены такие состояния, при которых нарушение иммун-
ных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) часто связано
с генетическим блоком.
В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта раз-
личают преимущественно следующие: гуморальные, клеточные и комби-
- 6 -
нированные иммунодефициты.
Многочисленные иммунологические, клинические и морфологичес-
кие данные послужили основанием для разработки классификации им-
мунодефицитных состояний. Одна из них для первичной иммунологи-
ческой недостаточности была рекомендована экпертами ВОЗ.
I. Преимущетвенное нарушение продукции антител:
1. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.
2. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия с дефици-
том гормона роста.
3. Аутосомно-рецесивный тип агаммаглобулинемии.
4. Иммунодефицит Ig с гиперпродукцией Ig M.
5. Селективный иммунодефицит Ig A.
6. Селективный дефицит других изотипов.
7. Дефицит кси-цепей Ig.
8. Дефицит антител при нормо- или гипергаммаглобулинеми-
ей.
9. Иммунодефицит с тимомой.
II. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ):
1. ОВИ с преимущественным дефектом В-клеток:
а) нормальное число В-клеток;
б) снижено число В-клеток;
в) Ig-несекретирующие В- или плазматические клетки;
г) число В-клеток в норме или увеличено.
2. ОВИ с преимущественным нарушением Т-клеточной регуля-
ции: а) дефект Т-хелперов; б) избыток Т-супрессоров.
3. ОВИ с аутоантителами к В- или Т-клеткам
III. Преимущественное нарушение Т-звена иммунной системы:
1. Комбинированный иммунодефицит с доминирующим дефици-
- 7 -
том Т-клеток.
2. Дефицит пуриннуклеозидфосфарилазы.
3. Дефицит аденозиндезаминазы.
4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:
а) ретикулярая дисгенезия;
б) снижение числа Т- и В-клеток;
в) снижение Т, нормальное число В-клеток (швейцарс-
кий тип);
г) синдром "голых" лимфоцитов.
5. Иммунодефицит с нетипичным ответом на вирус Эпштей-
на-Барра.
Иммунодефицит в сочетании с другими дефектами.
6. Дефицит транскобаламина-2.
7. Синдром Вискотта-Олдрича.
8. Атаксия-телеангиэктазия.
9. Синдром 3- и 4-жаберных дуг.
Дальнейшее совершенствование наших знаний позволило класси-
фицировать иммунодефициты с учетом следующих патогенетических и
этиологических критериев:
1. Иммунодефициты, обусловленные отсутствием или резким на-
рушением клеточных популяций или субпопуляций (стволовые клетки,
Т- и В-клетки, процессы обмена веществ).
2. Иммунодефициты вследствии нарушений механизмов иммуноре-
гуляции.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ГУМОРАЛЬНОГО
ЗВЕНА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.
АГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ (ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ). Первое сообщение
- 8 -
о больном у которого не был выявлен гамма-глобулин, сделал в 1952
году Брутон. В дальнейшем подобные наблюдения были описаны у де-
тей и взрослых в виде врожденной и приобретенной формы, независи-
мо от пола пациента, в том числе как временные состояния. Деталь-
ное изучение иммуноглобулинов показало, что у лиц с таким наруше-
нием могут быть довольно разные картины заболевания - от селек-
тивного дефицита отдельных классов иммуноглобулинов до комбиниро-
ванного иммунодефицита, включая повышение уровня другого класса
иммуноглобулинов.
Классификация гипогаммаглобулинемий:
1. Дефицит синтеза:
а) всех классов иммуноглобулинов: швейцарский тип и сцеп-
ленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия;
б) отдельных классов иммуноглобулинов: дефицит иммуногло-
булина А, атаксия-телеангиэктазия.
2. Усиление распада иммуноглобулинов:
а) распад всех классов иммуноглобулинов: семейная форма
гипопротеинемия с гиперкатаболизмом, синдром Вискотта-Олдрича.
б) отдельных классов иммуноглобулинов: мышечная дистрофия
(Ig G), выработка антител к иммуноглобулинам.
3. Потеря иммуноглобулинов: нефротический синдром, потеря
белка при гастроэнтеропатиях.
ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ. К моменту
рождения ребенка значительная часть его иммуноглобулинов G имеет
материнское происхождение. Трансплацентарный перенос антител от
матери к плоду начинается на 3-4 месяце эмбрионального развития.
На смену Ig G материнского происхождения, уровень которого посте-
- 9 -
пенно снижается в результате метаболизма, начинается продукция Ig
G, относящихся к компетенции организма ребенка. Этот процесс соп-
ровождается временным спадом уровня иммуноглобулинов G в 3-4 раза
на 3 месяце развития ребенка.
Всасывание антител, переносимых с молозивом или молоком мате-
ри, существенно не изменяет количественный показатель иммуногло-
булинов. В этот период особое значение придают развитию секретор-
ного иммунитета ребенка. К концу первого года жизни уровень имму-
ноглобулина А вновь достигает достаточно высоких значений.
Аналогично продукции Ig G увеличиваются концентрации сыворо-
точных иммуноглобулинов других классов. В данный период развития
ребенок оказывается пассивно иммунизированным, но лиш к тем анти-
генам, к которым выработались антитела в организме матери. Эта
пассивная иммунизация может привести к нежелательному подавлению
ответа на некоторые профилактические вакцинации в первые недели
жизни ребенка. Ig M достигает нормального уровня взрослого чело-
века в конце 1-го года (у мальчиков) или 2-го года жизни у дево-
чек, Ig G спустя 6-8, Ig A - 9-12 и Ig E - лишь 10-15 лет. Ста-
новление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с мо-
мента рождения.
НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ.
Очевидно следует исходить из двух возможных направлений пато-
генеза:
1. Нарушение дифференцировки стволовой клетки в иммунокомпе-
тентную В-клетку. В этих случаях значительно уменьшено содержание
В-клеток, несущих иммуноглобулиновые детерминанты, уровень имму-
ноглобулинов в сыворотке значительно ниже нормы, иногда циркули-
рующие В-клетки полностью отсутствуют. Зародошивые центры и плаз-
- 10 -
матические клетки в лимфатических органах также не обнаруживаются.
2. Нарушение дифференцировки иммуноглобулин-несущих В-клеток
в иммуноглобулин-секретирующие плазматические клетки. Для этих
состояний характерна контрастная ситуация: сочетание нормального
содержания В-лимфоцитов с дефицитом определенных классов иммуног-
лобулинов. Отсутствие обратной связи может привести к нарушению
пролиферации клеток и в конечном итоге - к гиперплазии лимфоидной
ткани.
ОБЩИЙ ВАРИАБИЛЬНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ.
Эта группа включает в себя формы, которые довольно трудно
классифицировать. Эксперты ВОЗ предлагают разделить эти нарушения
на три группы:
1. Доминирующий В-клеточный дефицит с блоком дифференцировки
на определенной стадии созревания.
2. Дефект иммунорегуляторных Т-клеток с преобладанием Т-суп-
рессоров или дефицитом Т-хелперов.
3. Выработка антител к В- или Т-лимфацитам. Антитела могут
быть направлены против Т-хелперов или против В-клеток.
В качестве приобретенных форм рассматривают состояния, кото-
рые клинически проявляются в более старшем возрасте. Они могут
быть вторичными (в сочетании с лимфолейкозом, плазмоцитомой) или
первичными (идиопатическая форма). Различия между врожденной и
приобретенной формами остаются проблематичными, так как последняя
с определенной частотой встречается при семейном анализе. Данный
синдром регистрируется с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ
КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА
Принимая во внимание значение Т-лимфоцитов для проявления
- 11 -
функциональной активности В-клеток, можно констатировать, что
комбинированный иммунодефицит встречается гораздо чаще, чем се-
лективный Т-клеточный иммунодефицит. Исследователи полагают, что
сохранение минимальной Т-клеточной функции может служить гаранти-
ей для проявления реакций гуморального иммунитета.
ВРОЖДЕННАЯ АПЛАЗИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ). В
основе данного синдрома лежит гипо- или аплазия стромальных эле-
ментов вилочковой железы. По всей вероятности, речь идет о нару-
шениях эмбрионального развития в области 3-й и 4-й жаберных дуг.
До сих пор не было сообшений о семейных формах этого заболевания.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Одним из наиболее клинически значимых вторичных иммунодефи-
цитов является СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД).
Впервые синдром описан в научной литературе в 1981 г. амери-
канскими исследователями. Однако ретроспективный анализ позволяет
утверждать, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдро-
ма официально были зарегистрированы в США, Африке, на Гаити. В
последнии годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, вы-
янилось, что каждые 12-14 месяцев число зарегистрированных случа-
ев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц к забо-
левшим колеблется от 50:1 до 100:1. Наибольшее распространение
СПИД имеет среди гомо- и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводя-
щих наркотики внутривенно и пользующимися "коллективными" шприца-
ми; реципиентов гемотрансфузий (больные анемиями); детей родите-
лей, больных СПИДом.
ВОЗБУДИТЕЛЬ СПИДа относится к группе ретровирусов подсемейс-
- 12 -
тва лентивирусов. Эта разновидность вирусов впервые описана
А.Дальтоном и соавт. (1974). Они содержат однонитчатую линейную
РНК и фермент ревертазу (РНК-зависимая ДНК полимеразу). Реплика-
ция вирусной нуклеиновой кислоты идет через стадию синтеза дву-
нитчатой ДНК на матрице РНК, т.е. как бы обратным путем. В клетку
мишень проникает ДНК - копия с РНК вируса, котрая интегрирует с
клеточным геномом. Транскрипция информации вирусной ДНК осущест-
вляется при участии клеточной РНК-полимеразы. Созревание вириона
путем почкования идет на клеточных мембранах.
В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками
при пересадки тканей и органов, переливании крови, со спермой и
слюной через поврежденную слизистую или кожу. Проникнув в орга-
низм, возбудитель СПИДа внедряется в клетки, имеющие рецепторы
Т4, к которому гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аф-
финитет. Наиболее богаты рецепторами Т4 Т-лимфоциты хелперы, в
которые в основном и проникают вирусы. Однако помимо этого вирус
способен внедряться и в моноциты, фагоцитирующие клетки, клетки
глии, нейроны. Вирус обнаруживается в крови, в ткани слюнных же-
лез, простаты, яичек.
Через 6-8 недель (реже - через 8-9 месяцев) после инфициро-
вания появляются антитела к ВИЧ.
ПАТОГЕНЕЗ СПИДа. ВИЧ инкорпорированный в геноме клеток орга-
низма в форме провируса, стимулирует транскрипцию РНК вируса. На
основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса, которые
затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой. По завершении про-
цесса "сборки" вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в
межклеточную жидкость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имею-
щие рецепторы Т4, приводя их к гибели.
- 13 -
Существует несколько версий о МЕХАНИЗМЕ ЛИЗИСА КЛЕТОК, ПОРА-
ЖЕННЫХ ВИЧ. Одно из допущений (Р.Галло,1983) заключается вразру-
шении мембран лимфоцитов, моноцитов, нейронов при "отпочковыва-
нии" вируса от клетки с последующим их лизисом. Вероятность гибе-
ли клеток пропорциональна количеству рецепторов Т4 на их поверх-
номти. Наибольшее их число имеют Т-хелперы, в связи с чем их ко-
личество значительно уменьшается.
В качестве другого механизма лизиса инфицированных ВИЧ клеток
рассматривается возможность встраивания белков вирусной оболочки
в клеточные мембраны. В связи с этим клетки распознаются ИКС как
чужеродные и уничтожаются (Р.Курт, Х.Бреде,1984).
Полагают также, что инкорпорация ДНК вируса (провируса) в ге-
ном Т-хелпера лишает их способности к трансформации и реагирова-
нию на регуляторные стимулы, в частности - на интерлейкин 2.
Допускается также регуляторное подавление Т-хелперов раство-
римыми факторами супрессии, которые выделяют мононуклеары крови
больных СПИДом (Дж.Лоуренс,1983).
Эти и другие механизмы действия ВИЧ на клетки обуславливают
их лизис, вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это от-
носится к Т-ХЕЛПЕРАМ. Именно по этому развивается ЛИМФОПЕНИЯ.
Кроме того, подавляется способность Т-хелперов продуцировать ин-
терлейкин 2. Одновременно наблюдается снижение (примерно на
80-90%) количества и функциональной активности естественных кил-
леров. Число В-клеток, как правило, остается в пределах нормы, а
функциональная активность их нередко снижается. Количество МАКРО-
ФАГОВ обычно не изменяется, однако выявляется нарушение хемотак-
сиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмеча-
ется также расстройство механизма "презентации" макрофагом анти-
- 14 -
гена Т- и В-лимфоцитам. Указанные изменения создают предрасполо-
женность больных СПИДом к инфекциям, лимфоретикулярным опухолям
(например, к саркоме Кпоши), а также - неспособности к развитию
аллергических реакций замедленного типа.