Лекции - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)

Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться. При этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция, усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5% выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин называют катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении, как синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется, превращаясь в тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин ( ДОФА) декарбоксилируется образуя дофамин. Следующие продукт - норадреналин и адреналин, и наконец изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до дофамина происходит преимущественно в центральной нервной системе, в частности в substantia nigra. При недостатке дофамина ( может наблюдаться у лиц старческого возраста) развивается болезнь Паркинсона, бывает также лекарственный паркинсонизм ( при длительном применении аминазина). Норадреналин синтезируется в окончаниях симпатических нервных волокон, он является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления. Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он не является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические процессы, влияет на углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от того какую структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы. Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были синтезированы вещества расширяющие бронхи ( изадрин, солутан, сальбутамол). Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:
* Стабильная фракция (депонированная) - прочно связанная с АТФ.
* Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.
* Свободная фракция.
Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в клетку устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами адренергической передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости способствует выделению медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная фракция, пополнение в нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а в стабильную за счет синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней. Часть выделенного медиатора вступает в связь с биохимическими структурами, с тем чтобы импульс перешел на исполнительный орган, вторая часть возвращается на пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья взаимодействует с ферментами - моноаминооксидазой и катехолметилтрансферазой - это ферменты, ингибирующие медиатор, разрушающие его. Часть медиатором через кровеносное русло попадает в печень где происходит и разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой кислот. И наконец еще одна часть медиатора разрушается с образованием адренохрома и адренолитина.
Адренорецепторы. Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1 и 2), и бета, которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические системы воспринимают возбуждающие импульсы по отношению к сосуду наблюдается вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы - тормозные ( при этом наблюдается расширение сосудов).
Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи, слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах селезенки.
Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах, бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс, возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов: мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной способности матки, ( поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается усиление гликогенолиза и гликолиза.
ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ. Вещества действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие адренореактивные системы - адреномиметики и вещества антиадренергической группы. Адреномиметики могут возбуждать 1,2 и 1,2 рецепторы. Различают адреномиметики прямого и непрямого типа действия.
* К 1-адреномиметикам прямого типа действия относятся - норадреналина гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин.
* Препараты, стимулирующие 2-адренорецепторы : клофелин.
* препараты стимулирующие 1адренорецепторы : нонахлазин.
* 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.
Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.
к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин, сиднофен.
Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства, блокирующие альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и бетаадренорецепторы.
АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ. Типичным представителем этого ряд является норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или внутримышечной инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест инъекции что приводит к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают в литре изотонического раствора ( в глюкозе) - допускается 0.1% или 0.2% растворы. Таким образом норадреналин применяют для немедленного повышения кровяного давления при значительном его снижении ( травматический шок, отравления ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам этого ряда принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются инактивации в организме, поэтому их можно применять и подкожно и внутримышечно и внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения используются санорин, нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек слизистой носа при ринитах.
АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:
* альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,
* окончания симпатических нервов.
Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток сосудосуживающих импульсов, усиливается депрессорное влияние. Возбуждая альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни, но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как при передозировке ( если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое действие. Препарат потенциирует действие снотворных, наркотиков, алкоголя.
БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ. Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком является изадрин, сюда же относятся сальбутамол, солутан, и др. Эти препараты возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин применяют в виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.
Препараты возбуждающие и бета - и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое соединение, поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления ( в физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2 адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов мозга, сердца, почек, мышц, расширение бронхов, токолитическое действие на матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты. Адреналин снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект адреналина проявляется особенно при его местном действии на ткани. Адреналин угнетает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот эффект значительно слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при бронхиальной астме - подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко применяет с этой целью, при гипогликемических состояниях ( передозировка инсулином). При различных аллергических состояниях ( чтобы не было отека, анафилактической шоке - адреналин является антагонистом гистамина), применяется адреналин для остановки сердца 0.5-0.7 мл вливают в левый желудочек), для остановки поверхностного кровотечения, для уменьшения токсичности и удлинения действия местных анестетиков ( в раствор новокаина добавляют несколько капель адреналина, происходит спазм сосудов в месте введения анестезии и новокаин дольше действует).

Непрямые адреномиметики. Механизм действия - под влиянием непрямых адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране, повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде возбуждающее действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков непрямого типа действия в синаптической мембране накапливается медиатор - норадреналин, который проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное возбуждающее действие на сосудодвигательный центр. Однако при частом применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и даже полное отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической мембраны ( нет медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще медиатор). Показания - гипотония, бронхиальная астма, коллапс, аллергические риниты, отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД. Эфедрин вводят всеми путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным действие по сравнению с эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение чувства утомления, улучшается и повышается настроение, работоспособность то есть это стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается обратный эффект. При длительном применении препаратов они вызывают тахифилаксию (истощение резервов).