Реакции -литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами
Нитроны, как класс соединений, привлекают внимание исследователей на протяжении последних нескольких десятилетий. Это выражается в постоянном поиске новых методов синтеза нитронов, синтезе новых, ранее недоступных представителей этого класса соединений и выявлении структур, обладающих теми или иными практически полезными свойствами и представляющих потенциальный интерес для использования в различных прикладных областях знания.
Традиционно, нитроны широко используются как исходные соединения в разнообразных синтетических стратегиях.1,2 Нитроны находят применение в качестве светочувствительных компонентов различных материалов,3 стабилизаторов красителей и полимеров.4 Кроме того, нитроны обладают широким спектром биологической активности5 и ингибируют радикальные процессы в живых объектах.6 Широта областей применения нитронов делает поиск новых методов синтеза представителей этого класса соединений актуальной синтетической задачей. Сюда же можно отнести и поиск методов химической модификации уже известных представителей этого класса, с целью получения новых производных, содержащих, в частности, различные заместители у ?-атома углерода нитронной группы.
В последние годы в Лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН разрабатывается новый подход к синтезу ?-замещенных нитронов, основанный на обращении традиционной (электрофильной) реакционной способности альдонитронов. Из литературы известно, что метиновый атом водорода в альдонитронах обладает достаточно высокой кислотностью и может быть отщеплён сильным основанием7 с образованием карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом постоянно действующего диполя N-оксидной группы. 8
Карбанионы такого типа в литературе принято называть дипольно-стабилизированными карбанионами.9 Реакции металлированых альдонитронов с электрофильными реагентами позволили бы синтезировать ряд новых, ранее неизвестных соединений данного класса, отличающихся заместителями у ?-атома углерода нитронной группы, и расширили бы представления об этом классе соединений в целом. До начала работ Лаборатории азотистых соединений в литературе отсутствовали данные об использовании данного подхода с целью химической модификации соединений, содержащих альдонитронный фрагмент.
Недавно было показано, что альдонитроны ряда 3-имидазолин-3-оксида, пирролин-1-оксида, 2Н-имидазол-1-оксида и 2Н-имидазол-1,3-диоксида металлируются литийдиизопропиламидом и вторичным бутиллитием и вступают далее в реакцию с электрофильными реагентами, в частности, с карбонильными соединениями ( альдегидами и кетонами).10
Данная работа является продолжением исследования реакций литиированных производных нитронов с электрофильными реагентами.
Цель представленной работы
* на примере циклических альдонитронов различного стороения изучить синтетические возможности данного подхода к синтезу ?-замещённых нитронов и его ограничения.
В представленной дипломной работе были изучены реакции ?-литиированных производных циклических альдонитронов с ?,?-ненасыщенными карбонильными соединениями, N,N-дизамещенными амидами, хлорангидридами кислот, алкилгалогенидами. Кроме того, была исследована возможность использования данного подхода для синтеза нитронов, содержащих связь ?-углерод-гетероатом. В литературе описано всего лишь несколько примеров синтеза нитронов такого типа. В работе также была исследована возможность использования 5,5-диметилпирролин-1-оксида, содержащего, наряду с альдонитронной группой, активную метиленовую группу, в последовательности реакций литиирование - электрофильное замещение, и подобраны условия селективного проведения реакции по альдонитронной группе.
Поскольку до последнего времени одним из наиболее распространенных подходов к модификации соединений, содержащих нитронную группу, являлся подход, основанный на реакциях нитронов с нуклеофильными реагентами, первый литературный обзор будет посвящен превращениям именно такого типа.
Поскольку один из разделов дипломной работы посвящён синтезу нитронов, содержащих, в частности, связь ?-углерод-металл, целью написания второго литературного обзора является попытка раскрыть синтетические возможности полученных нами соединений.
1. Реакции нитронов с нуклеофильными реагентами. (Литературный обзор).
Термин “Нитрон” произведён от выражения “nitrogen ketone”, чтобы подчёркнуть сходство в химическом поведении нитронов и карбонильных соединений.11
Действительно, из рассмотрения электронных строения нитронов с точки зрения резонанса можно видеть определённое сходство между крайними структурами б нитронов и карбонильных соединений.12 Исходя из такого рассмотрения, можно сделать предположение, что для нитронной, как и для карбонильной группы, должны быть характерны реакции нуклеофильного присоединения по схеме:
1.1 Реакции с С-нуклеофилами.
1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями.
Первое сообщение о присоединении реактивов Гриньяра к нитронам было сделано в 1911 году итальянскими исследователями.13
Дальнейшие исследования показали, что присоединение нуклеофилов к нитронам является общей реакцией и имеет большое синтетическое значение.
Альдонитроны легко присоединяют металлоорганические соединения с образованием производных гидроксиламина. Так, пирролин-1-оксид 1 реагирует с метилмагнийиодидом с образованием гидроксиламина 1а, последующее мягкое окисление которого приводит к ?-кетонитрону 2. При этом образование изомерного альдонитрона 3 не наблюдается.14
Присоединение реактива Гриньяра к замещённым нитронам типа 4 приводит к образованию пространственно-затруднённого производного гидроксиламина 5, окисление которого приводит к стабильному нитроксильному радикалу 6. Часто окисление происходит настолько легко, что нитроксильный радикал является основным продуктом реакции и гидроксиламин не удаётся выделить вообще.15
В настоящее время реакции нитронов с металлоорганическими соединениями являются одним из наиболее удобных методов синтеза нитроксильных радикалов различной структуры.16,17,18
Нуклеофильная атака по атому углерода нитронной группы происходит со стороны менее объёмного заместителя, поэтому в реакционной смеси преобладает изомер с транс расположением заместителей 7. Меняя порядок введения заместителей, удаётся получить и цис-изомер 8.9
1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями.
Хотя Li – органические соединения являются более реакционоспособными в реакциях нуклеофильного присоединения, их не используют в случае
?-метилнитронов, т.к. литийорганические соединения проявляют свои основные свойства, литиируя метилнитронную группу. Так, основным продуктом взаимодействия нитрона 9 с СН3Li является продукт, образующийся в результате нуклеофильного присоединения металлированного нитрона 10 к нитронной группе неметаллированной молекулы 11.19
При взаимодействии ?-этилнитронов с литийорганическими соединениями продуктов металлирования нитронов не наблюдается, что связано, видимо, с меньшей кислотностью атома водорода метиленовой группы.20
Производные тетрагидрооксазин-N-оксида 12 способны к присоединению одного или двух молей алкиллития с образованием циклического 13 или ациклического 14 производного гидроксиламина. Последующее окисление в системе Сu2+/О2 позволило авторам17 получить соответствующие нитроксильные радикалы 15 и 16.
В отличие от литийорганических соединений, взаимодействие 12 с метилмагнийиодидом приводит к образованию неразделимой смеси продуктов. 17
1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими реагентами.
При взаимодействии магнийорганических соединений с пространственно-затруднёнными нитронами - производными 3-имидазолин-3-оксида, наряду с образованием продуктов присоединения по атому углерода нитронной группы, возможен процесс дезоксигенирования нитронной группы.21
При переходе от CH3MgI к PhLi выход продукта дезоксигенирования 19 снижается с 75 до 8 %, в то время как выход продукта присоединения 18 возрастает с 7 до 60 %.
Взаимодействие магнийорганических соединений с нитроном 20 ряда 3-имидазолин-3-оксида, содержащем в составе цикла нитроксильную группу, происходит с затрагиванием радикального центра.22 При этом образуются продукты восстановления нитроксильной группы 1-гидрокси-3-имидазолин-3-оксид 21 и 1-метоксизамещённое производное 3-имидазолин-3-оксида 22.22
При использовании избытка реактива Гриньяра соединения 21 и 22 подвергаются дальнейшим превращениям. Метоксипроизводное 22 присоединяет реактив Гриньяра по нитронной группе с образованием 1-метокси-3-гидроксиимидазолидина 25, который легко окисляется в нитроксильный радикал 26. Соединение 21 реагирует с реактивом Гриньяра с раскрытием гетероцикла и приводит к продукту, которому была приписана структура гидроксиламинооксима 23, окисление которого избытком двуокиси свинца приводит к нитроксильному радикалу 24. Образование соединения 24 можно объяснить схемой, согласно которой при действии реактива Гриньяра на соединение 21 происходит отщепление протона от гидроксиламиногруппы с образованием аниона 27 и последующее раскрытие цикла с образованием оксиминонитрона 27a. Присоединение реактива Гриньяра по нитронной группе соединения 27a и гидролиз магниевой соли приводит к гидроксиламинооксиму 24.
1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие функциональные группы.
Если в молекуле субстрата наряду с нитронной группой имеется другая функциональная группа, способная реагировать с нуклеофильными реагентами, то строение конечного продукта будет определяться относительной скоростью нуклеофильного присоединения.
Так, в случае 2,5,5-триметил-3-оксопирролин-1-оксида 28 присоединение происходит исключительно по карбонильной группе - продуктом реакции будет только 2,5,5-триметил-3-гидрокси-3R-пирролин-1-оксид 29. В случае, когда R = t-Bu, выход составляет 92 %, а когда R = Ph - 84 %.23
При изучении реакций магнийорганических соединений с 2-цианонитроном 30 было обнаружено, что в отсутствии пространственных затруднений со стороны заместителей в третьем положении пирролинового цикла, присоединение реактива Гриньяра происходит лишь по нитронной группе. Гидролиз продукта реакции присоединения 31 происходит с отщеплением MgICN и приводит к образованию ?-метилнитрона 32.24
В случае 3,3,5,5-тетраметил-2-циано-пирролин-1-оксида 33, содержащего объемные гем-метильные группы в третьем положении цикла, реакция проходит лишь по нитрильной группе и приводит к образованию ?-кетоннитрона 34.
1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот.
Реакции нитронов с активными СН-кислотами в присутствии оснований позволяют с высокими выходами получать продукты нуклеофильного присоединения по нитронной группе.25, 26, 27
Очень интересной и полезной с точки зрения синтеза природных соединений является реакция нитрона 38 с енолятом лития 39, генерируемым “in situ” из триметилсилиленолового эфира и метиллития, приводящая к образованию продукта нуклеофильного присоединения по нитронной группе 40. Продукт 40 претерпевает дальнейшую циклизацию с образованием изоксазолидиновой гетероциклической системы 41.28
Альдонитроны легко присоединяют цианид-анион с образованием производных гидроксиламина, которые в случае ациклических нитронов самопроизвольно дегидратируются.29 В случае пирролин-1-оксида 42 продукт присоединения 43 может быть выделен. Циангидроксиламин 43 окисляется до цианонитрона 45, который в условиях щелочного гидролиза образует смесь карбоновой 46 и гидроксамовой 47 кислот.
При проведении реакции в кислой среде возможно присоединение молекулы синильной кислоты.30 Продуктом реакции является гидроксиламин 43, окисление которого приводит к получению ?-цианонитрона 45.
Недавно был разработан метод активации нитронов, позволяющий вводить их в реакцию с такими низкореакционноспособными С-нуклеофилами, как индолы.31 Длительное кипячение в органических растворителях нитрона 35 и индола 36 не приводит к образованию продуктов присоединения по нитроннной группе. Проведении реакции в присутствии (CH3)3SiCl позволяет получить продукт реакции 37 с выходом около 80 %. 31
Активирующее действие триметилсилилхлорида объясняют его взаимодействием по атому кислорода нитронной группы, что способствует увеличению положительного заряда на ?-атоме углерода нитронной группы и повышает, таким образом, его электрофильность.
1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам
Присоединение нуклеофилов к хиральным нитронам позволяет получать оптически чистые гидроксиламины 49, которые могут быть использованы в синтезе природных соединений.32 Авторами данной работы на многочисленных примерах показано, что присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 48 происходит диастереоселективно.32
Соотношение продуктов син- и анти-присоединения зависит от условий реакции. Авторы показали, что в обычных условиях образуется продукт син-присоединения, но использовании кислот Льюиса (AlCl3, BF3?Et2O и др.) позволяет изменить направление реакции в сторону анти- присоединения 50.
Таблица 1.
Кислота Льюиса Время реакции Соотношение продуктов присоединения
Анти Син
Без к-ты 30 мин 95 5
Et2AlCl 1 час 4 96
1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями.
Нуклеофильное присоединение к нитронам элементоорганических соединений приводит к образованию связи ?-углерод-гетероатом.
Обнаружено, что в нейтральной среде (в метаноле) происходит нуклеофильное присоединение P(OMe)3 к нитрону 51, что приводит к фосфороорганическому соединению 52, а в уксусной кислоте происходит дезоксигенирование нитрона 53 - продуктом реакции является имин 54.33
Одним из общих подходов к синтезу ?-алкоксинитронов является реакция окислительного алкоксилирования.34 Так, реакция 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с метанолом в присутствии PbO2 приводит к образованию ?-метоксинитрона 56. Однако, реакцию не всегда удаётся остановить на стадии образования ?-метоксинитрона, и тогда конечным продуктом реакции является нитроксильный радикал 57.
Механизм этой реакции до конца не выяснен, однако, одним из вариантов является нуклеофильное присоединение метилат-аниона к нитронной группе.35
В литературе имеется также сообщение о присоединении гидрида германия.36
Таким образом, реакции нуклеофильных реагентов с нитронами является довольно распространенным методом модификации соединений, содержащих нитронную группу. Однако, в ряде случаев, данная реакция сопровождается дальнейшими превращениями промежуточно образующихся аддуктов, что ограничивает её синтетические возможности. Кроме того, данный метод не даёт возможности широко варьировать структуру заместителей, вводимых к ?-атому углерода нитронной группы. Наиболее часто используемыми реагентами являются C-нуклеофилы. Использование данного подхода для образования связи ?-углерод-гетероатом ограничено лишь несколькими единичными случаями, что существенно ограничивает синтетический потенциал данного метода.
***
В качестве объектов исследования в данной работе были использованы следующие циклические альдонитроны: 1,2,2,5,5 пентаметил-3-имидазолин-3-оксид 58, 3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид 59, 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид 60, 3,3-диметил-3,4-дигидроксиизохинолин-2-оксид 61 и 5,5-диметилпирролин-1-оксид 62.
2. Взаимодействие ?-литиированных альдонитронов с С-электрофилами.
2.1. Взаимодействие с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями.
Ранее было показано,10 что литиирование циклических альдонитронов и последующая реакция с карбонильными соединениями приводит к продуктам присоединения по карбонильной группе. В реакцию были введены алифатические, ароматические, и гетероциклические альдегиды и кетоны.
В литературе описан единственный пример реакции ?-литиированного производного альдонитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида с ,-ненасыщенным карбонильным соединением – метилвинилкетоном.10
В данной работе нами было исследовано взаимодействие -литиированных производных циклических альдонитронов с различными ,-ненасыщенными карбонильными соединениями.
Так при взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с окисью мезитила из реакционной смеси с выходом 92 % был выделен маслообразный продукт. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов 8 метильных групп, наблюдается характерный сигнал винильного атома водорода при 5.14 м.д. и атома водорода ОН группы при 7.85 м.д.. На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 2-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-бут-3-ен-2-ола 63.
.
Аналогичное взаимодействие в указанных выше условиях альдонитрона 59 - производного пирролин-1-оксида с окисью мезитила приводит к образованию 2-(2,2,4,4-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)-бут-3-ен-2-ола 64 с выходом 83%.
Литиирование альдонитрона 58 s-BuLi при -70 0С и последующая обработка раствором кумарина в диэтиловом эфире приводит к образованию соединения с ярко выраженной кислотной природой: продукт реакции не удалось проэкстрагировать из водной фазы при pH 10-11, образующейся при разложении реакционной среды водой. Подкисление реакционной среды уксусной кислотой до pH 3 приводит к изменению цвета реакционной смеси с интенсивного малинового до жёлтого. Экстракция из подкисленного раствора и последующая отгонка растворителя позволяет получить хроматографически чистый продукт жёлтого цвета.
В ИК-спектре полученного соединения, записанного в растворе СНCl3, наблюдается полоса при 3254 см-1, отнесённая к валентным колебаниям ОН группы,
а также полосы колебаний при 1576, 1597, 1612 и 1640 см-1. Поскольку эта область характерна для валентных колебаний карбонильной группы, сопряженной с кратной связью, валентных колебаний нитронной группы и С=С связей ароматического кольца, однозначное отнесение полос колебаний затруднено.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения, наряду с сигналами протонов геминальных метильных групп имидазолинового цикла и группы N-CH3 при 1.4, 1.5 и 2.4 м.д. соответственно, наблюдаются сигналы ароматических протонов в областях 7.6 – 7.9 м.д. и 7.1-7.5 м.д. Мультиплет с центром при 8.00 м.д., представляющий собой АВ-систему, был отнесен к резонансу протонов фрагмента H-C=C-H, а уширенный сигнал в области 7.6-7.8 м.д. был отнесён к резонансу протона ОН-группы.
На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 3-(2-гидроксифенил)-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-пропенона 65. Таким образом, реакция с кумарином проходит по типу 1,2-нуклеофильного присоединения по карбонильной группе.
В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдается, в частности, характерный сигналы при 182.22 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода карбонильной группы, сигнал фенольного атома углерода при 157.35 м.д. и сигнал при 141.65 м.д. атома углерода нитронной группы. Отнесение сигналов атомов углерода ароматической системы и двойной связи было сделано на основании сравнения спектра со спектром ЯМР 13С 4-(2 гидроксифенил)-3-бутен-2-она 66.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наблюдается спин-спиновое взаимодействие протонов группы Н-С=С-Н с константой ССВ 16 Гц. Такая величина константы ССВ характерна для группы Н-С=С-Н с транс-расположением атомов водорода,37 и, следовательно, в полученном соединении заместители находятся в транс-положении относительно двойной связи. Константа ССВ для цис-,-ненасыщенных карбонильных соединений, например, для кумарина, составляет 12 Гц.38 Наличие полосы колебаний в ИК спектре при 977 см-1, характерной для соединений с транс-расположением атомов водорода при двойной связи, также свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи в полученном соединении 65. 39
Изменение конфигурации двойной связи может происходить как после присоединения нуклеофильного реагента к сопряжённой карбонильной группе, так и во время обработки реакционной смеси кислотой.
При взаимодействии соединения 65 с иодистым метилом в ацетоне в присутствии поташа происходит практически количественное образование продукта алкилирования по фенольной группе 67. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения отсутствует сигнал спиртовой группы, но присутствует сигнал группы ОСН3 при 3.66 м.д.
Спектр ЯМР 13С полученного продукта алкилирования практически полностью совпадает с ЯМР 13С спектром соединения 65 за исключением появления сигнала при 55.48 м.д., отнесённого к резонансу атома углерода группы ОСН3.
Аналогично, литиирование альдонитрона ряда пирролин-1-оксида 59 s-BuLi при -70 0С и последующая обработка раствором кумарина в диэтиловом эфире привели к образованию 3-(2-гидроксифенил)-1-(3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)пропенона 65a. Взаимодействие металлированного альдонитрона ряда 3,4-дигидроизохинолин-2-оксида 61 с кумарином в указанных выше условиях привело к образованию 1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксид-1-ил)-3-(2-гидроксифенил)пропенона 65б с выходом 25 %. На основании данных спектроскопии ЯМР 1Н было установлено, что соединения 65а и 65б также обладают транс-конфигурацией двойной связи.
Нами исследовано взаимодействие металлированного альдонитрона 58 c 1-фенил-2-диметиламинометил-пропен-2-оном-1 68. Реакция с выходом 60% приводит к образованию соединения, в спектре ЯМР 1Н которого присутствуют сигналы 4 геминальных метильных групп при 1.01, 1.43, 1.46, 1.49 м.д., два сигнала с соотношением интегральных интенсивностей 2:1 при 2.26 и 2.29 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода соответственно групп N-(CH3)2 и N-CH3, и сигналы ароматических протонов в областях 7.2-7.4 м.д. и 7.5-7.6 м.д. Мультиплет с центром при 3.09 м.д., представляющий собой АВ-систему, был отнесен к резонансу протонов фрагмента H-C-H (2J = 12 Гц), два синглета при 4.55 и 5.00 м.д. были отнесены к резонансу атомов водорода группы С=СH2, а уширенный сигнал в области 7.7 - 8.0 м.д. (в CDCl3) был отнесён к резонансу атома водорода ОН группы. Таким образом, на основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 2-диметиламинометил-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенилпропена-2 69.
Аналогично, в указанных выше условиях реакция литиированного нитрона 59 с соединением 68 приводит к образованию 2-диметиламинометил-1-(3,3,5,5-тетраметил-пирролин-1-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенилпропена-2 69а с выходом 75 %.
Таким образом, взаимодействие литиированных производных альдонитронов с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями проходит исключительно по карбонильной группе. Образование продуктов 1,4-нуклеофильного присоединения не наблюдается, что в общем характерно для литийорганических соединений.
2.2. Взаимодействие с карбонильными соединениями.
Последовательность литиирование альдонитронов-электрофильное замещение может быть использована в синтезе нитронов, содержащих карбонильную группу в ?-положении.
Так, взаимодействие ?-литиированного производного нитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида 58 с диметилформамидом и последующая обработка реакционной массы водой позволили с выходом 83 % получить жёлтый кристаллический продукт 70. ИК, УФ и ЯМР 1Н и 13С спектры полученного соединения полностью соответствуют описанным в литературе спектральным данным 1,2,2,5,5-пентаметил-4-формил-3-имидазолин-3-оксида, синтезированного ранее другим способом.40
Таким образом, взаимодействие ?-литиированного производного нитрона с диметилформамидом является удобным и элегантным синтетическим методом получения ?-формилнитрона.
При взаимодействии ?-литиированного производного нитрона 58 с хлористым бензоилом из реакционной смеси с выходом 87 % был выделен кристаллический продукт. В ЯМР 1Н спектре полученного соединения наряду с сигналами 5 метильных групп 3-имидазолин-3-оксидного фрагмента, наблюдаются сигналы в области 7.2-7.9 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода фенильной группы. В спектре ЯМР 13С присутствует характерный сигнал при 188.53 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода карбонильной группы. Наличие интенсивной полосы колебаний в ИК спектре при 1651 см-1 также свидетельствует о присутствии в составе молекулы сопряжённой карбонильной группы.
На основании данных элементного анализа и спектральной информации полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5-пентаметил-4-бензоил-3-имидазолин-3-оксида 71.
Из анализа литературных данных известно, что взаимодействие металлоорганических реагентов со сложными эфирами и хлорангидридами кислот осложняется образованием третичных спиртов.41 Считается, что препаративным методом синтеза кетонов является взаимодействие литийорганических соединений с N,N-дизамещёнными амидами, так как R2N?, в отличие от Hal? и AlkO?, является плохой уходящей группой, вследствие чего продукт нуклеофильного присоединения по карбонильной группе амида не взаимодействует с ещё одним эквивалентом литийорганического реагента.
Однако в приведённой выше реакции бензоилирования не наблюдалось образование третичного спирта, а бензоильное производное 71 было получено практически с количественным выходом. Данный факт можно объяснить низкой температурой, при которой проводилась реакция (около –700С), пониженной реакционной способностью образующегося сопряжённого кетона, что отражено резонансной структурой 71а, а также наличием стерических затруднений со стороны геминальных метильных групп имидазолинового цикла для атаки нуклеофильным реагентом.
2.3. Взаимодействие литиированных производных нитронов, содержащих подвижные атомы водорода, с карбонильными соединениями.
Нами исследована возможность использования в данной синтетической последовательности реакций 5,5-диметилпиролин-1-оксида (ДМПО) 62. В этом соединении литиирование может идти по двум положениям - альдонитронной и метиленовой группам. Металлирование по альдонитронной группе (путь A) может приводить к образованию карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом N-оксидной группы (диполь-стабилизированный карбанион) 62a, а металлирование по метиленовой группе (путь B) - к образованию резонансно-стабилизированного карбаниона 62б.
В эксперименте по дейтерообмену ([CD3ONa] = 5·10-3 моль/литр, [ДМПО] = 1·10-4 моль/литр) обнаружено, что интегральная интенсивность мультиплета в области 2.6-2.8 м.д., отнесённого к резонансу атомов водорода метиленовой группы в положении 3 пирролинового цикла, уменьшается за 4 часа на 2/3, а интегральная интенсивность триплета при 7.1 м.д., относящегося к резонансу метинового атома водорода нитронной группы, уменьшается за то же время примерно на 5 %. Через сутки наблюдается полный обмен атомов водорода метиленовой группы и метинового атома водорода альдонитронной группы на дейтерий.
Таким образом, атомы водорода метиленовой группы являются кинетически более кислыми по сравнению с метиновым, что согласуется с литературными данными. Так, известно,42 что обработка ДМПО трифенилметилнатрием в качестве основания приводит к образованию соединения 72 в результате металлирования метиленовой группы в третьем положении пирролинового цикла с образованием производного 62б и его последующего присоединения по альдонитронной группе нитрона 62.
Однако мы обнаружили, что литиирование альдонитрона 62 одним эквивалентом s-BuLi в течение 5 минут при температуре –70 0С и последующее взаимодействие с бензальдегидом приводит к неразделимой смеси продуктов. При увеличении времени литиирования до 30 минут в тех же условиях из реакционной смеси с выходом 50 % было выделено кристаллическое соединение. В спектре ЯМР 1Н полученного продукта реакции присутствуют характерные триплетные сигналы при 1.94 и 2.45 м.д., отнесеные к резонансу атомов водорода метиленовых групп в положении 3 и 4 пирролинового цикла соответственно, уширенный сигнал ОН группы при 7.15 м.д. и сигналы в области 7.1-7.5 м.д., отнесённые к резонансу ароматических атомов водорода. На основании спектральных данных и данных элементного анализа соединению была приписана структура (5,5-диметилпирролин-1-оксид-2-ил)-фенилметанола 73.
Образование продукта реакции 73 даёт нам основание утверждать, что при увеличении времени металлирования до 30 минут происходит образование термодинамически более стабильного продукта литиирования по альдонитронной группе, что даёт возможность селективно провести взаимодействие с электрофильным реагентом по альдонитронной группе на фоне кинетически более кислой метиленовой группы.
В последовательность реакций металлирование-электрофильное замещение может быть введено производное 3-имидазолин-3-оксида 60, содержащее вторичную аминогруппу в первом положении имидазолинового цикла. В данном случае для литиирования альдонитрона было использовано два эквивалента s-BuLi.
Взаимодействие литиированного производного альдонитрона 60 с бензальдегидом с выходом 15 % приводит к образованию продукта нуклеофильного присоединения по карбонильной группе 73а.
ИК спектр полученного соединения по набору частот колебаний практически полностью совпадает со спектром описанного ранее соединения, содержащего группу CH3 в первом положении имидазолинового цикла.10 В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов геминальных метильных групп при 1.04, 1.42, 1.56 и 1.59 м.д. и уширенного сигнала атома водорода вторичной аминогруппы при 1.8 м.д., наблюдается дублет при 5.34 м.д., соответствующий фрагменту НСОН, а также мультиплетные сигналы в области 7.2-7.6 м.д., отнесённые к резонансу атомов водорода ароматической системы.
К сожалению, использование нитрона 60 в качестве субстрата в последовательности реакций литииирование–электрофильное замещение приводит к существенному, по сравнению с другими альдонитронами, снижению выхода целевого продукта. Возможно, что снижение выхода продукта реакции происходит за счёт побочных процессов, протекающих в результате раскрытия имидазолинового цикла после отщепления протона от вторичной аминогруппы.
2.4. Взаимодействие с алкилгалогенидами.
При взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с децилбромидом с выходом 47 % было получено кристаллическое соединение, в ИК-спектре которого наблюдается полоса при 1584 см-1, отнесённая к валентным колебаниям группы С=N?O. Спектр ЯМР 1Н полученного соединения не соответствует продукту взаимодействия децилбромида с литиированным альдонитроном 58, так как в спектре присутствуют два синглетных сигнала при 2.22 и 2.33 м.д., характерные для резонанса атомов водорода группы N-CH3; соотношение интенсивностей протонов двух групп N-CH3 к интенсивности остальных сигналов в области резонанса алифатических протонов составляет 1:4, что также не соответствует соотношению интенсивностей в ожидаемом продукте алкилирования альдонитрона 58.
В спектре ЯМР 13С можно выделить 8 сигналов атомов углерода в алифатической области (23-30 м.д.), отнесённых к резонансу атомов углерода метильных групп, удвоенный набор сигналов узловых атомов углерода во втором и пятом положениях имидазолинового цикла при 62.04, 64.62 и 81.76, 88.02 м.д. соответственно, и сигнал при 145,7 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода нитронной группы.
На основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5,1',2',2',5',5'-декаметил-1,2,4,5,2',5'-гексагидро-1'H-[4,4']биимидазолил-3-ол-3'-оксида 74.
Соединение 74 образуется также при обработке литиированного производного альдонитрона 58 бромистым аллилом. Соединение 74 может храниться при -5 0С длительное время без каких-либо следов разложения. Соединение 74, растворённое в органическом растворителе и оставленное при комнатной температуре, постепенно окисляется на воздухе с образованием сопряжённого динитрона 75, строение которого было подтверждено сравнением его ИК, УФ и ЯМР 1Н спектров с описанными в литературе спектральными данными.43 В частности, характерной чертой ИК-спектра соединения 75 является положение полосы колебаний нитронной группы при 1500 см-1.
Образование соединения 74 можно объяснить следующим образом. Взаимодействие литиированного производного альдонитрона с децилбромидом происходит недостаточно быстро, что даёт возможность литийорганическому соединению проявить свои основные свойства и приводит к отщеплению протона из -положения алкилгалогенида с образованием исходного альдонитрона 58. В результате металлированная молекула альдонитрона получает возможность реагировать по электрофильной альдонитронной группе неметаллированной молекулы. Ранее при проведении реакции димеризации альдонитрона 58 образование гидроксиламинопроизводного 74 не наблюдалось: в качестве единственного продукта реакции было выделено соединение 75.10
3. Синтез -гетероатомзамещённых нитронов.
3.1 Органические производные олова и ртути как синтетические эквиваленты карбанионов и их синтетические возможности. (Литературный обзор).
3.1.1. Оловоорганические соединения.
Введение.
Взаимодействие литий- и магнийорганических соединений с электрофильными реагентами широко используется в современной органической химии. Однако высокая реакционная способность органических соединений щелочных и щелочноземельных металлов налагает серьёзные структурные ограничения на доступность этих металлоорганических соединений.
В последние несколько десятилетий сформировалось новое направление в химии металлоорганических соединений, основанное на использовании в препаративном органическом синтезе менее реакционоспособных органических соединений, содержащих, в частности, связь C-Sn, C-Ge, C-Hg и C-Al. Находят применение и некоторые другие металлоорганические реагенты.
Пониженная реакционная способность данных соединений по отношению к электрофильным реагентам является следствием более ковалентного характера связи углерод – металл. Однако использование специфического катализа комплексными соединениями переходных металлов и нуклеофильных катализаторов позволяет на несколько порядков увеличить реакционную способность данных «скрытых» нуклеофилов.
Успешной реализацией данного подхода является разработка нового препаративного метода синтеза, основанного на использовании оловоорганических соединений. Взаимодействие органостаннанов с электрофильными реагентами, катализируемое комплексными соединениями Pd(0), получило именное название реакции Стилле. Отличительной особенностью реакции Стилле является высокая толерантность как молекулы реагирующего нуклеофила (органостаннана), так и электрофила к наличию различных функциональных групп. В литературе имеются многочисленные примеры успешного проведения реакции Стилле в присутствии сложноэфирной, нитрильной, альдегидной и даже гидроксильной группы.
Большим преимуществом работы с органостаннанами является возможность выделения и очистки оловоорганического соединения. Реакция не чувствительна к кислороду воздуха и влаге, таким образом, отпадает необходимость использования только абсолютизированных растворителей, сухих камер и инертных газов.
Анализ литературных данных показывает, что различные группы обладают различной миграционной способностью в реакции Стилле, причём, наименьшей способностью обладают алкильные группы.
Таким образом, вводя в реакцию Стилле триалкилзамещённые органостаннаны, можно практически всегда получить продукт взаимодействия четвёртой (неалкильной) группы с электрофильным реагентом.
3.1.1.1. Реакции алкилирования органостаннанов.
Одним из наиболее распространённых методов образования связи С-С является алкилирование металлоорганических соединений. В качестве алкилирующих агентов в реакции алкилдестаннилирования используют различные алкилгалогениды, алкилтрифлаты, эфиры серной кислоты.
Взаимодействие активных алкилирующих реагентов с оловоорганическими соединениями, содержащими сильные электроноакцепторные группы, происходит и без участия катализатора.44 Так, взаимодействие триметил-9-цианофлуоренилстаннана 76 с иодистым этилом в ГМФТА приводит к образованию соответствующего продукта алкилирования 77 и без участия катализатора с выходом 50 %.
В реакции алкилдеметаллирования инденилтриметилстаннана 78 наряду с ожидаемым 1-метилинденом 79а образуется и некоторое количество 3-метилиндена 79б.
Взаимодействие бензилбромида с тетраметилоловом в присутствии каталитических количеств комплексных соединений палладия (0) с высоким выходом приводит к образованию фенилэтана.45
На примере оптически активного дейтеробензилбромида 80 было показано, что алкильный заместитель входит в молекулу со стороны, противоположной уходящей группе. Считается, что каталитический цикл реакции включает в себя стереоспецифичное образование интермедиата 82, происходящее с обращением конфигурации на стадии окислительного восстановления; последующая реакция восстановительного элиминирования протекает с сохранением конфигурации и приводит, в конечном счёте, к образованию продукта реакции 81.46
Взаимодействие аллибромидов с аллилоловоорганическими реагентами осложняется образованием продуктов аллильной перегруппировки.47 Соотношение продуктов реакции принципиально можно изменить, варьируя заместители уходящей группы оловоорганического реагента, а также используя различные катализаторы, сокатализаторы и растворители.
Несмотря на возможные осложнения, реакция активно используется во многих синтетических стратегиях, в том числе в синтезе природных соединений, так как необычная совместимость металлоорганической части молекулы с активными функциональными группами (гидроксильная, нитрильная, альдегидная) предоставляет неограниченные возможности конструирования молекул. Реакция проходит регио- и стереоспецифично с сохранением конфигурации двойной связи алкена.46
3.1.1.2. Реакции арилирования оловоорганических соединений.
Деактивированные винил- и арилгалогениды имеют достаточно низкую реакционную способность для того, чтобы использовать их в качестве электрофильных реагентов в реакциях с литий- и магнийорганическими соединениями. Если же реакция и идёт, то не как нуклеофильное замещение, а по механизму присоединение – элиминирование, или же через промежуточное образование дегидробензола.41
Взаимодействие оловоорганических реагентов с арил- и винилгалогенидами проходит в очень мягких условиях в присутствии каталитических количеств комплексных соединений палладия (0).
Так, винилгалогениды взаимодействуют с винилорганостаннанами при комнатной температуре с образованием арилсодержащих диенов.
Особенно успешной оказалась реализация реакции Стилле в синтезе биарилов. Биарильный фрагмент входит в состав многих соединений, представляющих большой синтетический и практический интерес: биарильный остов можно найти в составе природных соединений, полимеров, жидких кристаллов.48 В реакцию синтеза биарилов успешно вводятся различные ароматические и гетероциклические органостаннаны.
Таблица 2.
R1 R2 R3 X Катализатор Выход, % Ссылка
Н Н Ph Br BnPd(PPh3)2Cl2 78 45
H п-Me Bu N2+BF4- Pd(OAc)2 56 49
H п-NO2 Me I ArPd(PPh3)2I2 83 50
2-CHO п-COMe Bu OTf Pd2(dba)3/AsPh3 25 51
Органостаннан 83 – производное тиазола, селективно реагирует с 4-бромхлорбензолом по атому углерода, замещённому бромом, с образованием хлорсодержащего продукта реакции 84 с выходом 80 %.52
Соединение 85, содержащее наряду с оловоорганическим фрагментом остаток борной кислоты, селективно реагирует по станнильной группе (реакция Стилле), но не по остатку борной кислоты (реакция Сузуки, также катализируемая комплексными соединениями палладия).53
Во многих проблемных случаях увеличение препаративного выхода продукта реакции достигается использованием добавок солей меди.54
Авторами данной работы предложена удобная модификация реакции с использованием доступного катализатора – палладия на твёрдом носителе углероде (Pd/C). При использовании в качестве электрофильного реагента арилгалогенидов, содержащих метоксигруппу, наблюдалось образование бифенила, являющегося продуктом побочной реакции диметоксилирования. На примере реакции трибутилфенилстаннана 87 с пара-иоданизолом 88 подобраны оптимальные условия проведения реакции. Оказалось, что использование добавок 10% CuI и 20% AsPh3 позволяет практически полностью подавить реакцию образования бифенила, а выход целевого продукта 89 составил 88 % в отличие от 46 % выхода, наблюдаемого при использовании только лишь Pd/C.
Оловоорганические гидроксиды, полученные взаимодействием едкого калия с бензотрихлоридоловом, были успешно использованы в синтезе биарилов в водной среде.55
Особенно эффективен данный метод при использовании сильнополярных арилгалогенидов, содержащих кислые атомы водорода (карбоновые кислоты, фенолы и др.). Выходы при проведении данной реакции составляют от 60 до 98 %.
3.1.1.3. Реакции ацилирования органостаннанов.
В 1942 году советскими химиками было показано, что алкил- и арилстаннаны реагируют с ацилирующими агентами в присутствии AlCl3.56
Взаимодействие хлорангидридов кислот с органостаннанами в присутствии нуклеофильных катализаторов Et4N+Br- и Et4N+Cl- позволило авторам провести реакцию в отсутствии хлорида алюминия. При этом выход кетона 89 составил 100 процентов.
Хлорангидриды кислот реагируют с органостаннанами в условиях реакции Стилле с образованием кетонов. Реакция не осложняется образованием третичных спиртов, что зачастую наблюдается при взаимодействии литий- и магнийорганических соединений с хлорангидридами кислот.41
Хлорангириды ароматических, алифатических и гетероциклических кислот могут быть введены в реакцию Стилле; выходы данной реакции составляют от 75 до 100%, а время проведения реакции не превышает одного часа.
Таким образом, например, были получены кетоны ацетиленового ряда.57
Взаимодействие триалкилпиридилстаннанов с хлорангидридами кислот открыло новый перспективный способ получения производных пиридина, многие из которых являются биологически активными соединениями.58
Интересно отметить, что взаимодействие 2-триметилстаннилпиридина с бензоилхлоридом при комнатной температуре происходит за 3 часа с выходом 70% даже без участия катализатора, в то время как 3- и 4-замещённые производные пиридина реагирует только в присутствии катализатора за 10 часов.
Авторы предлагают возможную интерпретацию данного неожиданно лёгкого ацилирования во второе положение пиридинового цикла: реакция начинается с нуклеофильной атаки атома азота пиридинового цикла на карбонильную группу хлорангидрида кислоты с образованием четвертичной соли с последующей миграцией ацильной группы к ?-атому углерода с образованием продукта реакции.
Реакция образования кетонов активно используется в синтезе природных соединений. Так, ключевой интермедиат в синтезе антибиотика пуренофорина был получен по реакции Стилле, причём реакция происходит с сохранением Z-конфигурации реагирующего ?,?-ненасыщенного сложного эфира.59
Симметричные 1,2-дикетоны могут быть получены из хлорангидридов ароматических кислот. Реакция проводится с ? эквивалента Et6Sn2, взаимодействие которого с хлорангидридом бензойной кислоты 91 приводит к образованию оловоорганического реагента 92, взаимодействие которого в свою очередь с хлорангидридом кислоты 91 приводит к образованию продукта реакции 93.
3.1.2. Ртутьорганические соединения.
Ртутьорганические соединения находят несравненно меньшее применение в современном органическом синтезе по сравнению с оловоорганическими соединениями, несмотря на то, что ртутьсодержащий заместитель также проявляет исключительную совместимость с различными функциональными группами.
Ртутьорганические соединения являются очень слабыми основаниями, и в отличие от сильноосновных магний- и литийорганических соединений, чувствительных даже к незначительным количествам влаги, протонирование ртутьорганических соединений осуществляется только сильными минеральными кислотами.
Следует подчеркнуть, что в ранних работах по протонированию ртутьорганических соединений основной упор был сделан на изучении механизма реакции электрофильного замещения в ряду алифатических соединений.60 Некоторое применение нашли реакции селективного введения изотопных меток при разложении ртутьорганических соединений дейтерированными минеральными кислотами.61
Реакция галогенирования ртутьорганических соединений является удобным методом получения галогенсодержащих органических соединений. Однако, данная реакция крайне чувствительна к условиям проведения процесса. В зависимости от структуры исходного ртутьорганического соединения, полярности растворителя, присутствия влаги или света, механизм реакции может измениться, и процесс будет проходить по радикальному механизму, что во многих случаях приводит к образованию продуктов реакции изомеризации и перегруппировки.
Так, при взаимодействии 6-бромомеркурогексена-1 95 с йодом наряду с ожидаемым продуктом электрофильного замещения 96, происходит образование циклического продукта 97. 62
Однако, при проведении реакции галогенирования бромом, продукты перегруппировок наблюдаются в меньшей степени. А при проведении реакции в абсолютированном растворителе и в инертной атмосфере образование продуктов реакции рацемизации вообще не наблюдается.63
Реакции алкилирования ртутьорганических соединений проводят обычно в достаточно жёстких условиях в присутствии катализаторов, в роли которых могут выступать комплексные соединения палладия или же кислоты Льюиса. В реакцию эффективно вступают только активированные электрофильные реагенты, поэтому успешные примеры проведения реакции алкилирования были получены только при взаимодействии с трифенилметилгалогенидами и бензилгалогенидами.64 При использовании данных алкилирующих реагентов зачастую наблюдаются процессы отщепления ртутьгалогенидной группы с последующей реакцией образования двойной связи.65
Ртутьорганические соединения вступают в реакцию ацилирования. В качестве ацилирующих агентов используют ацилгалогениды в присутствии каталитических количеств солей палладия или же кислот Люиса. Выходы соответствующих кетонов обычно достаточно велики и составляют от 70 до 100 %.66
Реакции ацилирования ароматических меркурохлоридов в присутствии кислот Льюиса зачастую приводят к образованию продуктов ацилирования по бензольному кольцу.67
Взаимодействие ртутьорганических соединений с ?,?-ненасыщенными карбонильными соединениями происходит исключительно как 1,4-нуклеофильное присоединение. Реакция проводится в кислой среде (активирование карбонильного соединения) в присутствии каталитических количеств солей палладия в условиях межфазного переноса.
Данный литературный обзор не претендует на охват всего огромного массива знаний, накопленного в химии олово- и ртутьорганических соединений, однако, показаны наиболее интересные с точки зрения автора и относительно новые направления развития химии металлоорганических соединений, а внимание читателя принципиально акцентировано на использовании олово- и ртутьорганических соединений в качестве “скрытых” нуклеофилов, являющихся синтетическими эквивалентами соответствующих карбанионов. На многочисленных примерах показаны преимущества работы с данными соединениями, в частности, химическая толерантность металлоорганической части молекулы к присутствию активных функциональных групп, в том числе содержащих подвижные атомы водорода.
***
3.2 Синтез -гетероатомзамещённых нитронов.
В литературе описано всего лишь несколько примеров синтеза нитронов, содержащих связь -углерод-гетероатом. К ним относятся алкоксинитроны,68 хлорнитроны,69 фосфононитрон,70 аминонитроны71 и меркаптонитроны72. Мы использовали последовательность реакций литиирование альдонитронов - электрофильное замещение с целью синтеза различных неизвестных и недоступных ранее -гетероатомзамещённых нитронов.
Так, взаимодействие литиированного нитрона 58 с пара-толуолсульфохлоридом с высоким выходом приводит к образованию соединения, дающего положительную пробу Бельштейна на присутствие атома галогена. В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наблюдаются лишь сигналы протонов геминальных метильных групп имидазолинового цикла при 1.1 и 1.3 м.д. и протонов группы N-CH3 при 2.2 м.д. В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдаются лишь сигналы атомов углерода геминальных метильных групп при 23.43 и 23.75 м.д. и группы N-CH3 при 27.25 м.д., сигналы атомов углерода в положении 2 и 5 имидазолинового цикла при 63.28 и 90.26 м.д., и сигнал при 132.46 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода нитронной группы. В масс-спектре полученного соединения имеется пик молекулярного иона с массой 190.08729 м.д., соответствующей соединению с брутто формулой С8Н15N2OCl. На основании данных элементного анализа и спектральной информации полученному соединению была приписана структура 4-хлоро-1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин- 3-оксида 100.
В перекристаллизованном виде -хлорнитрон 100 может храниться при -5 0С длительное время без каких-либо следов разложения. Однако, хлорнитрон полностью разлагается в течение суток в органическом растворителе при комнатной температуре.
При попытке замещения атома хлора в ?-хлорнитроне 100 на фтор в условиях межфазного катализа, было получено, по данным тонкослойной хроматографии, слабополярное соединение, в котором, по данным спектра ЯМР 13С, отсутствовал 3-имидазолин-3-оксидный фрагмент. В двухфазной системе гексан - 2 % водная уксусная кислота (1:1) из -хлорнитрона в течение 30 минут образуется то же соединение, которое и было выделено из реакционной смеси с выходом 80 %. Данное превращение не наблюдается в сухом гексане в присутствии уксусной кислоты.
Спектр ЯМР 13С полученного соединения содержит сигналы атомов углерода в алифатической области при 22.41, 24.33 и 25.54 м.д., и сигналы при 58.57, 59.21, 168.54 и 117.13 м.д.. Сигналы в области 55-70 м.д. характерны для резонанса четвертичных атомов углерода, находящихся в соседнем положении к атому азота,73 и их наличие наводит на мысль о существовании фрагмента 101 в структуре молекулы и об отсутствии 3-имидазолин-3-оксидного фрагмента. Сигнал при 168.54 м.д. был отнесён к резонансу атомов углерода группы С=N, а при 117.13 м.д. - к резонансу атома углерода фрагмента С=N?O. В масс-спектре синтезированного соединения имеется пик молекулярного иона с массой 197.11648 а.е.м., соответствующей брутто формуле C9H15N3O2. Имеющиеся спектральные данные позволили идентифицировать полученное соединение как 4,4,5,6,6-пентаметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с][1,2,5]оксадиазол-1-оксид 102. ИК-спектр полученного соединения по набору колебаний подобен спектру производного фуроксана 103, полученного ранее независимым способом.74 В частности, характерной чертой ИК спектров обсуждаемых соединений является наличие интенсивной полосы колебаний при 1666 см-1.
В спектре ЯМР 13С обращает на себя внимание большая разница в химических сдвигах атомов углерода фуроксанового цикла, составляющая 51 м.д.. Как известно анизотропные эффекты практически не влияют на положение сигнала в спектре ЯМР 13С, поэтому, по мнению ряда авторов,75 дополнительное экранирование достигается за счёт повышения электронной плотности на атоме углерода, примыкающем к N-оксидной группе, благодаря значительному вкладу в резонансный гибрид структур типа I.
Образование производного фуроксана 102 может быть объяснено следующей схемой. На первой стадии реакции происходит гидролиз -хлорнитрона 100 с образованием -хлороксима d. Элиминирование молекулы НСl из -хлороксима приводит к образованию окиси нитрила e, димеризация которой приводит к формированию фуроксановой гетероциклической системы.75 Протонирование метиламиногруппы и последующее отщепление метиламина приводит к образованию третичного карбокатиона h, нуклеофильная атака которого атомом азота группы NHCH3 с последующим депротонированием приводит к образованию конечного продукта реакции 102 (см. Схема 1). Мы считаем, что образование продукта 102 связано с низкой гидролитической устойчивостью имидазолинового цикла.
Схема 1
Реакция литиированного производного альдонитрона 58 с пара-толуолсульфофторидом приводит к образованию кристаллического соединения, в масс-спектре которого имеется пик молекулярного иона с массой 310.13482 а.е.м., соответствующей брутто-формуле C15H22N2O3S. В спектре ЯМР 13С полученного соединения наряду с сигналами атомов углерода геминальных метильных групп и группы N-CH3 при 23.92 и 24.27 м.д. при 26.60 м.д. соответственно и сигналами узловых атомов углерода имидазолинового цикла при 64.73 м.д. и 92.73 м.д., наблюдаются сигналы ароматических атомов углерода при 129.23, 129.13, 135.20, 142.67 м.д., и метильной группы толуолсульфонильного фрагмента при 21.63 м.д., а также сигнал при 145,37 м.д., отнесенный к резонансу атома углерода нитронной группы.
На основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5-пентаметил-4-(толуол-4-сульфонил)-3-имидазолин-3-оксида 104. Таким образом, взаимодействие литиированного производного альдонитрона 58 с пара-толуолсульфофторидом приводит к образованию продукта замещения фтора на имидазолиновый остаток.
Полученный нами результат находится в соответствии с литературными данными, согласно которым реакции литийорганических соединений с фторангидридами сульфоновых кислот приводит к образованию соответствующих сульфонов, а при взаимодействии с хлорангидридами сульфоновых кислот происходит образование соответствующих хлорзамещённых производных.76 Различная реакционная способность TsF и TsCl связана, видимо, с большей электротрицательностью атома F, что приводит к увеличению чувствительности атома серы к атаке нуклеофильным реагентом.
Взаимодействие литиированного производного альдонитрона 58 с Ph2P(O)Cl приводит к образованию 1,2,2,5,5-пентаметил-4-дифенилфосфиноил-3-имидазолин-3-оксида 105 с выходом 60%.
В спектре ЯМР 13С соединения 105 сигналы всех атомов углерода, за исключением сигналов атомов углерода геминальных метильных групп и группы N-CH3, представляют собой дублеты, обусловленные спин-спиновым взаимодействием ядер фосфора, имеющего спин ?, и углерода. Строение соединения 105 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (см. Рисунок 1).
Рисунок 1
На основании литературных данных,77 можно было предположить, что фосфиноилпроизводное 105 может выступать в качестве лиганда и давать комплексы с ионами переходных металлов. Действительно, при обработке раствора соединения 105 в гептане раствором гексафторацетилацетоната меди (2+) был получен кристаллический комплекс. Изучение строения полученного комплекса методом рентгеноструктурного анализа показало, что он имеет одномерную полимерную структуру, в которой имидазолиновые фрагменты соединены ионом меди, координированным поочерёдно атомами кислорода нитронной и фосфиноксидной групп. Координационный октаэдр иона меди состоит из квадратно расположенных двух молекул гексафторацетилацетоната и достроен по оси Z координацией с двумя атомами кислорода (см. Рисунок 2).
Рисунок 2
Аналогично, реакция в указанных выше условиях альдонитрона 59 c PPh2(O)Cl с выходом 90% приводит к образованию 3,3,5,5-тетраметил-2-дифенилфосфиноилпирролин-1-оксида 105а.
Литиирование и последующее взаимодействие 5,5-диметилпирролин-1-оксида 62 с Ph2P(O)Cl в условиях реакции, использованных при получении 105 и 105а, приводит к образованию сложной смеси продуктов. Увеличение времени литиирования, как и в случае получения (5,5-диметилпирролин-1-оксид-2-ил)фенилметанола 66, приводит с выходом 60% к продукту реакции по альдонитронной группе ? 5,5-диметил-2-дифенилфосфиноилпирролин-1-оксиду 105б.
Литиированный альдонитрон 58 был введен в реакцию с дифенилдиселенидом. Из реакционной смеси с высоким выходом было выделен продукт реакции. В ИК-спектре полученного соединения наблюдается полоса при 1562 см-1, отнесенная к колебаниям связи C=N. В спектре ЯМР 1H полученного соединения имеются сигналы протонов геминальных метильных групп, группы NCH3 и ароматических протонов в соотношении 6:6:3:5. На основании спектральных данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 1,2,2,5,5-пентаметил-4-фенилселенил-3-имидазолин-3-оксида 106. Строение соединения 106 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.
Аналогично, в указанных выше условиях альдонитрон 59 - производное пирролин-1-оксида реагирует с PhSeSePh с образованием 2,2,4,4-тетраметил-5-фенилселенилпирролин-1-оксида 106а.
С использованием последовательности литиирование альдонитрона – электрофильное замещение были синтезированы -замещенные нитроны, содержащие связь -углерод - металл.
Так, взаимодействие металлированного альдонитрона 58 с одним эквивалентом хлорида ртути (2+) приводит к образованию высокоплавкого кристаллического соединения. В ИК-спектре полученного соединения наблюдается полоса при 1576 см-1, отнесенная к валентным колебаниям связи C=N. В масс-спектре полученного соединения наблюдается пик молекулярного иона, соответствующего брутто-формуле C8H15N2OHgCl. В спектре ЯМР 1H имеются сигналы геминальных метильных групп в положениях 2 и 5 имидазолинового цикла и сигнал протонов группы NCH3. В спектре ЯМР 13C наряду с сигналами атомов углерода имидазолинового цикла, наблюдается сигнал при 172.18 м.д., отнесенный к резонансу атома углерода группы C=N. Столь слабопольное положение сигнала не является характерным для атомов углерода нитронной группы, а свойственно, скорее, атому углерода иминогруппы. В области, близкой к этому сигналу (140-160 м.д.), обычно наблюдается резонанс атомов углерода связи C=N в нитронах с заместителями у -атома углерода, имеющими неподеленную пару электронов (-N-, O- и S-замещенные нитроны).78 Очевидно, что в данном случае слабопольное положение сигнала связано с другой причиной. Известно, что увеличение ионного характера связи углерод-металл приводит к значительному сдвигу сигнала атома углерода в слабое поле.79 Так, например, сигнал атома углерода фениллития наблюдается при 186-193 м.д,80 а сигнал атома углерода ?-литиированного производного альдонитрона 58, по литературным данным, наблюдается в спектре ЯМР 13С при 213 м.д..81 Скорее всего, именно эта ситуация и реализуется в случае полученного нами соединения со связью C-Hg, носящей сильнополярный характер. Следовательно, положение сигнала атома углерода нитронной группы в области 170 м.д. можно считать характерной чертой спектров ЯМР 13C -меркуронитронов.
Таким образом, спектральные данные и данные элементного анализа позволили нам приписать полученному соединению структуру 4-хлоромеркуро-1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида 107.
В связи с возможностью образования также и дизамещённого производного при взаимодействии с одним эквивалентом HgCl2, реакция проводилась путем быстрого прибавление раствора HgCl2 в ТГФ к металлированному альдонитрону. Такой режим проведения реакции позволяет получить -меркурохлорид 107 с высоким выходом. Благодаря своей малой растворимости в неполярных органических растворителях, соединение 107 было выделено путём упаривания органического экстракта и промывки твёрдого остатка гексаном.
Реакцию с 1/2 эквивалента дихлорида ртути (2+) осуществляли путём медленного прибавления к металлированному альдонитрону 58 раствора HgCl2 в ТГФ. После обработки реакционной смеси был получен маслообразный остаток, являющийся, по данным ТСХ, смесью трёх соединений, два из которых представляют собой -меркурохлорид 107 и непрореагировавший исходный альдонитрон 58. Хроматографическое разделение смеси продуктов на силикагеле дало с выходом 30 % кристаллический продукт, в масс-спектре которого имеется пик молекулярного иона с массой 512.20765, что соответствует брутто-формуле C16H30HgN4O2. Полученному соединению была приписана структура бис-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)ртути 108. Симметричный характер соединения 108 подтверждается данными спектра ЯМР 13С. Сигнал атома углерода нитронной группы в соединении 108 расположен при 178.82 м.д., то есть в еще более слабом поле, чем в нитроне 107.
Аналогично, реакция литиированного производного альдонитрона 59 – производного пирролин-1-оксида с 1/2 эквивалента HgCl2 с выходом 25 % приводит к образованию бис-(3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)ртути 109.
Взаимодействие альдонитрона 59 с Et3GeCl с выходом 80 % приводит к маслообразному продукту, из масс-спектра которого был рассчитан элементный состав, отвечающий брутто-формуле C14H29NOGe. В ИК спектре полученного соединения имеется полоса при 1532 см-1, отнесённая к валентным колебаниям нитронной группы. В спектре ЯМР 1Н наблюдаются сигналы протонов геминальных метильных групп и группы CH2 пирролинового цикла при 1.13, 1.36 и 1.70 м.д. соответственно, а также мультиплет в области 1.0-1.1 м.д., отнесенный к резонансу протонов алкилгермильной группы. На основании спектральных данных, а также данных элементного анализа полученному соединению была приписана структура 3,3,5,5-тетраметил-2-триэтилгермилпирролин-1-оксида 110.
Аналогично, при взаимодействии в описанных выше условиях Et3GeCl с альдонитроном 58 происходит образование 1,2,2,5,5-пентаметил-4-триэтилгермил-3-имидазолин-3-оксид 110а, а при взаимодействии Et3GeCl с альдонитроном 60 происходит образование 2,2,5,5-тетраметил-4-триэтилгермил-3-имидазолин-3-оксида 110б.
В ИК-спектрах нитронов 107 - 110 полосы валентных колебаний нитронной группы расположены в более низкочастотной области (1525-1576 см-1), по сравнению с областью частот колебаний несопряженной нитронной группы в описанных ранее производных 3-имидазолин-3-оксида (1595-1620 см-1).82 Анализ литературных данных показывает, что сдвиг в низкочастотную область полос колебаний кратных связей в ИК спектрах является характерной чертой соединений со связью углерод-металл.83,84,85,86 Это происходит, как полагают, вследствие перекрывания d-орбиталей гетероатома с электронами -орбиталей кратных связей. Более высокочастотное положение полосы колебаний ртутьорганического соединения 108 может быть связано с тем, что для сильно отличающихся по размеру атомов ртути и углерода невозможно эффективное перекрывание орбиталей разных уровней.87
Реакции металлированного производного 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксида с галогенсодержащими электрофильными реагентами.
Взаимодействие в описанных выше условиях производного дигидроизохинолин-2-оксида 61 с Ph2P(O)Cl, TsCl, PhC(O)Cl и Et3GeCl приводит, по данным ТСХ, к неразделимым смесям продуктов. Возможно, что осложнение реакции литиированного производного альдонитрона с электрофильными реагентами при переходе от карбонильных соединений к галогенпроизводным связано со склонностью последних к реакциям, включающим процесс одноэлектронного переноса. Подобное осложнение реакции -металлированных формамидинов с галогенпроизводными было отмечено в литературе.88 В случае производного дигидроизохинолин-2-оксида 64 наличие нитронной группы, сопряжённой с ароматической системой, способствует, видимо, более лёгкому окислению образующегося карбаниона, по сравнению с субстратами, содержащими изолированную нитронную группу.
На настоящий момент нам не удалось подобрать условия, которые позволили бы провести реакцию по альдонитронной группе.
4. Экспериментальная часть.
ИК спектры записаны на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR в KBr при концентрации 0.66 % или в растворах CHCl3 (концентрация 1 %). УФ спектры записаны на приборе HP Agilent 8453 UV-Vis. Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Bruker AC 200 (200.132 МГц), WP 200 (200.132 МГц) в 5-10 % растворах СDCl3. В качестве стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЯМР 13С записаны на спектрометре Bruker AM 400 (100.614 МГц), AC 200 (50.323 МГц) при температуре 300 К. Рентгеноструктурный анализ проведен сотрудниками ЛФМИ НИОХ СО РАН Гатиловым Ю. В. и Рыбаловой Т. В.. Рентгеноструктурный анализ комплексного соединения был проведён сотрудниками ИНХ СО РАН на приборе ENRAF NONIUS CAD-4. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Кофлера. Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен в лаборатории микроанализа Новосибирского института органической химии. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Silufol UV-254 (элюент - хлороформ, смесь хлороформа и метанола (2-5 % CH3OH)), AC Alufolien F254 (элюент - гексан-этилацетат (1:1), хлороформ). Температуры плавления, выходы синтезированных соединений, данные ИК и УФ спектров приведены в Таблице 3 (см. Приложение). Данные рентгеноструктурного анализа соединения 106.
В работе использовали ацетон, гексан и петролейный эфир марки “Ч”. Очистка других растворителей осуществлялась в соответствии с литературными методиками.39 Перегонку растворителей осуществляли с дефлегматором, длина ректификационной колонны - 25 cм. Серный эфир квалификации “pro narcosi” сушили над СаСl2 и абсолютировали металлическим натрием. Тетрагидрофуран кипятили 3 часа с обратным холодильником над алюмогидридом лития, затем добавляли свежую порцию алюмогидрида, перегонялии, хранили над металлическим нат7рием. Раствор s-BuLi в гексане был приготовлен по стандартной методике,89 концентрация полученного раствора определялась ацидометрическим титрованием в контрольно-аналитической лаборатории ОХП НИОХ.
1,2,2,5,5-Пентаметил-3-имидазолин-3-оксид 58 и 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид 59 были синтезированы согласно методике,73 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксид 61 был синтезирован студенткой НХТК Масуновой О. А. по опубликованной методике,90 5,5-диметилпирролин-1-оксид 65 был любезно предоставлены профессором Резниковым В. А., за что автор выражает огромную благодарность.
Комплекс 1,2,2,5,5-пентаметил-4-дифенилфосфиноил-3-имидазолин-3-оксида 105 с гексафторацетилацетонатом меди был синтезирован сотрудником НИНХ Бурдуковым А. Б., за что автор также выражает огромную благодарность.
Общая методика синтеза -замещённых нитронов.
В плоскодонную колбу объёмом 50 мл, установленную на магнитную мешалку и снабженную капельной воронкой, хлоркальциевой трубкой и термометром, предварительно заполненную аргоном, стеклянным шприцом вводили рассчитанный объём раствора s-BuLi в гексане. После охлаждения реакционной колбы жидким азотом до температуры -70-80 oC к раствору s-BuLi медленно, по каплям, прибавляли раствор альдонитрона в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, перемешивали полученную смесь в течении 5 минут, затем прибавляли раствор электрофильного реагента в эфире или тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали 10 минут при -70-80 oC, затем нагревали до комнатной температуры, разлагали дистиллированной водой, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты сушили MgSO4, растворитель отгоняли на ротационном испарителе при пониженном давлении.
2-(1,2,2,5,5-Пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-бут-3-ен-2-ол 63.
После упаривания органического экстракта получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с силикагелем, элюент – хлороформ – метанол (3 %). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.17 (c, 3H, CH3), 1.18 (c, 3H, CH3), 1.31 (c, 3H, CH3), 1.32 (c, 3H, CH3), 1.47 (c, 3H, CH3), 1.63 (c, 3H, CH3), 1.75 (c, 3H, CH3), 2.21 (c, 3H, N-CH3), 5.15 (c, 1H, HC=CMe2), 7.85 (c, 1H, OH). ЯМР 13C: 19.62, 22.59, 22.84, 24.24, 26.14, 26.73, 27.58 (8CH3), 64.32 (СНОН), 72.14 (С5), 88.91(C2), 125.15 (C=CH), 138.86 (C=CMe2), 152.00 (С=N).
2-(3,3,5,5-Тетраметил-пирролин-1-оксид-4-ил)-бут-3-ен-2-ол 64.
После упаривания органического экстракта получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с силикагелем, элюент – хлороформ – метанол (3 %). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.25 (c, 6H, 2 CH3), 1.41 (c, 3H, CH3), 1.42 (c, 3H, CH3), 1.52 (c, 3H, CH3), 1.70 (c, 3H, CH3), 1.84 (c, 3H, CH3), 1.87 (с, 1Н, СН), 1.88 (с, 1Н, СН), 5.21 (c, 1H, HC=CMe2), 8.29 (c, 1H, OH). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 19.79, 26.93, 27.05, 27.44, 27.79, 28.77, 29.30 (7 CH3), 50.35 (С4), 71.70 (СНОН), 72.78 (С5), 88.91(C2), 125.68 (C=CH), 136.52 (C=CMe2), 155.28 (С=N).
Синтез производных 3-(2-гидроксифенил)-1-R-пропенона 65, 65а и 65б.
После прибавления эфирного раствора кумарина к раствору литиированного альдонитрона реакционная смесь приобретает ярко-красную окраску. Щелочной раствор, образующийся после разложения реакционной смеси водой, экстрагировали CHCl3 для удаления примесей. После подкисления водной фазы уксусной кислотой (pH~3) ярко-красная окраска исчезает. Кислый раствор экстрагировали CHCl3, экстракт сушили MgSO4, остаток, полученный после упаривания органического экстракта, затирали в трет-бутилметиловом эфире.
3-(2-Гидроксифенил)-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-пропенон 65. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.45 (c, 3H, CH3), 1.53 (c, 3H, CH3), 2.38 (c, 3H, NCH3), 6.64 (м, 2H, аром.), 7.5 (м, 1Н, аром.), 7.3 (уш. с, 1Н, ОН), 7.91 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH=16 Гц), 8.08 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH=16 Гц). ЯМР 13C (DMSO-d6, , м.д.): 23.61, 23.91 (СH3), 26.28 (NСH3), 63.42 (C2), 92.07 (С5), 116.26, 119.46 (аром), 121.22 (ипсо-аром.), 123.89, 128.59, 132.16, 139.42, 141.65 (С=N), 157.35 (ОН-С-аром.), 182.22 (С=О).
3-(2-Гидроксифенил)-1-(3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)-пропенон 65а. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.24 (c, 6H, CH3), 1.35 (c, 6H, 2CH3), 2.38 (c, 2H, 2CH3), 6.65 (д, 1Н, аром., J=7 Гц), 7.05 (т, 1H, аром., 2J=7 Гц), 7.61 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH=16 Гц), 7.95 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH=16 Гц). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 27.11, 27.99 (4 CH3), 40.96 (СН2), 75.11 (С2), 115.98, 119.37, 121.46, 123.51, 129.25, 131.68, 141.31, 147.40 (С=N), 158.95 (Ar-ОН), 185.53 ( С=О).
1-(3,3-Диметил-2-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-3-(2-гидроксифенил)-пропенон 65б. ЯМР 1Н (DMSO-d6,, м.д.): 1.39 (c, 6H, CH3), 3.22 (c, 2H, CH2), 6.8-7.0 (м, 3H, аром.), 7.2-7.4 (м, 4H, аром.), 7.6-7.7 (м, 1Н, аром.), 7.74 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH = 16 Гц), 7.05 (AB, 1Н, СН=СН, 3JHH = 16 Гц), 10.3 (с, ушир, 1Н). Спектр ЯМР 13C (DMSO-d6,, м.д.): 23.73 (2 СН3), 66.93, 116.21, 119.37, 120.54, 124.43, 126.74, 127.24, 128.06, 128.66, 128.69, 130.10, 132.52 (аром.), 157.12 (C-OH), 122.91 (C=C-Ar), 141.01 (C=C-Ar), 138.00 (С=N), 190.86 (С=О).
3-(2-Метоксифенил)-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-пропенон 67. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.44 (c, 3H, CH3), 1.50 (c, 3H, CH3), 2.36 (c, 3H, NCH3), 3.86 (c, 3H, ОCH3), 6.6 –7,0 (м, 2H, аром.), 7.3 – 7,4 (м, 1Н, аром.), 7.6 – 7,7 (м, 1Н, аром.), 8.18 (с, 2Н, СН=СН). ЯМР 13C (DMSO-d6, , м.д.): 23.61, 24.27 (СH3), 26.51 (NСH3), 55.48 (OСH3), 64.17 (C2), 92.59 (С5), 111.06, 120,59, 128.67, 131.60 (аром.), 124.06 (ипсо-аром.), 124.64 (С=С-Ar), 139.60 (С=С-Ar), 143.20 (С=N), 156.60 (MeO-С-аром.), 182.40 (С=О).
Масс-спектр: найдено M+=316,17868, вычислено для C18H24N2O3. М+= 316,17869.
2-Диметиламинометил-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенил-пропен-2 69.
Остаток, полученный после упаривания органического экстракта хроматографировали на препаративной пластине с Al2O2, элюент – EtOAc- гексан (2:3). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.01, 1.43, 1.46, 1.49 (с, 4СН3), 2.21 (с, 6Н, N-(CH3)2), 2.29 (с, 3Н, N-CH3), 2.96 (AB, 1Н, H-C-H,2J = 12 Гц), 3.22 (AB, 1Н, H-C-H,2J = 12 Гц), 4.55(с, 1H, С=СНН), 5.00 (с, 1H,С=СНН), 7.2-7.4 (м, 3Н, аром.), 7.5-7.6 (м, 2Н, аром.), 7.74-8.04 (с, ушир., 1Н, О-Н). ЯМР 13C (СDCl3:С6D6 - 1:1, , м.д.): 17.21, 18.91 м.д., 19.10 (6 CH3), 20.60 (N-CH3), 38.80 (N(CH3)2), 60.00 (С2), 60.20 (СН2N), 75.00 (С5), 83.80 (PhCHOH), 111.53 (C=CH2), 126.48, 126.90, 127.86 (аром.), 137.54 (ипсо-аром.), 140.47 (C=CH2), 144.17 (С=N).
2-Диметиламинометил-(3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид-4-ил)-1-гидрокси-l-фенилпропен-2 69а.
Остаток, полученный после упаривания органического экстракта хроматографировали на препаративной пластине с Al2O2, элюент – EtOAc- гексан (1:3). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.96, 1.38, 1.46, 1.47 (с, 4СН3), 1.81 (AB, 1Н, H-C-H,2J = 12.9 Гц), 1.91 (AB, 1Н, H-C-H, 2J = 12.9 Гц), 2.25 (с, 6Н, N-(CH3)2), 2.91 (AB, 1Н, H-C-H,2J = 12.8 Гц), 3.19 (AB, 1Н, H-C-H,2J = 12.8 Гц), 4.49 (с, 1Н, С=СНН), 4.99 (с, 1Н, С=СНН), 7.2-7.4 (м, 3Н, аром.), 7.5-7.6 (м, 2Н, аром.), 7.7-8.0 (с, ушир, 1Н, О-Н). ЯМР 13C (СDCl3,, м.д.): 26.75, 28.02, 28.74, 30.52 (6 CH3), 42.79 (С3), 44.67 (N(CH3)2), 50.22 (С4), 65.60 (СН2N(CH3)2), 72.01 (С5), 81.28 (PhCHOH), 116.60 (C=CH2), 126.48, 127.07, 127.52 (аром.), 142.98 (C=CH2), 146.05 (ипсо-аром.), 153.59 (С=N).
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-бензоил-3-имидазолин-3-оксид 71.
После упаривания органического экстракта получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с селикагелем, элюент – хлороформ – метанол (3 %). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.43 (c, 3H, CH3), 1.53 (c, 3H, CH3), 2.41 (c, 3H, CH3), 7.2-7.9 (м, 5Н, аром.). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 24.22 (4 CH3), 26.91 (N-CH3), 64.33 (С5), 91.84 (C2), 128.62, 128.87 (аром.), 133.65 (п-аром.), 136.16 (ипсо-аром.), 144.21 (С=N).
(5,5-Диметилпирролин-1-оксид-2-ил)фенилметанол 73.
Время литиирования 30 минут, использовали один эквивалент s-BuLi. После упаривания органического экстракта получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с Al2O2, элюент – EtOAc-гексан (1:1). ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.37 (c, 3H, CH3), 1.40 (c, 3H, CH3), 1.94 (т, 2Н, JHH=8 Гц, СH2, C4 пирролин), 2.45 (т, 2Н, JHH=7.5 Гц, СH2, C3 пирролин), 5.6 (с,ушир., 1Н, СНОН), 7.3-7.5 (м, 5Н, аром). ЯМР 13C: 24.97, 25.01 (2CH3); 26.27(С4), 32.50 (С3), 71.26(СНОН), 71.26 (С5), 126.27, 128.14, 128.63 (4С, аром), 139.77 (ипсо-аром), 144.70 (С=N). Масс-спектр: найдено M+= 219,12593, вычислено для C13H17N1O2: M+ = 219,12592.
2,2,5,5-Тетраметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил-фенилметанол 73а. Время литиирования 30 минут, использовали двойной избыток s-BuLi. После отгонки органического растворителя получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с силикагелем, элюент - CHCl3-CH3OH (10 %). Масс-спектр: найдено: M+ = 248,15247, вычислено для C14H20N2O2: M+ = 248,15248. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.04 (c, 3H, CH3), 1.42 (c, 3H, CH3), 1.56 (c, 3H, CH3), 1.59 (c, 3H, CH3), 1.8 (c, ушир., 2Н, NHОН), 5.34 (д, 1Н, 3Jнн = 9 Гц, СНОН), 7.3-7.4 (м, 3Н, аром.), 7.4-7.6 (м, 2Н, аром.). ЯМР 13C: 27.10, 27.35, 28.44, 28.75 (4CH3); 62.32 (С2), 70.72(СНОН), 88.23 (С5), 127.07 (орто-аром.), 128.58 (пара-аром.), 128.66 (мета-аром.), 140.63 (ипсо-аром), 148.48 (С=N).
1,2,2,5,5,1',2',2',5',5'-Декаметил-1,2,4,5,2',5'-гексагидро-1'H[4,4']биимидазолил-3-ол-3'-оксид 74. Через 30 минут после прибавления бромистого децила, реакционную смесь обрабатывали по стандартной методике. Продукт реакции выделяли хроматографией на Al2O3, элюент - этилацетат. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.04 (с, ушир., 3Н, СН3), 1.12(с, 3Н, СН3), 1.22 (с, 3Н, СН3), 1.40 (с, 3Н, СН3), 1,42 (с, 6Н, 2СН3), 1.45 (с, 3Н, СН3), 1.50 (с, ушир., 3Н, СН3), 2.22 (c, 3H, CH3), 2.33 (c, 3H, CH3), 4.30 (с, ушир, 1Н, CН). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 23.96, 24.55, 24.73, 26.22, 26.61, 27.09 (6 CH3), 27.53 (1’-NCH3), 30.74 (1-NCH3), 62.04 (C5), 64.62 (C5’), 72.41(CH), 81.76 (C2), 102.46 (C2’), 120.36 (C=N).
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-хлор-3-имидазолин-3-оксид 100. Реакционную смесь без разложения водой упаривали на ротационном испарителе, растворяли в гексане, фильтровали. Остаток, полученный после отгонки гексана, хроматографировали на Al2O3, элюент – гексан-EtOAc (1:1). ЯМР 1Н (CCl4, , м.д.): 1.13 (с, 6H, CH3), 1.27 (с, 6H, CH3), 2.23 (с, 3H, NCH3). ЯМР 13C (CCl4, , м.д.): 23.44 (CH3), 23.73 (CH3), 27.25 (NCH3), 63.28 (C5), 90.26 (C2), 132.46 (C=N).
4,4,5,6,6-Пентаметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с][1,2,5]оксадиазол-1-оксид 102.
Вариант а. К 10 мл смеси безол-вода (1:1) добавили 0.2 г хлорнитрона 100, 0.04 г триэтилбензиламмония хлорида и 0.5 г KF2H2O. Полученную реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке в течение 1 недели.
Вариант б. Реакцию проводили в двухфазной системе гексан - 2% водная уксусная кислота (1:1). Через 0.5 часа реакция завершилась.
Органический слой отделили, водную фазу экстрагировали CHCl3, объединенные экстракты сушили MgSO4, растворитель отогнали. Остаток хроматографировали на препаративной пластине с окисью алюминия, элюент - петролейный эфир + 7 % EtOAc, выделили фракцию с Rf = 0.5. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.40 (с, 6Н, 2СН3), 1.45 (с, 6Н, 2СН3), 2.32 (с, 3Н, N-CH3). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 22.41, 24.30, 24.73(СН3), 58.57, 59.21 (2 C-C=N), 117.14 (C=NO), 168.55 (С=N). Масс-спектр. найдено: M+ = 197,11655, вычислено для C9H15N3O2: М+ = 197,11643.
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-(толуол-4-сульфонил)-3-имидазолин-3-оксид 104. Продукт хроматографировали на Al2O3, элюент - гексан – этилацетат (2:1), выделили фракцию с Rf =0.7. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.33 (c, 6H, 2 CH3), 1.57 (c, 6H, 2 CH3), 2.32 (c, 3H, NCH3), 2.42 (c, 3H, Ar-CH3), 7.31 (д, 2Н, JHH = 8 Гц), 7.97 (д, 2Н, JHH=8 Гц). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 21.63 (CH3-Ar), 23.92, 24.27 (CH3), 26.60 (NCH3), 64.73 (С2), 92.73 (С5), 129.13 (пара-аром.), 129.23 (мета-аром.), 135.20 (ипсо-аром.), 142.67 (С=N), 145.39 (аром.). Масс-спектр найдено: M+= 310.13482, вычислено для C15H22N2O3S: M+= 310.13511.
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-дифенилфосфиноил-3-имидазолин-3-оксид 105. ЯМР 1Н (CCl4, , м.д.): 1.36 (с, 6H, 2 CH3),1.57 (с, 6H, 2 CH3), 2.35 (с, 3H, NCH3), 7.42-7.47, 7.51-7.55, 7.79-7.85 (м, 10H, аром.). ЯМР 13C (CCl4, , м.д.): 24.04, 24.56 (2CH3), 26.79 (NCH3), 66.09 (д, C5, 2JC-P=10.2 Гц), 92.09 (д, C2, 3JC-P=5.1 Гц), 128.27 (д, орто - аром, 2JC-P=12.7 Гц), 129.48 (д, ипсо-аром., 1JC-P=111.9 Гц), 131.24 (д, мета-аром, 3JC-P=10.6 Гц), 132.26 (д, пара-аром., 4JC-P=2.2 Гц), 139.45 (д, 1JC-P=104.6 Гц, C=N).
3,3,5,5-Тетраметил-2-дифенилфосфиноилпирролин-1-оксид 105a. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.33 (c, 6H, CH3), 1.55 (c, 6H, CH3), 2.05 (c, 2H, CH3), 7.3-7.5 (м, 6Н, аром), 7.7 - 7.9 (м, 4Н, аром). ЯМР 13 C (СDCl3, , м.д.): 27.53, 29.19 (с, 4CH3); 43.10 (д, 3JC-P=9 Гц,С3 пирролин), 50.48 (д, 4JC-P=7 Гц, СН2), 75.30 (д, 4JC-P = 6 Гц, C5), 128.07 (д, 3JC-P=13 Гц, орто-аром), 131.0 (д, 1JC-P=120 Гц), 131.27 (д, 4JC-P=11 Гц, мета-аром), 131.81 (д, 5JC-P=2 Гц, пара-аром), 141.62 (д, 1JC-P = 102 Гц, С=N).
5,5-Диметил-2-дифенилфосфиноилпирролин-1-оксид 105б.
Время литиирования 40 минут, использовали один эквивалент s-BuLi. После отгонки органического растворителя получили маслообразный продукт, который хроматографировали на препаративной пластине с Al2O2, элюент – EtOAc. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.33 (c, 6H, CH3), 2.11 (т, 2H, CH2), 2.95 (тд, 2H, CH2, 3JHP=2.5 Гц), 7.3-7.6 (м, 6Н, аром), 7.65 - 7.9 (м, 4Н, аром). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 25.01 (с, 2CH3), 26.72 (д, CH2, 3JC-P=9 Гц, С3), 33.61 (д, 4JC-P=6.5 Гц, С4), 77.79 (д, 4JC-P=6.5 Гц, C5), 128.24 (д, 3JC-P = 13 Гц, орто-аром), 129.2 (с, ипсо-аром.), 131.27 (д, JC-P=11 Гц, м-аром), 132.20 (д, JC-P=3 Гц, пара-аром.), 135.90 (д, 1JC-P=105 Гц, С=N).
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-фенилселенил-3-имидазолин-3-оксид 106. Твердый остаток, полученный после отгонки органического растворителя, промыли гексаном и перекристаллизовали. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.06 (c, 6H, CH3), 1.40 (c, 6H, CH3), 2.28 (c, 3H, CH3), 7.2-7.4 (м, 3Н, аром.), 7.6-7.8 (м, 2Н, аром.). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 23.92 (CH3), 24.25 (CH3), 27.13 (N-CH3), 65.91 (С5), 89.71 (С2), 135.29 (орто-аром.), 128.98 (мета-аром.), 128.66 (пара-аром.), 124.61(ипсо-аром), 139.42 (С=N).
2,2,4,4-Тетраметил 5-фенилселенилпирролин-1-оксид 106а. Твердый остаток, полученный после отгонки органического растворителя, промыли гексаном и перекристаллизовали. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.98 (c, 6H, CH3), 1.37 (c, 6H, CH3), 1.97 (c, 2H, CH3), 7.2 -7.4 (м, 3Н, аром.), 7.63 (м, 2Н, аром.). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 27.32 (CH3), 28.73 (CH3), 43.35 (С4), 50.20 (CH2), 71,63 (С2), 124.15 (ипсо-аром.), 128.81 (мета, пара-аром.), 136.19(орто-аром.), 144.97 (С=N).
1,2,2,5,5-Пентаметил-4-хлоромеркуро-3-имидазолин-3-оксид 107. ЯМР 1Н (СCl4, , м.д.): 1.34, 1.50 (оба с, 6H, 2 CH3), 2.42 (с, 3H, NCH3). ЯМР 13C (CCl4, , м.д.): 24.71, 24.79 (CH3), 28.04 (NCH3), 67.60 (C5), 93.11 (C2), 172.18 (C=NO).
Бис-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)ртуть 108. Маслообразный продукт, полученный после отгонки растворителя, хроматографировали на препаративной пластине с силикагелем. Элюент: СHCl3 + 5% CH3OH. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.28 (c, 6H, CH3), 1.45 (c,6H, CH3), 2.34 (c, 3H, CH3). ЯМР 13C: 24.36, 25.00 (CH3), 27.63 (CH2), 66.44 (С2), 91.60 (С5), 178.82 (С=N). Масс-спектр - найдено: M+= 512.20765, вычислено для C16H30HgN4O2: М+= 512,20749.
Бис-(2,2,4,4-тетрааметил-пирролин-1-оксид)ртуть 109. Маслообразный продукт, полученный после отгонки растворителя, затёрли в гексане, отфильтровали, промыли трет-бутилметиловым эфиром. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.21 (c, 6H, CH3), 1.44 (c, 6H, CH3), 1.97 (c, 2H, CH2). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 28.08, 29.48 (4СН3), 42.65 (СН2), 50.93 (С4), 75.67 (С2), 183.72 (С=N). Масс-спектр: найдено M+ = 582.18115, вычислено для C16H28HgN2O2 M+= 582,18569.
3,3,5,5-Тетраметил-2-триэтилгермилпирролин-1-оксид 110. Продукт реакции хроматографировали на Al2O3, элюент – хлороформ, выделили фракцию с Rf = 0.9. После отгонки растворителя получили маслообразный продукт. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.0-1.1 (м, 8Н, Et3-Ge), 1.12 (c, 6H, CH3), 1.37 (c, 6H, CH3), 1.70 (c, 2H, CH2). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 9.00 (CH3CH2-Ge), 8.70 (CH3CH2-Ge), 28.06 (2 СН3), 29.16 (2 СН3), 42.53 (С5), 50.67 (С4), 74.46 (С3), 154.69 (С=N).
1,2,2,5,5-Тетраметил-4-триэтилгермил-3-имидазолин-3-оксид 110a. После обработки реакционной массы получили маслообразный продукт, который хроматографировали на Al2O3, элюент - хлороформ. ЯМР 1Н (CCl4, , м.д.): 1.04 (с, 15H, Ge(C2H5)3), 1.16, 1.33 (оба с, 6H, 2 CH3), 2.32 (с, 3H, NCH3). ЯМР 13C (CCl4, , м.д.): 3.74, 9.00 (Ge(C2H5)3), 24.45, 24.72 (CH3), 26.99 (NCH3), 65.07 (C2), 89.97 (C5), 146.64 (C=NO).
2,2,5,5-Тетраметил-4-триэтилгермил-3-имидазолин-3-оксид 110б. Время литиирования 30 минут, использовали двойной избыток s-BuLi. Маслообразный продукт хроматографировали на препаративной пластине с селикагелем, элюент - СНСl3 + 10 % СН3ОН, собрали фракцию Rf = 0.6. ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.95-1.15 (м, 15H, Ge-Et3), 1.53 (c, 6H, CH3), 1.48 (c, 6H, CH3), 1.94 (c, ушир. 1Н, N -Н). ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 3.6 (Ge-CH2CH3), 9.0 (GeCH2CH3), 29.07, 29.23 (CH3), 63.93 (С2), 99.74 (С5), 150.47(C=NO).
5. Выводы.
1. ?-Литиированные производные альдонитронов 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида, 3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксида и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксида реагируют с ,-ненасыщенными карбонильными соединениями по типу 1,2-нуклеофильного присоединения.
2. Реакции литиированных альдонитронов 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида и 3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксида с PhSeSePh, Ph2P(O)Cl и Et3GeCl приводят к образованию, соответственно, -фенилселенил-, -дифенилфосфиноил- и -триэтилгермилзамещенных производных нитронов. Реакция с 1 экв. HgCl2 приводит к образованию 1,2,2,5,5-пентаметил-4-хлоромеркуро-3-имидазолин-3-оксида, а реакция с 0.5 экв. HgCl2 приводит к образованию бис-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)ртути.
3. Реакция металлированного альдонитрона 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксида, содержащего вторичную аминогруппу, с PhCHO и Et3GeCl с невысоким выходом приводит к (2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)фенилметанолу и 2,2,5,5-тетраметил-4-триэтилгермил-3-имидазолин-3-оксиду.
4. Подобраны условия, позволяющие провести литиирование 5,5-диметилпирролин-1-оксида и последующую реакцию с электрофильными реагентами селективно по альдонитронной группе на фоне активной метиленовой группы.
5. Реакция литиированного производного альдонитрона 1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с TsCl приводит к образованию 1,2,2,5,5-пентаметил-4-хлор-3-имидазолин-3-оксида, а реакция с TsF - к соответствующему 4-толуолсульфонильному производному. Обнаружено неожиданное превращение 1,2,2,5,5-пентаметил-4-хлор-3-имидазолин-3-оксида в 4,4,5,6,6-пентаметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с][1,2,5]оксадиазол-1-оксид.
6. Реакция ?-литиированного производного альдонитрона 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксида с галогенпроизводными (Ph2P(O)Cl, TsCl, PhC(O)Cl и Et3GeCl) проходит с осложнениями, связанными, видимо, со склонностью субстрата и реагентов к процессам одноэлектронного переноса.
6. Список литературы.
1Aurich H. G., Geiger M., Gentes C., Harms K., Koster H. // Tetrahedron 1998. Vol.54. № 13. Р. 3181 - 3196.
2Young, B. G. // Diss. Abstr. Int. B. 1996. Vol. 57. № 3. P. 1810.
3Shibeva L. V., Buinova I. F. // Vestsi Akad. Navuk Belarusi, Ser. Khim. Navuk 1997. № 3. Р. 116 - 120.
4Пат США U.S. US 5153169. Appl. 695, 932 (06 May 1991); // CA 118: 180177z.
5Lee K. J., Kim D. H. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8. № 4. P. 323 - 326.
6Hensley K., Carney J. M., Stewart C. A., Tabatabaie T., Pye Q., Floyd R. A. // Int. Rev. Neurobiol. 1997. Vol. 40. P. 299 -317.
7Зацепина Н. Н., Тупицин И. Ф., Беляшова А. И., Медянцева E. A., Андреева И. M., Минкин В. И. // Реакц. способн. орг. соед. 1975. Том 12. № 1. С. 223.
8Beak P., Reitz D. B. // Chem. Rev. 1978. Vol. 78. № 3. P. 275 - 316.
9Beak P., Farney R. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. P. 4771 - 4772.
10Voinov M. А., Grigor'ev I. A., Volodarsky L. B. // Tetrahedron 2000. Vol. 56. № 24. P. 4071 - 4077.
11Delpierre G. R., Lamchen M. // Quart. Rev. 1965. Vol. 19, № 4. P. 329 - 348.
12Hamer J., Macaluso A. // Chem. Rev. 1964. Vol. 64. № 4. P. 473 - 495.
13Angeli A., Allesandri L., Aiazzi-Mancini M. // C. A. 1911. P. 3403.
14Bonnett R., Brown R. F. C., Clark V. M., Sutherland I. O., Todd A. // J. Chem. Soc. 1959. № 6. P. 2094 - 2100.
15Bertli C., Colonna M., Greci L. // Tetrahedron 1976. Vol. 32. № 17. P. 2147 - 2151.
16Keana J. F. W. // Chem. Rev. 1978. Vol. 78. № 1. P. 37-64.
17Lee T. D., Keana J. F. W. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 20. P. 3237 -3241.
18Berti C., Colonna M., Greci L., Lamchetti L. // J. Heterocyclic Chem. 1979. Vol 16. № 1. Р. 17 – 19.
19Lee T. D., Keana J. F. W. // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 21. P. 4226 - 4231.
20Keana J. F. W. In: Spin Labeling Theory and Applications. Berliner L. J. - N. Y.-L.: Academic Press, 1979. P. 115.
21Мартин В. В. Синтез и реакции пространственно-затруднённых 3-имидазолин-3-оксидов. Дисс. на соиск. у.с. к.х.н., Новосибирск-1984.
22Мартин В. В., Кобрин А. С., Володарский Л. Б. // Изв. СО АН СССР, Сер. хим. 1977. Том 5. с. 136 - 140.
23Black D . St. C., Blackman N. A., Johnstone L. M. // Austral. J. Chem. 1979. Vol. 32. № 9.
P. 2025 - 2033.
24Black D. St. C., Clark V. M., Thakur R. S., Todd A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1976. .№ 18, P. 1951 - 1954.
25Bonnett R., Broun R. F. C., Clark V. M., Sutherland I. O., Sir Todd A. // J. Chem. Soc. 1959. № 6. P. 2094 - 2102.
26Kaiser A., Weiegrebe W. // Monatsh. Chem. 1996. Vol. 127. № 4. P. 397 - 415.
27Dagoneau C., Denis J.-N., Vallee Y. // Synlett. 1999. № 5. Р. 602 - 604.
28Schlecht M. F. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. P. 1239 - 1241.
29Hamer J., Makaluso A. // Chem. Rev. 1964. Vol. 4. № 4. P. 473 - 495.
30Masui M., Yijima C. // J. Chem. Soc. (C). 1967. № 20. P. 2022 - 2023.
31Chalaye-Mauger H., Denis J.-N., Averbuch – Pouchot M.-T. // Tetrahedron 2000. Vol. 56. P. 791 - 804.
32Merino P., Franco S., Merchan F.L., Tejero T. // Synlett. 2000. № 4. P. 442 - 454.
33Millet P., Lusinchi Х. // Tetrahedron 1979. Vol. 35. № 1. P. 43 - 49.
34Щукин Г. И., Стариченко В. Ф., Григорье И. А., Диканов С. А., Гулин В. И., Володарский Л. Б. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. № 1. С. 125 - 131.
35Кирилюк И.А. Дис. канд. хим. наук – Новосибирск 1995.
36Rivere P., Richelme S., Rivere-Baudet M. // J. Organometal. Chem. 1972. Vol. 34. P. 18.
37Karplus M. // J. Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 85. P.2870.
38Атлас спектров ЯМР “Sadler Standart Spectra”, V. 225. №. 10407.
39 Гордон А., Форд Р.. “Спутник химика”. М.: Мир, 1976.
40Мартин В. В., Володарский Л. Б., Щукин Г. И., Вишневецкая Л. А., Григорьев И. А. // Известия АН СССР, Сер. хим. 1985. С. 161 -169.
41Репинская И. Б., Шварцберг М. С.. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск.: Из-во НГУ. 2000. С. 243.
42Brown R. F. S., Clark V. M., Lamchen M., Todd A. // J. Chem. Soc. 1959. № 6. Р. 2116 - 2122.
43Voinov M. A., Grigor'ev I. A., Volodarsky L. B. // Heterocyclic Communications 1998. Vol. 4. № 3. P. 261.
44Кошин А. Н., Хуторянский В. А., Могорская О. И., Белецкая И П., Реутов О.А. // ЖОРХ. 1978. Том 14, №1, 231 - 233.
45Milstein D., J.K. Stille. // J. Am. Chem. Soc. 1979. Vol. 101. № 17. P. 4992 - 4998.
46Stille J.K. // Angew. Chem., Int.Ed. 1986. № 25. P. 508-524.
47Godschalk J., J.K. Stille // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. № 27. P. 2599 - 2602.
48Stanforth S.P. // Tetrahedron 1998. Vol. 54. № 3 – 4. P. 263-304.
49Kikukawa K., Kono K., Wada F., Matsuda T. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. №8. 1333 - 1336.
50Кашин А.Н., Бумагина И. Г., Бумагин Н .А., Белецкая И. П. // ЖорХ. 1981. Том 17, №1. С. 21.
51Farina V., Krishnan B., Marshall D. R., Roth G. P. // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. P. 5434 - 5444.
52Bailey T.R. // Tetrahedron Lett. 1986. Vol. 27. № 37. Р. 4407 - 4410.
53Yamamoto Y., Seko T., Nemoto H. // J. Org. Chem. 1989 Vol. 54. № 20. Р. 4734 – 4736.
54Roth G. P., Farina V., Liebeskind L. S., Pena-Carbera E. // Tetrahedron Lett. 1995. Vol 36. № 13. Р. 2191 - 2195.
55Rochin A. I., Bumagin N. A., Beletskaya I. P. // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. № 1. Р. 125 – 129.
56Сколдинов А.П., Кочешков К.А. // ЖОХ. 1942. Том 12. Вып. 7- 8. С. 398.
57Logue M.W., Teng K. // J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. № 13. P. 2549 – 2533.
58Yamamoto Y., Yanagi A. // Chem. Parm. Bull. 1982 Vol. 30. P. 2003
59Labadie J.W., Stille J.K., Tuefing D. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. № 24. P. 4634 - 4642
60Reutov O. A. // Pure Appl. Chem. 1968. Vol. 17. P. 79.
61Белецкая И. П., Карпов В. И., Москаленко В. А., Реутов О. А. // Докл. АН СССР 1965. Том 162. с. 414.
62Julia M., Colomer E. // Compt. Rend. Acad. Sci. 1970. C 270. P. 1305.
63Hoye T. R., Kurth M. J. // J. Org. Chem. 1979. V. 44. P. 3461.
64Larock R.C. // Tetrahedron 1982. Vol. 38. № 12. P. 1713 - 1754.
65Белецкая И. П., Максименко О. А., Реутов О. А. // ЖOpХ. 1996. № 2. С. 1124.
66Takagi К., Okamoto Т., Sakakibara Y., Ohno A., Oka S., Hayama N. // Chem. Lett. 1969. p.911.
67Bundel Yu. G., Rozenberg V. I., Kurts A. L., Antonova N. D., Reutov O. A. // J. Orgnometal. Chem. 1969. Vol. 18. p. 209.
68Warshaw J. A., Gallis D. E., Acken B. J., Gonzales O. J., Crist D. R. // J. Org. Chem. 1989. Vol. 54. № 7. P. 1736 - 1743.
69Lub J., de Boer Th. J. // Rec. trav. chim. 1984. B. 103. S. 328.
70Janzen E. G., Zhang Y.-K. // J. Org. Chem. 1995. Vol. 60. № 17. P. 5441 - 5445.
71Щукин Г. И., Григорьев И. А., Вишневецкая Л. А.,Володарский Л. Б. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. Том 8. № 1. С. 1944.
72Coates R. M., Firsan S. J.// J. Org. Chem. 1998. Vol. 51. Р. 5198 - 5209.
73Григорьев И. А, Щукин Г. И., Мартин В. В.,. Маматюк В. И. // ХГС. 1985. Том 2. С. 252 - 259.
74Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я, Петренко О. П., Володарский Л. Б. // ХГС. 1997. № 3. с. 403 - 405.
75Хмельницкий Л. И., Новиков С. С., Годовикова Т. И. // Химия фуроксанов. Строение и синтез. М.: Наука, 1981.
76Kbrich G. // Chem. Ber. 1959. B. 92. № 11. S. 2981 - 2985.
77Rheingold A. L., Lable-Sands L. M., Trofimenko S. // Angew. Chem., Int. Ed. 2000. Vol. 39. № 18. Р. 3321 - 3324.
78Щукин Г. И., Григорьев И. А., Володарский Л. Б. // ХГС. 1990, № 4, С. 478 - 482.
79Kalinowski H.-O., Berger S., Braun, S. In book. Carbon-13 NMR Spectroscopy. Brisbane, Toronto, Singapore, N.Y.: John Wiley & Sons 1988. Chapter 3, P. 250.
80 Reich H.J., Sikorski W.H., Gudmundsson B.O., Dykstra B.O., Triplr R.R. // // J. Am. Chem. Soc. 1998. Vol. 120. Р. 4035 - 4036.
81 Voinov M. A., Salnikov G. E., Genaev A. M., Mamatyuk V. I., Shakirov M. M., Grigor’ev I. A.// Magn. Reson. Chem. 2001 Vol. 39. P. 681 – 683.
82Митасов М. М., Григорьев И. А., Щукин Г. И., Коробейничева И. К., Володарский Л. Б. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. 1978. Том 2. № 1. С. 112.
83Wulfsberg G., West R., Mallikarjuna Rao V. N. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 26. Р. 8658 - 8665.
84Шорыгин П. П., Петухов В. A., Столярова Л. Г. // Докл. АН СССР. 1964. № 154. С. 441.
85Slutsky J., Kwart H. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 26. Р. 8678 - 8685.
86Chenard B. L., Zyl C. M Van. // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 19. Р. 3561 - 3566.
87Шорыгин П. П., Петухов В. A., Столярова Л. Г. // Докл. АН СССР 1964. Том. 154. С. 441.
88Meyers A. I., Edwards P. D., Rieker W. F., Bailey T. R. // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. № 11. Р. 3270 - 3276.
89Толалаева Т. В., Несмеянов А. Н. В: Методы элементоорганической химии. Литий. Натрий. Калий. Рубидий. Цезий. Ред. Несмеянов А. Н., Кочешков К. А. Книга первая. М.: Наука, 1963. С. 749-840.
90Watson T. J. N. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. № 2. Р. 406 - 407.
42
61
66