Витамин К
I. ВИТАМИНЫ
1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
3
2. Витаминные недостаточности
8
3. Клинические проявления и диагностика отдельных видов витаминной недостаточности
10
4. Классификация
10
5. Заготовка
11
6. Хранение
11
II. ВИТАМИНЫ К
1. История открытия
11
2. Химическое строение
12
3. Физико-химические свойства
14
4. Специфичность строения. Гомовитамины и антивитамины К
15
5. Биохимические функции
17
6. Связь с витаминами
19
7. Биосинтез
19
8. Авитаминоз
20
9. Распространение в природе и потребность
21
Литература:
22
I. ВИТАМИНЫ
1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Витамины – низкомолекулярные органические соединения различной химической природы, абсолютно необходимые для нормальной жизнедеятельности организмов. Являются незаменимыми веществами, так как за исключением никотиновой кислоты они не синтезируются организмом человека и поступают главным образом в составе продуктов питания. Некоторые витамины могут продуцироваться нормальной микрофлорой кишечника. В отличии от всех других жизненно важных пищевых веществ (незаменимых аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот и т.д.) витамины не обладают пластическими свойствами и не используются организмом в качестве источника энергии. Участвуя в разнообразных химических превращениях, они оказывают регулирующее влияние на обмен веществ и тем самым обеспечивают нормальное течение практически всех биохимических и физиологических процессов в организме.
Известно 13 незаменимых пищевых веществ, которые безусловно являются витаминами. Их принято делить на водорастворимые и жирорастворимые. Водорастворимые включают витамин С и витамины группы В: тиамин, рибофлавин, пантотеновую кислоту, В6, В12, ниацин, фолат и биотин. Жирорастворимыми являются витамины А, Е, D и К. Большинство известных витаминов представлено не одним, а несколькими соединениями (витамерами), обладающими сходной биологической активностью. Для наименования групп подобных родственных соединений применяют буквенные обозначения; витамеры принято обозначать терминами, отражающими их химическую природу. Примером может служить витамин В6, группа которого включает три витамера: пиродоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Принятая терминология не является общепризнанной, поэтому допускаются разнообразные обозначения витамина, за исключением устаревших.
Наряду с витаминами известна группа витаминоподобных соединений. К ним относят холин, инозит, оротовую, липоевую и парааминобензойную кислоты, карнитин, биофлавоноиды (рутин, кверцетин и чайные катехины) и ряд других соединений, обладающие теми или иными свойствами витаминов. Витаминоподобные соединения не имеют, однако всех основных признаков, присущих истинным витаминам, и, следовательно, таковыми не являются. В частности, холин и инозит, входя в состав соответствующих фосфолипидов, выполняют в организме пластическую функцию. Оротовая и липоевая кислоты, а также карнитин синтезируются в организме. Парааминобензойная кислота является витамином только для микроорганизмов, для человека и животных она биологически неактивна. Метилметионинсульфония хлорид (витамин U) обладает терапевтическим эффектом при ряде заболеваний, но не выполняет каких-либо жизненно важных функций в организме. То же в значительной мере относится и к биофлавоноидам (витамин Р) – растительным фенолам, обладающим капилляроукрепляющим действием.
Остальные жирорастворимые витамины могут синтезироваться в организме из своих предшественников – так называемых провитаминов. Известны провитамины А (каротины) и группы D (некоторые стерины). Каротины, поступающие в организм в составе продуктов растительного происхождения, расщепляются под воздействием специфического фермента с образованием ретинола (наибольшей биологической активностью обладает ?-каротин). Эргостерин и 7-дегидрохолестерин превращаются в витамины группы D (эргокальциферол и холекальциферол соответственно) под действием ультрафиолетового излучения определенной длины волны. Эргостерин содержится в продуктах растительного происхождения; его высоким содержанием отличаются дрожжи, используемые для получения синтетического эргокальциферола. 7-Дигидрохолестерин входит в состав липидов кожи человека и животных; синтез холекальциферола осуществляется под действием ультрафиолетового излучения Солнца (или искусственных источников).
Химическое строение всех известных витаминов полностью установлено. Выяснены и исследованы их свойства и специфические функции в организме. Вместе с тем имеющиеся данные о механизме действия ряда витаминов не являются исчерпывающими. Специфические функции многих витаминов определяются их связью с различными ферментами. Большинство водорастворимых витаминов (группа В) участвует в образовании коферментов и простетических групп ферментов, которые взаимодействуют с белковым компонентом (апоферментом), приобретают каталитическую активность и непосредственно включаются в разнообразные химические реакции. Таким образом, витамины принимают опосредованное участие во многих обменных процессах: энергетическом (тиамин, рибофлавин, ниацин), биосинтезе и превращениях аминокислот и белков (витамины В6 и В12), различных превращениях жирных кислот и стероидных гормонов (пантотеновая кислота), нуклеиновых кислот (фолат) и других физиологически активных соединений. Некоторые жирорастворимые витамины также выполняют коферментные функции. Витамин А в форме ретиналя является простетической группой зрительного белка родопсина, участвующего в процессе фоторецепсии; в форме ретинилфосфата он играет роль кофермента – переносчика остатков сахаров в биосинтезе гликопротеидов клеточных мембран. Витамин К осуществляет коферментные функции при биосинтезе ряда белков, связывающих кальций (в частности, протромбина), участвующих в процессе свертывания крови. Функции витаминов, не являющимися предшественниками образования коферментов и простетических групп ферментов, весьма разнообразны и связаны с осуществлением и регуляцией различных биохимических и физиологических процессов. Так, витамин D играет важную роль в обеспечении организма кальцием и поддержании его гомеостаза, влияет на процессы дифференцировки клеток эпителиальной и костной ткани, кроветворной и иммунной систем.
Необходимым условием реализации специфических функций витаминов в обмене веществ является нормальное осуществление их собственного обмена: всасывания в кишечнике, транспорта к тканям, превращения в биологически активные формы. Эти процессы протекают при участии специфических белков. Так, всасывание и перенос витаминов кровью происходят, как правило, с помощью специальных транспортных белков. Превращение витаминов в коферменты и простетические группы или в активные метаболиты (витамины группы D), а также последующее взаимодействие их с апоферментами осуществляется с помощью специфических ферментов: пиридоксалькиназа, в частности, катализирует превращение пиридоксаля (витаминВ6) в пиридоксальфосфат, синтез тиаминдифосфата из тиамина протекает при участии тиаминпирофосфокиназы. Таким образом, возможный дефект биосинтеза какого – либо специфического белка, участвующего в процессах ассимиляции витаминов, неизбежно приводит к различным расстройствам обмена тех или иных витаминов и соответственно их функций в организме.
Снижение или полная потеря биологического эффекта витаминов может быть вызвана так называемыми антивитаминами – веществами, имеющими структурное сходство с витаминами или вызывающими модификацию их химической природы. Действие структуроподобных антивитаминов основано на конкурентных взаимоотношениях с витаминами (в частности, в биосинтезе коферментов, их взаимодействия с апоферментами): заняв место витаминов в структуре фермента, антивитамины не выполняют их специфических функций, в связи с чем развиваются различные расстройства процессов метаболизма. Вторую группу составляют антивитамины биологического происхождения, разрушающие или связывающие молекулы витаминов: например, ферменты тиаминазы вызывают распад молекулы тиамина, яичный белок связывает биотин в биологически неактивный комплекс.
Некоторые антивитамины обладают антимикробной активностью и применяются в качестве химиотерапевтических средств. Так, сульфаниламидные препараты являются антивитаминами парааминобензойной кислоты, используемой бактериями для синтеза необходимого для их жизнедеятельности фолата ; сульфаниламид, вытесняющий парааминобензойную кислоту из комплекса с ферментом, способствует таким образом снижению проста бактерий и их гибели. Аминоптерин и аметоптерин (антивитамины фолата) тормозят синтез белка и нуклеиновых кислот в клетках и применяются для лечения больных с некоторыми злокачественными новообразованиями.
Витамины обладают высокой биологической активностью и требуются организму в очень небольшом количестве, соответствующем физиологической потребности, которая варьирует в пределах от нескольких микрограммов до нескольких десятков миллиграммов. Потребность в каждом конкретном витамине также подвержена колебаниям, обусловленным действием различных факторов, которые учитываются в рекомендуемых нормах потребления витаминов, подвергающихся периодическому уточнению и пересмотру. Существенное влияние на потребность в витаминах оказывают возраст и пол человека, характер и интенсивность его труда. Потребность в витаминах значительно возрастает при особых физиологических состояниях организма: у женщин – во время беременности, в период лактации, у детей – в период интенсивного роста, следует иметь в виду, что любые причины, изменяющие интенсивность обмена веществ, существенно влияют и на обмен витаминов в организме, повышая их расход в процессе жизнедеятельности. В частности, потребность в витаминах значительно возрастает под влиянием некоторых климатических и погодных условий, способствующих длительному переохлаждению или перегреванию организма, сопровождающихся резкими перепадами температуры атмосферного воздуха. Повышенная потребность в витаминах развивается при интенсивной физической нагрузке, нервно – психическом напряжении, в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, при ряде патологических состояний (например, при гипоксии). Повышенный расход витаминов возникает при болезнях желудочно-кишечного тракта, печени и почек, повышенная потребность в витаминах отмечается при некоторых эндокринных заболеваниях, например, гипотиреозе, функциональной недостаточности коры надпочечников. В пожилом и старческом возрасте повышенная потребность в витаминах обусловлена ухудшением всасывания и утилизации витаминов, а также различными диетическими ограничениями.
Недостаточное потребление витаминов ведет к нарушениям, зависящих от них биохимических (главным образом ферментативных) процессов и физиологических функций организма, обуславливает серьезные расстройства обмена веществ, поэтому исследование витаминной обеспеченности человека имеет важное диагностическое значение. С этой целью обычно определяют содержание витаминов и продуктов их обмена в крови и моче, исследуют активность ферментов, в состав которых в виде кофермента или простетической группы входит конкретный витамин, а также другие биохимические и физиологические показатели, характеризующие осуществление тем или иным витамином его специфических функций. Другой подход заключается в изучении фактического питания обследуемых людей и оценке поступления витаминов с пищей с помощью справочных таблиц, отражающих химический состав потребляемых продуктов, ил непосредственного определения содержания витаминов в потребляемых продуктах и биологических объектах, используют различные колориметрические, спектрофотометрические и флюорометрические методы, а также методы микробиологического анализа. Все большее распространение получают методы высокоэффективной жидкостной хроматографии, позволяющие наиболее полно и точно определить дефицит витаминов в организме, что особенно важно при стертой картине витаминной недостаточности.
Организм человека не способен запасать витамины на более или менее длительное время, они должны поступать регулярно, в полном наборе и соответствии физиологической потребности. Вместе с тем приспособительное возможности организма достаточно велики, и в течении определенного времени дефицит витаминов практически не проявляется: расходуются витамины, депонированные в органах и тканях, включаются и другие компенсаторные механизмы обменного характера. Только после израсходования депонированных витаминов возникают различные расстройства обмена веществ. Однако постоянное недостаточное потребление витаминов, даже не характеризующееся какими-либо клиническими проявлениями гиповитаминоза, отрицательно сказывается на состоянии здоровья человека: ухудшается самочувствие, снижаются работоспособность и сопротивляемость к респираторным и другим инфекционным заболеваниям, усиливается воздействие на организм неблагоприятных факторов среды обитания. Недостаточное потребление с пищей некоторых витаминов (особенно С и А) является фактором риска ишемической болезни сердца и ряда злокачественных новообразований. В частности, многолетние исследования больших контингентов людей, проведенные английскими и американскими специалистами, показали, что частота заболеваний раком полости рта, желудочно-кишечного тракта и легких при низком уровне витамина А в крови в 2-4 раза выше, чем при оптимальной обеспеченности этим витамином. Недостаточная обеспеченность витаминами беременных и кормящих женщин причиняет ущерб здоровью матери и ребенка, является одной из причин недоношенности, врожденных пороков, нарушений физического и умственного развития детей. В детском и юношеском возрасте недостаточное потребление витаминов отрицательно сказывается на показателях общего физического развития, препятствует формированию здорового жизненного статуса, обуславливает постепенное развитие обменных нарушений и хронических заболеваний.
Недостаточная витаминная обеспеченность отягощает течение основного заболевания, снижает эффективность терапевтических мероприятий, осложняет исход хирургических вмешательств и течение послеоперационного периода. В этой связи следует подчеркнуть отрицательную роль многих фармакологических препаратов в процессах обмена и утилизации витаминов в организме. В частности, антибиотики и сульфаниламидные препараты, подавляя микрофлору кишечника, нарушают эндогенный синтез витамина К, биотина и пантотеновой кислоты. Неомицин (даже при однократном применении) серьезно нарушает всасывание витамина А. Широко используемые транквилизаторы триоксазинового ряда подавляют утилизацию рибофлавина, нарушая синтез его коферментной формы. Ацетилсалициловая кислота подавляет утилизацию фолата. Используемая в хирургии закись азота инактивирует витамины В12, что при продолжительной экспозиции (более 6 часов) может привести к нарушениям кроветворения и невропатиям.
Одна из причин недостаточной обеспеченности организма витаминами – отклонение фактического питания от рекомендуемых рациональных норм: недостаточное потребление свежих овощей и фруктов, продуктов животного происхождения, избыточное потребление углеводов, плохая осведомленность в вопросах правильного построения рациона, небрежность в питании «модным» диетам и т.п. Наряду с этим все большее значение приобретает группа объективных причин, обусловленных изменениями условий труда и быта современного человека, а также особенностями современных методов технологической переработки и кулинарной обработки пищевых продуктов и их длительным хранением, следствием чего является разрушением значительной части содержащихся в них витаминов. Существенную роль играет также значительное увеличение потребления рафинированных высококалорийных продуктов (белый хлеб, некоторые жиры и др.), практически лишенные витаминов и других незаменимых пищевых веществ. В результате этих тенденций рацион современного человека, достаточный и (и даже избыточный) для покрытия энергозатрат, оказывается не в состоянии обеспечить рекомендуемые нормы потребления витаминов.
Важную роль в обеспечении организма витаминами традиционно отводят обогащению рациона свежими овощами и фруктами, однако их потребление неизбежно имеет сезонные ограничения. Кроме того, овощи и фрукты являются источниками лишь витамина С, фолата и каротинов. В то же время основными источниками витаминов группы В являются черный хлеб и мясо – молочные продукты, главным источником витамина А служит сливочное масло, витамина Е – растительные жиры. Таким образом, коррекция витаминной ценности рациона за счет натуральных продуктов неизбежно ведет к избыточному увеличению его калорийности, являющемуся фактором риска ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахарного диабета и ряда других заболеваний, профилактика которых требует, напротив, уменьшения калорийности рациона в соответствии с пониженными энергозатратами современного человека.
Одним из эффективных путей, позволяющих обеспечить оптимальное потребление витаминов не увеличивая калорийность рациона, является включение в него витаминизированных пищевых продуктов: хлеба из витаминизированной муки, обогащенной витаминами В1, В2 и РР, молока, кефира, соков и напитков, обогащенных витамином С, и ряда других. Содержание витаминов в этих продуктах регламентировано на таком уровне, чтобы обеспечить физиологическую потребность человека; оно указано на упаковке и контролируется органами государственного санитарного надзора. Витаминизация может осуществляться и путем введения витаминов в пищу непосредственно перед ее потреблением (в детских учреждениях, больницах, санаториях).
Наиболее эффективным методом коррекции витаминной обеспеченности человека является регулярный прием поливитаминных препаратов профилактического назначения ("Ревит", "Гексавит", "Ундевит" и др.). Препараты этого типа содержат более или менее полный набор основных витаминов в дозах, близких к физиологической потребности или немного превышающих ее. Регулярный прием этих препаратов не создавая избытка, гарантирует оптимальное обеспечение организма витаминами. Для оптимизации витаминной обеспеченности детей дошкольного возраста можно рекомендовать "Ревит" или "Гексавит", для школьников младших классов – "Гексавит", для старшеклассников, студентов, взрослого населения – "Гексавит" или "Ундевит". Во время беременности и кормления грудью целесообразно принимать "Гендевит", "Ундевит" или "Глутамевит". Последний препарат, содержащий кроме витаминов медь и железо, препятствует развитию анемии и может быть рекомендовано в этих целях женщинам детородного возраста, а также донорам крови. В пожилом возрасте обычно назначают "Ундевит" или "Декамевит", содержащий широкий спектр витаминов в дозах, превышающих физиологическую потребность практически здорового человек в 2-10 раз.
При необходимости проведения курсов интенсивной витаминотерапии следует учитывать, что большинство водорастворимых витаминов не депонируются в организме на сколько-нибудь длительный срок, а введение витаминов в высоких дозах может активировать системы их катаболизма и выведения. в связи с этим по завершении курса следует назначать регулярный прием поливитаминных препаратов в поддерживающих физиологических дозах. В противном случае может развиваться состояние более глубокого дефицита витаминов, чем до лечения.
Прием витаминов в дозах, существенно превышающих физиологическую потребность, может привести к нежелательным побочным эффектам, а иногда и к тяжелой интоксикации. Следует подчеркнуть, что гипервитаминозы могут развиваться лишь при введении крайне высоких доз витаминов, редко используемых даже в лечебной практике.
2.ВИТАМИННЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Витаминная недостаточность – группа патологических состояний, обусловленных дефицитом в организме одного или нескольких витаминов. выделяют авитаминоз, гиповитаминоз и субнормальную обеспеченность витаминами. Под авитаминозом понимают практически полное отсутствие какого-либо витамина в организме, проявляющегося возникновением специфичного симптомокомплекса, например, цинги, пеллагры. Гиповитаминозом считают сниженное по сравнению с потребностями содержание витаминов в организме, которое клинически проявляется только отдельными и не резко выраженными симптомами из числа специфичных для определенного авитаминоза, а также малоспецифических признаков болезненного состояния, общих для различных видов гиповитаминозов (например, снижение аппетита и работоспособности, быстрая утомляемость). Недостаточность одновременно нескольких витаминов обозначают как полигиповитаминоз. Субнормальная обеспеченность витаминами представляет собой доклиническую стадию дефицита витаминов, который обнаруживается по нарушениям метаболических и физиологических реакций, протекающих с участием определенного витамина, и не имеет клинического выражения или проявляется только отдельными неспецифическими микросимптомами.
Классические авитаминозы встречаются весьма редко, в основном в условиях длительного голода, когда витаминная недостаточность сопутствует алиментарной дистрофии, при вынужденном резком обеднении рациона питания (например, при невозможности доставки продуктов участникам отдаленных экспедиций, войскам в окружении и т.д.), поступлении в организм в больших количествах антивитаминов, а также при некоторых наследственных ферментопатиях и тяжелых заболеваниях пищеварительной системы, сопровождающихся синдромом мальабсорбции. Более распространены гиповитаминозы, причинами которых, кроме перечисленных, могут быть длительное парентеральное питание, нерациональная химиотерапия, хронические интоксикации, в том числе инфекционных болезнях, злокачественных новообразованиях. Субнормальная обеспеченность витаминами наиболее распространена, так как возникают не только при особых обстоятельствах, нарушающих питание, и болезнях, являющихся основными причинами гиповитаминозов, но и в обычных условиях жизни у практически здоровых людей, уделяющих недостаточное внимание разнообразию пищевого рациона. Развитию этой формы витаминной недостаточности способствуют широкое использование в питании рафинированных продуктов, лишенных витаминов в процессе их производства (хлеба тонкого помола, сахара и др.); потеря витаминов при длительном хранении и неправильной кулинарной обработке продуктов; тенденция к учащению в домашнем питании замены свежих продуктов консервами. Не имея явных клинических проявлений, субнормальная обеспеченность витаминами уменьшает в то же время адаптационные возможности организма, что выражается в снижении устойчивости к действию инфекционных и токсических факторов, физической и умственной работоспособности, замедление выздоровления при острых заболеваниях, повышение вероятности обострения хронических болезней.
Происхождение и развитие витаминной недостаточности у детей и у пожилых лиц имеет некоторые особенности. У новорожденных и детей раннего возраста витаминная недостаточность встречается чаще. Она может быть следствием недостаточного поступления витаминов к плоду в период внутриутробного развития; недостаточного содержания некоторых витаминов в молоке матери при ее нерациональном питании и особенно в неадаптированных для детского питания смесях из коровьего молока при использовании их для искусственного вскармливания; нерационального питания детей раннего возраста; наследственных и приобретенных болезней, при которых нарушаются поступление в организм ребенка витаминов, их депонирование или метаболизм. Нередкой причиной витаминной недостаточности у детей бывает дисбактериоз с уменьшением бактериальной флоры в кишечнике, являющейся источником некоторых витаминов (особенно часто это наблюдается при интенсивной антибактериальной терапии). Среди других причин витаминной недостаточности наибольшее значение имеют нарушение всасывания ряда витаминов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, недостаточном поступлении желчи в кишечник (при механических желтухах, холестатическом гепатите); недостаточное образование активных метаболитов витамина D при тяжелом поражении печени и почек или ускоренный их метаболизм при длительной терапии фенобарбиталом; повышенная потребность в витаминах при наиболее распространенных патологических состояниях новорожденных (гипоксия, инфекция), детей раннего возраста (инфекции, диатезы, аллергические заболевания, железодефицитные заболевания). Особенно велика склонность к развитию гиповитаминозов в первые месяцы жизни у недоношенных детей вследствие меньшего депо и соответственно низкого содержания в организме витаминов А, D, Е, В6, В12, с одной стороны, и большей потребности в них – с другой, что определяется более высокой заболеваемостью недоношенных детей и более интенсивным их лечением. Установлена связь между осложнениями течения беременности, гиповитаминозами у матери в этот период и частотой, длительностью и тяжестью ряда гиповитаминозов у новорожденных.
В пожилом и старческом возрасте развитию витаминной недостаточности способствует снижение всасывания и утилизация веществ, в том числе витаминов. обусловленное присущими этому возрасту изменениями функциональной активности системы пищеварения (снижение секреции и кислотности желудочного сока, ферментообразования, функций поджелудочной железы, печени). Изменения белкового обмена, выявляемые у лиц пожилого и старческого возраста, ухудшают транспорт и фиксирование в организме витаминов С, В1, В2, В6, а ограничение потребления жиров неблагоприятно сказывается на поступлении жирорастворимых витаминов, в частности ретинола. Для развития витаминной недостаточности у пожилых лиц имеет значение и повышенное расходование ряда витаминов, связанное с преобладанием в пищевом рационе этих людей углеводного компонента (способствует повышенному расходованию витаминов В1, В2, РР), обострениями хронических болезней, нередкими гипоксическими состояниями различного генеза.
3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ ВИТАМИННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В стадиях гипо- и авитаминоза совокупность клинических симптомов дефицита определенного вида витамина достаточно специфична, но отдельные симптомы могут совпадать с проявлениями основного заболевания, поэтому их правильная оценка нередко требует от врача исходного предположения о возможности развития у больного данного гиповитаминоза. Последнее зависит от знания врачом форм патологии и особенностей питания, которые могут быть причинами определенных видов витаминной недостаточности. В диагностически трудных случаях и при необходимости установить субнормальную обеспеченность витаминами используют дополнительные методы диагностики витаминной недостаточности, из которых наиболее достоверны лабораторные исследования содержания и функции витаминов в организме.
4. КЛАССИФИКАЦИЯ
На основании химического строения витамины объединены в четыре группы.
1. Алифатические:
а) производные лактонов ненасыщенных полиоксикарбоновых кислот (аскорбиновая кислота - витамин С);
б) алифатические ненасыщенные кислоты (высоконепредельные жирные кислоты по типу линолевой и линоленовой - витамин F).
2. Алициклические:
а) ретинолы (циклогексеновые соединения - витамина A, или каротиноиды).
3. Ароматические:
а) нафтохиноны (витамин K1 - филлохинон, витамин К2 - фарнахинон).
4. Гетероциклические:
а) хромановые (токоферолы - витамин Е);
б) фенилахромановые (биофлавоноиды - витамин Р);
в) пиридинкарбоновые (никотиновая кислота - витамин РР);
г) пиридоксиновые (пиридоксин - витамин В6);
д) пиримидинотиазовые (тиамин - витамин B1);
е) птериновые (фолиевая кислота - витамин В9);
ж) изоаллоксазиновые (рибофлавин - витамин В2);
з) кобаламиновые (цианокобаламин - витамин B12)
До выяснения строения витамины называли буквами латинского алфавита по мере их открытия: А, В, С, D и др. Встречаются названия витаминов, образованные от первых букв лечебного действия или заболевания. Например, название витамина Р происходит от "permeare" - проникать, так как он уменьшает проницаемость сосудов. Витамин РР назван первыми буквами заболевания "pellagra preventiva". В ГФ XI для витаминов приняты рациональные названия, основанные на их химическом строении. Витамин А - ретинол, витамин К - филлохинон, витамин В2 - рибофлавин, витамин РР - никотиновая кислота и т.д. Химические особенности витаминов изучаются органической и фармацевтической химией.
5. ЗАГОТОВКА
Собирают сырье в фазе максимального накопления преобладающего витамина. В плодах шиповника это витамин С, хотя в них содержатся также витамины группы В, витамин Е и др. Сырье заготавливают в сухую погоду, сушат в день сбора. Витамины - относительно стойкие соединения и сушка допускается при температуре 70-90°С.
6. ХРАНЕНИЕ
В сухом, хорошо проветриваемом помещении, оберегая от действия факторов окружающей среды и вредителей.
II. ВИТАМИНЫ К
(Синонимы: витамин коагуляции, антигеморрагический витамин)
1. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
В 1929 г. датский ученый Дам описал авитаминоз у цыплят, находившихся на синтетической диете. Основным признаком его являлась геморрагия – кровоизлияние в подкожную клетчатку, мышцы и другие ткани. Добавление дрожжей в качестве источника витаминов В и рыбьего жира, богатого витаминами А и D, не устраняло патологических явлений. Оказалось, что целебным эффектом обладают зерна злаков и другие растительные продукты. Вещества, излечивающие геморрагию, были названы витаминами К, или витаминами коагуляции, так как было установлено, что кровоизлияния у подопытных птиц, например, связаны с понижением способности крови к свертыванию.
В 1939 г. в лаборатории Каррера впервые был выделен из люцерны витамин К, его назвали филлохинон. В том же году Бинклей и Доизи получили из гниющей рыбной муки вещество с антигеморрагическим действием, по с иными свойствами, чем препарат, выделенный из люцерны. Этот фактор получил наименование витамина К2 в отличие от витамина из люцерны, названного витамином К1.
Краткая история открытия витамина отражена в таблице 1.
Таблица 1
1929
Открытие витамина К явилось результатом серии экспериментов, проводимых Генри Дэмом.
1931
МакФарлейн и сотр. наблюдают дефект свертывания крови.
1935
Дэм высказывает предположение, что противогеморрагический витамин цыпленка есть новый жирорастворимый витамин, который он называет витамином К.
1936
Дэму и сотр. удаются приготовить неочищенную фракцию протромбина в плазме и продемонстрировать снижение ее активности в случае получения из плазмы цыпленка с недостаточным содержанием витамина К.
1939
Дойзи и сотр. синтезируют витамин К1.
1940
Брикхаус описывает предпосылки кровотечения как результат синдрома недостаточного всасывания или голодания и устанавливает, что геморрагическая болезнь новорожденных связана с витамином К.
1943
Дэм получает Нобелевскую премию за открытие витамина К, фактора свертываемости крови.
1943
Дойзи получает Нобелевскую премию за открытие химической структуры витамина К.
1974
Стенфло с сотр. и Нелсестуен с сотр. показали зависимую от витамина К стадию в синтезе протромбина.
1975
Эсмон и сотр. открывают зависимое от витамина К карбоксилирование протеина в печени.
Исследование химической природы витаминов К привело к заключению, что в основе их молекулы лежит структура 2-метил-1,4-нафтохинона, который, как и природные витамины К, обладает антигеморрагическим действием.
2. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Природные витамины К являются производными 2-метил-1,4-нафтохинона, у которых в положении 3 водород замещен на остаток спирта фитола или на изопреноидную цепь с различным числом углеродных атомов:
2-метил-1,4-нафтохинон
Витамин К1, филлохинон, фитохинон
(2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон)
Витамин К2 представлен несколькими формами, отличающимися по длине изопреноидной цепи. Выделены производные с боковой цепью из 20, 30 и 35 углеродных атомов.
Витамин К2(20)
Витамин К2(30)
(2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон)
Витамин К2(35)
Кроме природных витаминов К, в настоящее время известен ряд производных нафтохинона, обладающих антигеморрагическим действием, которые получены синтетическим путем. К их числу относятся следующие соединения:
Витамин К3
(2-метил-1,4-нафтохинон)
Витамин К4
(2-метил-1,4-нафтогидрохинон)
Витамин К5
(2-метил-4-амино-1-нафтогидрохинон)
Витамин К6
(2-метил-1,4-диаминонафтохинон)
Витамин К7
(3-метил-4-амино-1-нафтогидрохинон)
|В 1943 г. А. В. Палладин и М. М. Шемякин синтезировали дисульфидное производное 2-метил-1,4-нафтохинона, получившее название викасола, который применяется в медицинской практике в качестве заменителя витамина К:
Викасол
3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Витамин К1 представляет собой светло-желтое масло, которое кристаллизуется при температуре –20° и кипит при 115–145° в вакууме. Это вещество растворимо в хлороформе, диэтиловом эфире, этиловом спирте и других органических растворителях. Его растворы поглощают УФ лучи. Так, в петролейном эфире максимумы адсорбции находятся при длине волны, равной 243, 249, 261, 270 и 325 нм. В этом ряду наибольшую оптическую плотность (= 420) витамин К проявляет при К = 249 нм.
Витамин К2 – желтый кристаллический порошок с температурой плавления 54°, растворяющийся в органических растворителях. Он имеет адсорбционные спектры, сходные с таковыми витамина К1, но менее интенсивно поглощает УФ лучи. Например, в петролейном эфире максимум его поглощения находится при 248 нм и составляет = 295.
Витамин К3 представляет собой лимонно-желтое кристаллическое вещество с характерным запахом. Температура плавления 160°. Он слабо растворим в воде, что обусловлено отсутствием в его молекуле длинной углеводородной цепи.
Витамины К, содержащие в положении 3 изопреноидную цепь, относятся к светочувствительным соединениям. При освещении ультрафиолетом происходит фотолиз, отщепляется изопреноидная цепь, которую замещает гидроксил, а молекула фитола окисляется в кетон фитон.
Витамины К, будучи, как сказано выше, производными нафтохинона, обладают способностью к окислительно-восстановительным реакциям. На этой способности витаминов К основано количественное определение их полярографическим методом. Нафтохиноновая молекула, присоединяя два водорода, переходит в нафтогидрохиноновую. Эта реакция в присутствии кислорода воздуха обратима. Реакция восстановления нафтохинонов (окрашенных веществ) сопровождается их обесцвечиванием.
Витамины К способны непосредственно взаимодействовать с кислородом, присоединяя его в положении 2, 3 молекулы нафтохинона. Продуктом окисления является эпоксид:
Эпоксид витамина К1
Эпоксиды витаминов К сохраняют витаминную активность исходных молекул.
Витамин К3 под влиянием света и кислорода воздуха может давать димерное производное:
Димер витамина К3
Как отмечено выше, бисульфидное производное витамина К3 обладает витаминной активностью. Это важное для медицинской практики вещество получают воздействием бисульфита натрия на 2-метил-1,4-нафтохинон.
Хорошими стабилизаторами витамина К являются монокальциевый фосфат, пирофосфаты натрия или калия и др., стабилизирующее действие которых состоит в поддерживании в водном растворе кислой реакции (рН = 4,8). Смесь 0,5 кг пропаренной соевой муки с 140 г менадион-натрий-бисульфатом и 26 г СаН4(РO4)2 стабилизирует витамин на 97% в течение трех месяцев.
4. СПЕЦИФИЧНОСТЬ СТРОЕНИЯ. ГОМОВИТАМИНЫ И АНТИВИТАМИНЫ К
К-витаминной активностью обладают многие производные нафтохинона (см. стр. 68). В зависимости от деталей их структуре существенно изменяется величина биологической активности соединения. Сравнительная оценка биологической активности витаминов группы К представлена в табл. 2.
Таблица 2
Биологическая активность витаминов группы К
Витамины
Активность, %
Витамины
Активность, %
К1
100
К5
100
К2
60
К6
100
К3
300
К7
100
К4
200
Как видно из данных табл. 2, гидрирование хиноидных групп, находящихся в положении 1,4, не оказывает существенного влияния на биологическую активность витаминов К. В то же время гидрирование самого нафтохинонового ядра приводит к почти полной утрате биологической активности молекулы. Замена гидроксильной группы на аминогруппу не сопровождается утратой биологической активности витамина. Для проявления биологической активности обязательно наличие метильной группы в положении 2 нафтохинонового ядра. Введение метильной группы в других позициях нафтохиноновой системы сопровождается резким уменьшением физиологической роли соединения.
Представляет особый интерес влияние изменения длины боковой изопреноидной цепи на биологическую активность производных нафтохинонов. Оказывается, что как укорочение, так удлинение углеводородной цепи вызывает снижение витаминной активности препарата. Наряду с этим полное удаление боковой цепи увеличивает активность молекулы в три раза.
Введение гидроксильных групп в различные позиции нафтохинонового ядра, за исключением положений 1 и 4, почти полностью лишает соединения витаминной активности. Примером 'такого соединения является фтиокол, или 2-метил-З-гидрокси-11,4-нафтохинон:
Фтиокол
Это соединение почти не обладает К-витаминной активностью, по данным некоторых ученых даже имеет антивитаминные свойства. Некоторые химические соединения, имеющие отдельные черты сходства в строении с витаминами группы К, обладают антивитаминными свойствами. Одним из первых антивитаминов К был открыт дикумарол – вещество, выделенное из испорченного сена бобовых растений (донник, клевер):
Дикумарол
(3,3’-метилен-бис-4-оксикумарин)
Другим представителем антивитаминов К является производное фтиокола 2,2’-метилен-бис(3-гидрокси-1,4-нафтохинон) представляющее собой производное двух молекул фтиокола, формула которого приводится ниже:
2,2’-метилен-бис(3-гидрокси-1,4-нафтохинон)
Третьим представителем этой группы соединений является варфарин:
Варфарин
Все названные вещества обладают геморрагическим действия на организм.
5. БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ
Как отмечено выше, обнаружение К-авитаминоза было связано с клинической картиной, показывающей замедление процессов свертывания крови. Это выражалось в точечном кровоизлии в ткани. Кровь, взятая из организма К-авитаминозных цыплят и других животных, часами оставалась жидкой при ее хранении.
В последующие годы было выяснено, что витамин К имеет отношение к синтезу протромбина – одного из факторов сложной ферментативной системы свертывания крови. Роль системы состоит в превращении растворимого в плазме белка фибриногена под ферментативным действием тромбина сначала в мономерную форму белка фибрина, а затем в полимерный, уже нерастворимый белок фибрин. Тромбин образуется из протромбина. Особенно сложным является многоступенчатый процесс превращения протромбина в тромбин. В плазме крови постоянно содержатся плазменные факторы свертывания крови (см. табл. 3), являющиеся белковыми веществами, и ионы кальция. В форменных элементах крови – тромбоцитах – содержится особый липопротеид, называемый тромбопластином тромбоцитов, или фактором III тромбоцитов. При разрушении тромбоцитов этот неактивный белок превращается под действием белков плазмы акцеллерина и конвертина в активную тромбокиназу, которая в присутствии других названных плазменных факторов и, кроме того, тканевого фактора начинает ферментативный процесс образования тромбина.
Таблица 3
Факторы свертывающей системы, содержащиеся в крови
Индекс
Название фактора
Индекс
Название фактора.
Ф.I
Фибриноген
Ф.VII
Конвертин и проконвертин
Ф.II
Протромбин (тромбин) крови
Ф.VIII
Антигемофильный глобулин А
Ф.III
Полный тромбопластин
Ф.IX
Антигемофильный глобулин В, фактор Кристмаса
Ф.X
Фактор Проуэра–Стюарта
Ф.IV
Ионы Са
Ф.XI
Фвктор Розенталя
Ф.V
Проакцеллерин
Ф.XII
Фактор Хагемана
Ф.VI
Акцеллерин
Ф.XIII
Фибринстабилизирующий фактор
–
Витамин К
Как видно из схемы, витамин К непосредственно не входит в систему свертывания крови. Он необходим для синтеза в печени протромбина, проконвертина, фактора Х и фактора IX (см. табл. 3).
Специальное изучение биохимической роли витамина К позволяет предположить, что она заключается во влиянии на заключительную стадию формирования молекулы протромбина на посттрансляционном уровне. Наряду с этим имеются сведения об изменении способности протромбина К-авитаминозных организмов взаимодействовать с липидами, углеводами и кальцием. Вследствие этого нарушается активирующее действие факторов ввертывающей системы крови и процесса превращения протромбина в тромбин.
Са2+
ФIII тромбоцитов
(липопротеид)
Плазменные факторы свертывания
Фибриноген
Аутокатализ
Протромбин
Тромбин
Фибрин-мономер
аутокатализ
Тканевой фактор (тканевой тромбопластин)
Плазменные факторы свертывания
Фибрин-полимер
(сгусток)
Схема свертывания крови
Помимо участия витаминов К в процессе биосинтеза белковых факторов свертывания крови у высших животных, установлено, что они участвуют в окислительно-восстановительных превращениях. Это обусловлено способностью нафтохинонового ядра к обратимым окислительно-восстановительным превращениям. На некоторых микроорганизмах, в частности Escherichia Coli, и микобактериях показана роль менахинонов в биосинтезе пиримидиновых оснований при аэробных условиях. Менахинон принимает участие в превращении дигидрооротовой кислоты в оротовую. Возникающая при этом молекула восстановленного витамина К (менахинола) дегидрируется в присутствии фумаровой кислоты:
Оротовая кислота
Менахинол
Фумаровая кислота
Дигидрооротат
Менахинон
Янтарная кислота
Для растительных организмов показано участие витаминов я в транспорте электронов. Не исключена также роль витаминов Ц в процессах окислительного фосфорилирования в митохондриях животных клеток.
6. СВЯЗЬ С ВИТАМИНАМИ
При недостаточности витамина К наблюдали снижение активности аденозинтрифосфатазы и креатинкиназы в крови и скелетной мышце. Это приводит к пониженному использованию макроэргов, что отражается на повышении содержания АТФ в печени и сердце крыс и цыплят. Дополнительное введение витамина Е в рацион, лишенный витамина К, предупреждает снижение активности указанных энзимов в мышцах крыс. Это обнаруживает образование метаболитов, не обладающих антигеморрагическим действием, но, подобно витамину К, обеспечивающих нормальный биосинтез энзиматических белков.
Включение в рацион крыс витамина А – кислоты в дозе, не превышающей 50 ИЕ, значительно снижало содержание протромбина и повышало выделение витамина К с калом. Таким образом, витамин А кислота тормозила всасывание витамина К. Как недостаточность витамина А, так и гипервитаминоз А вызывают хрупкость лизосомных оболочек клеток толстой кишки, приводит к выделению из клеток ряда энзимов – ?-глюкуронидазы, кислой фосфатазы и арилсульфатазы – и повышает их активность. Пероральное введение витамина К предупреждало освобождение этих энзимов при гипервитаминозе А. Подобное же освобождение арилсульфатазы происходит и из лизосом печени при гипервитаминозе А. Добавление витамина К1 в инкубируемую среду предохраняет лизосомы печени от освобождения арилсульфатазы. Следовательно, витамин К стабилизирует мембраны клеток и их органелл.
7. БИОСИНТЕЗ
Установлены основные этапы биосинтеза витамина К у микроорганизмов. Шикимовая кислота является одним из предшественников ароматического ядра хиноновых производных:
Шикимовая кислота
Имеются данные, показывающие значение сукцинилбензойной кислоты в синтезе менадионов. Схема превращения сукпинилбензойной кислоты в менадион представлена следующим рядом реакций:
+
Сукцинилбензойная кислота
1,4-дигидрокси-3-карбокси-нафтогидрохинон
(нафтоевая кислота)
Метионин
2-метилнафтоевая кислота
К 2-метилнафтоевой кислоте присоединяется в дальнейшем пирофосфорный эфир соответствующего изопреноида.
Интересно отметить, что независимо от того, из каких объектов (растительных или микробных) поступает витамин К в организм человека и животных, в печени все они отщепляют изопреноидную цепь в положении 3 и превращаются в менадион (витамин К3). Затем происходит реакция присоединения свойственного для витамина К2(20) изопреноида, содержащего 20 углеродных атомов.
8. АВИТАМИНОЗ
Как отмечено выше, недостаточное поступление в организм витамина К вызывает подкожные и внутримышечные кровоизлияния – геморрагии, возникшие в результате снижения скорости свертывания крови.
Уже упоминалось, что витамин К не является непосредственным участником процесса образования фибрина. Он необходим для синтеза в печени белков протромбина (фактор II), проконвертина (фактор VII), фактора Проуэра – Стюарта (фактор X) и фактора Кристмаса (антигемофильный глобулин В – фактор IX).
При К-авитаминозе оказываются сниженными содержание протромбина в крови и концентрация плазменных факторов свертывания крови.
Известен ряд заболеваний, сопровождающихся повышенной свертываемостью крови и образованием тромбов в сосудах (например, инфаркт, тромбофлебит). В этих случаях применяются различные препараты антивитаминов К. Следует отметить также, что для усвоения витамина К необходимо нормальное поступление желчи в кишечный тракт (последнее важно также и для других жирорастворимых витаминов).
9. РАСПРОСТРАНЕНИЕ В ПРИРОДЕ И ПОТРЕБНОСТЬ
Определение суточной дозы витамина К затруднительно в связи с синтезом его микроорганизмами, населяющими кишечный тракт. Обычно суточная потребность человека составляет 100 мкг, однако она может быть и более высокой.
Рекомендуемая профилактическая доза для взрослых лиц мужского пола составляет 80 мкг в сутки, а для взрослых лиц женского пола - 65 мкг в сутки. Имеющиеся данные не достаточны для установления профилактической дозы витамина К во время беременности и кормления грудью. Количество витамина К, потребляемое с пищей, в целом превышает рекомендуемую профилактическую дозу. Рекомендуемая общая доза для новорожденных составляет 5 мкг филлохинона или менахинона в сутки в течение первых шести месяцев и 10 мкг в течение последующих шести месяцев. Прописи для новорожденных должны содержать 4 мкг витамина К на 100 кКал. Профилактическая доза для детей установлена на уровне примерно 1 мкг/кг массы тела.
Лечебные дозы витамина К значительно превышают суточную потребность здоровых людей и составляют, например при заболевании желтухой, 10–15 мг в сутки.
Не наблюдалось никаких проявлений токсичности даже после длительного приема больших количеств витамина К1 и К2. Однако введение менадиона (К3) может вызывать гемолитическую анемию, желтуху и ядерную желтуху (серую форму желтухи у новорожденных).
В природе витамином К особенно богаты зеленые части растений. Наиболее высоко его содержание в бобовых растениях, шпинате, капусте, листьях крапивы, томатах и др. Из животных продуктов следует отметить печень, в которой он депонируется (табл. 4).
Таблица 4
Содержание витамина К в некоторых продуктах, мг % на сухой вес
Продукт
Содержание витамина
Продукт
Содержание витамина
Печень свиная
0,80
Капуста
3,20
Яйца
0,08
Томаты
0,40–0,80
Молоко
Следы
Картофель
0,16
Шпинат
4,40
Пшеница
0,06
Морковь
3,20
Витаминизация продуктов. За исключением специальных продуктов для новорожденных витамин К не добавляют в пищу. Витамин К синтезируется промышленным образом и используется в прописях для новорожденных (100 мг/литр) и лекарственных препаратах для человека.
Литература:
1. Колотилова А.И. Витамины. – Л. 1976
2. Труфанов А.В Биохимия витаминов. – М. 1972
3. Мецлер Д. Биохимия. – М. 1980
4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. – М. 1990