Вакцинация против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
В конце ХХ века нет необходимости обсуждать значение иммунопрофилактики инфекционных болезней, эффективность иммунопрофилактики наглядно продемонстрирована десятками лет ее практического применения. Хорошо известно, что вакцинопрофилактика является ведущим фактором уменьшения заболеваемости, ослабления тяжести клинического течения и снижение смертности заболевших, уменьшение числа осложнений у перенесших инфекционные заболевания. Такие крупнейшие достижения медицины, как ликвидация оспы в мире, значительное сокращение заболеваемости полиомиелитом (которое позволило поставить вопрос о его ликвидации), дифтерией, корью стали возможными только благодаря тому, что были созданы эффективные вакцинные препараты против возбудителей этих инфекций. Их применение в широких масштабах позволило защитить людей от заражения, создавать невосприимчивость организма человека к инфекционному агенту. Широкая иммунизация детей дифтерийным анатоксином создала условия для практической ликвидации дифтерии во многих европейских странах в 70-е годы. К 1990 году число стран, в которых дифтерия не регистрировалась, достигло 81%. (33, 73). Эффективность вакцинопрофилактики позволила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) поставить задачу - к 2000 году ликвидировать местные случаи полиомиелита, дифтерии, столбняка новорожденных и ряда других инфекций в европейском регионе.
Однако, резкое ухудшение эпидемиологической обстановки по дифтерии в России, на Украине и в Белорусии с 1990 года, с развитием тяжелых и даже летальных случаев заболеваний у невакцинированных поставило вопрос о необходимости неослабного контроля за проведением иммунизации детского населения и за состоянием иммунного статуса у взрослых с целью поддержания высокого уровня привитости.
Дети, организм которых ослаблен в силу разных причин врожденного или приобретенного характера, особенно подвержены инфекции, болеют тяжело, часто с осложнениями и возможным неблагоприятным исходом; такие дети нуждаются в защите от инфекционных болезней в первую очередь. Дети, имеющие в анамнезе онкологические заболевания, относятся к “группе риска” заражения инфекционными агентами тем более, что после выявления злокачественного новообразования они получают пожизненный медицинский отвод от профилактических прививок.
Между тем, прогресс в лечении злокачественных опухолей позволяет добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами (9, 11).
По данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
Значительное увеличение числа детей, выздоровевших от онкологического заболевания ставит перед врачами различных специальностей проблему комплексной реабилитации этого контингента детей, в том числе и защиту их от инфекционных заболеваний. Для решения вопроса о возможности вакцинации детей, имеющих в анамнезе онкологические заболевания, необходимо знать состояние их иммунной системы, ее реактивность, способность к формированию специфических антител, а также установить степень безопасности иммунизации для таких детей.
Актуальность данной работы подчеркивается тем, что изучению этих вопросов посвящены лишь единичные работы зарубежных исследователей. В отечественной литературе такие работы отсутствуют.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Целью нашей работы явилось изучение эффективности вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Определить уровень антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета у детей, вакцинированных до выявления у них онкологического заболевания.
2. Исследовать иммунный статус у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, с учетом диагноза, длительности ремиссии и полученного лечения.
3. Изучить влияние вакцинации АДС-М анатоксином на течение основного заболевания, состояние гуморального иммуннитета и субпопуляции лимфоцитов у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
4. Разработать методические рекомендации по вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. Впервые при комплексном обследовании показана эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка отечественным АДС-М препаратом с уменьшенным содержанием анатоксинов группы детей с различными нозологиями солидных опухолей.
2. Впервые в нашей стране установлена безопасность вакцинации детей с солидными опухолями; введение вакцины в период длительной ремиссии не сопровождается развитием нежелательных реакций и не вызывает рецидива онкологического заболевания и метастазирования.
3. Впервые выявлено, что дети, получившие первичный курс вакцинации до обнаружения у них онкологического заболевания, сохраняют защитные уровни антител против дифтерии и столбняка после проведенного специфического противоопухолевого лечения.
4. Показано, что выявленные в период ремиссии основного заболевания изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов, не оказывают существенного влияния на синтез антитоксических антител при повторной ревакцинации.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
1. Результаты исследования легли в основу Методических рекомендаций для практического здравоохранения по проведению вакцинации против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в которых определены сроки и подходы к проведению вакцинации данного контингента детей.
2. Разработанные методические рекомендации позволят в масштабах всей страны проводить профилактическую вакцинацию против дифтерии и столбняка детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.
Результаты исследования и основные положения диссертации используются в практической деятельности отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, в Центрах и кабинетах по вакцинопрофилактике различных регионов Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ.
Материалы диссертации были доложены на 1-й Национальной конференции Российской Ассоциации аллергологов и Клинических иммунологов (01.1997), семинаре "Иммунопрофилактика заболеваний у детей" (03.1997), ученом совете НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (02.1997). информационные сообщения о проблемах вакцинации детей с онкологическими заболеваниями для сотрудников Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук (НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН) (09.1995, 10.1996), на курсах повышения квалификации врачей-онкологов (11.1996), на курсах повышения квалификации врачей в области вакцинопрофилактики (1996, 1997, 1998), на обществе детских онкологов (09.1995), выездных семинарах по проблемам вакцинопрофилактики в различных регионах РФ (1996, 1997, 1998). Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, 1 методических рекомендациях, 1 практическом руководстве для врачей.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ГЛАВА II. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ.
Как было показано в обзоре литературы, тяжелые патологические состояния, связанные с развитием злокачественного новообразования, оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему больного, которое еще более усугубляется применяемыми терапевтическими мерами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106).
Учитывая это, мы исследовали показатели иммунного статуса у детей, находившихся в фазе ремиссии после окончания специфического противоопухолевого лечения.
1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ.
Всего нами было обследовано 120 детей в возрасте от 4 до 15 лет, имеющих в анамнезе солидные опухоли и закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад.
Мы сравнили показатели иммунного статуса 93 детей в возрасте от 7 до 15 лет с возрастными нормами иммунологических показателей, принятыми в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (14, 58). Результаты исследования представлены в таблице 4.
При анализе полученных данных было выявлено, что у детей, излеченных от онкологических заболеваний, имеются отклонения от возрастной нормы, выраженные в достоверном снижении относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т- супрессоров (CD8+), имеется тенденция к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).
Таблица 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=93
М+/- m M+/- m
Лимфоциты,% 39.5 0.7 34.8 0.8 0.01
Лимфоциты, abs. 3500 300 2605.7 102.7 0.01
CD3, % 71 1.0 67.6 0.9 0.05
CD3, abs. 1700 60 1744 67.7 -
CD4, % 37 0.8 39.2 0.8 0.1
CD4, abs 900 40 1023.2 46.7 0.1
CD8, % 31 0.8 25.8 0.6 0.01
CD8, abs 750 30 670.7 32.5 0.1
NK-cell, % 12.5 1.3 10.9 0.7 -
NK-cell, abs 250 10 256.7 19.9 -
B-cell, % 12.5 1.0 9.5 0.5 0.05
B-cell, abs 400 20 246.8 17.8 0.01
CD4/CD8 1.25 0.1 1.6 0.1 0.1
Однако, средние значения показателей иммунного статуса у детей, перенесших онкологические заболевания и находящихся в состоянии ремиссии более 2 лет, находятся в пределах возрастной нормы, принятых в России и равных М+/-1,5 ? (14, 58).
Мы проанализировали направленность изменений иммунного статуса, характерную для таких детей. Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей старше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-супрессоров (CD8+) - они выражены в снижении их относительного числа относительно возрастной нормы у 45,6% и 54,4% детей соответственно, у 61,3% детей снижено абсолютное число В-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс повышен у 45,6% обследованных детей, у 44,4% пациентов было снижено процентное содержание лимфоцитов. Результаты анализа представлены в таблице 5.
Таблица 5. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ СРЕДНЕЙ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (n=93)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 10 11 4130 102 35 37.6 9577.1 289
Лимфоциты,% 40 44.4 29.8 0.8 8 8.8 46 0.9
Лимфоциты, abs. 20 21.5 1500.4 71 0 - - -
CD3, % 41 45.6 56. 1.4 13 14.4 81.2 0.8
CD3, abs. 25 26.9 1039 48 23 24.7 2375.1 61.2
CD4, % 22 24.4 25.9 1.1 28 31 47.5 0.9
CD4, abs 19 20.4 514 30 29 31.2 1371.8 42
CD8, % 49 54.4 20.5 0.6 4 4.4 37.3 0.6
CD8, abs 41 44.1 437.7 18 14 15.05 1163.9 40.6
NK-cell, % 20 22.2 3.8 0.3 10 11 25.9 1.8
NK-cell, abs 38 40.7 132.3 7.7 16 17.2 483.9 36.6
B-cell, % 25 26.9 4 0.3 5 5.4 20.4 0.4
B-cell, abs 57 61.3 161.3 9.4 6 6.5 621.4 34
CD4/CD8 19 21 0.9 0.03 41 45.6 2.12 0.1
У детей младше 7 лет отмечались значительные отклонения от возрастной нормы практически всех показателей клеточного иммунитета, за исключением относительного числа Т-супрессоров, относительного и абсолютного числа натуральных киллеров (таблица 6). За пределы нижней границы возрастной нормы равной М+/-1,5 ? выходят абсолютные значения лимфоцитов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов.
Таблица 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=26
М+/- m M+/- m
Лимфоциты,% 45.5 7.5 39 2.4 0.01
Лимфоциты, abs. 4000 110 2777.3 256 0.01
CD3, % 65.5 3.5 68.8 2 0.1
CD3, abs. 2400 60 1862.1 167 0.05
CD4, % 35 0.8 39.1 1.9 0.05
CD4, abs 1400 40 1091.7 131 0.05
CD8, % 28.5 3.5 27.3 1 -
CD8, abs 1150 35 675.8 69 0.01
NK-cell, % 11.5 3.5 12 1.3 -
NK-cell, abs 400 20 324.1 52 -
B-cell, % 14.5 1.0 9 1 0.05
B-cell, abs 600 20 258.4 40 0.001
CD4/CD8 1.25 0.1 1.5 0.1 0.01
Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей младше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+) - они выражены в повышении их относительного количества от возрастной нормы у 57,8% и 42,3% детей соответственно, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов у 65,4% и 76,9% детей, соответственно.
Таблица 7. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (N=26)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 9 24.6 7157.1 451 3 11.5 10666.7 233
Лимфоциты,% 8 30.8 29.1 1.4 2 7.7 64.5 1.5
Лимфоциты, abs. 11 42.3 1922.9 204 1 3.8 5280 -
CD3, % 7 26.9 55.2 2.5 15 57.8 75.9 1.2
CD3, abs. 6 23.1 966.3 123.8 9 34.6 2534.3 170
CD4, % 4 15.4 24.8 0.9 11 42.3 48.4 1.7
CD4, abs 10 38.5 632.6 76.2 3 11.5 2220.2 243
CD8, % 7 26.9 21.5 0.7 2 7.7 38.4 2.6
CD8, abs 8 30.8 438.8 34.3 0 - - -
NK-cell, % 8 30.8 5.25 0.7 7 26.9 19.6 1.8
NK-cell, abs 6 23.1 111.9 18.7 1 3.8 1070.9 -
B-cell, % 17 65.4 6.2 0.5 0 - - -
B-cell, abs 20 76.9 231.7 31.6 0 - - -
CD4/CD8 6 23.1 0.8 0.05 9 34.6 2.03 0.05
2. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ РЕМИССИИ.
Представляло интерес выяснить, зависят ли показатели иммунного статуса детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли от длительности ремиссии. Мы выделили 2 группы детей: первую составили пациенты у которых прошло от 2 до 5 лет после окончания специфического лечения, вторую группу составили дети, у которых ремиссия длится более 5 лет. При проведении анализа нами не было получено достоверных различий в показателях клеточного иммунитета. Можно предположить, что изменения происходящие в ходе заболевания и противоопухолевой терапии, сохраняются в течение длительного времени после окончания специфического лечения.
3. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДИАГНОЗА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.
Представляло также интерес, имеются ли различия в показателях иммунного статуса детей с различными проявлениями опухолевого процесса.
При сравнении показателей иммунного статуса наиболее значимой группы детей, имеющих в анамнезе нефробластому (37 человек в возрасте от 7 до 15 лет) с возрастной нормой мы выявили достоверное снижение относительного числа Т-супрессоров (CD8+), относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов (CD24+), абсолютного и относительного числа лимфоцитов, также была выявлена тенденция к снижению относительного числа натуральных киллеров. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛИ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=37
М+/- m M+/- m
Лейкоциты 6000 260 7001.3 370.3 0.05
Лимфоциты,% 39.5 0.7 35.0 1.0 0.01
Лимфоциты, abs. 3500 300 2442.6 136.8 0.01
CD3, % 71 1.0 67.8 1.6 -
CD3, abs. 1700 60 1639.1 96.4 -
CD4, % 37 0.8 38.9 1.4 -
CD4, abs 900 40 933.8 60.8 -
CD8, % 31 0.8 26.9 1.0 0.05
CD8, abs 750 30 670.3 49.7 -
NK-cell, % 12.5 1.3 9.3 0.9 0.1
1 2 3 4 5 6
NK-cell, abs 250 10 230.6 27.1 -
B-cell, % 12.5 1.0 9.3 0.7 0.05
B-cell, abs 400 20 230.3 24.0 0.001
CD4/CD8 1.25 0.1 1.6 0.1 0.1
Мы проанализировали направленность изменений показателей клеточного звена иммунитета у детей с нефробластомой. Было выявлено снижение следующих показателей: относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) у 50% обследованных, абсолютного и относительного числа Т-супрессоров (CD8+) у 50% пациентов, абсолютных значений натуральных киллеров (CD16+) у 43,6% детей, абсолютного количества В-лимфоцитов 61,5% детей. (таблица 9).
Таблица 9. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ. (n=36)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 8 22.2 4100.3 123.6 12 36.1 8807.7 444.4
Лимфоциты,% 19 52.8 30.5 1.03 5 13.9 44 0.2
Лимфоциты, abs. 11 28.2 1389.7 99.4 0 - - -
CD3, % 18 50 52.7 2.6 8 21.2 82 1.14
CD3, abs. 13 33.3 927.7 96.7 10 25.6 2302.9 83.3
CD4, % 10 30.6 23.8 1.8 10 27.8 48.3 1.8
CD4, abs 11 28.2 462.3 54.9 11 28.21 1314.7 34.9
CD8, % 18 50 19.5 1.1 3 9.1 37.7 0.6
CD8, abs 18 50 395.02 35.3 6 15.4 1156.7 49.9
NK-cell, % 10 27.7 3.2 0.2 4 12.1 4.2 1.02
NK-cell, abs 17 43.6 108.5 19.3 7 17.95 430.7 63.04
B-cell, % 10 27.7 3.81 0.5 3 9.1 20.2 0.4
B-cell, abs 24 61.5 150.9 17.99 1 2.6 664.96 -
CD4/CD8 11 33.3 0.9 0.04 12 36.1 2.4 0.3
При сравнении между собой показателей клеточного иммунитета детей, перенесших нефробластому (52ребенка) и нейробластому (15 детей), нейробластому и ретинобластому (12 детей), ретинобластому и другие новообразования (41 ребенок) мы не выявили достоверных различий. Некоторые отличия в показателях клеточного звена иммунитета были обнаружены при сопоставлении двух наиболее многочисленных групп детей, а именно с нефробластомой и другими формами заболевания. Так была обнаружена тенденция (0.05
4. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧЕННОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.
Мы считали необходимым изучить роль комплексного специфического противоопухолевого лечения в изменении показателей иммунного статуса. Для сравнения мы выделили 3 группы детей в возрасте старше 7 лет, закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад: первую группу составили дети, получившие комплексное лечение, включавшее в себя полихимиотерапию (ПХТ), лучевую терапию (ЛТ) и оперативное лечение (ОЛ) - 48 детей; во вторую группу вошли дети, получившие ПХТ и пролеченные оперативно - 24 ребенка; дети третьей группы не получали ПХТ или ЛТ и были только прооперированы -21 ребенок.
При анализе достоверные различия были нами выявлены в показателях клеточного иммунитета у детей получивших комплексное лечение (ПХТ+ЛТ (+ОЛ)) в сравнении с пациентами, получившими только оперативное лечение. Как видно из таблицы 10, у детей, получивших комплексное противоопухолевое лечение отмечаечся более низкое содержание в крови относительного и абсолютного числа лимфоцитов (p<0.05), абсолютного числа Т-хелперов (CD4+) (p<0.05), натуральных киллеров (CD16+) (p<0.05), также отмечается тенденция (0.05
Таблица 10. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ, ПОЛУЧАВШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) ПХТ+ЛТ (+ОЛ) ОЛ
М+/- m p1< M+/- m p2< M+/- m p3<
Лейкоциты 6000 260 0.01 7382.4 439 0.01 7877.8 530 -
Лимфоциты,% 39.5 0.7 - 34.5 1.2 0.01 40.9 2.4 0.05
Лимфоциты abs 3500 300 - 2492.8 147 0.01 3178.5 243.1 0.05
CD3, % 71 1.0 0,05 66.2 1.8 0.05 65.7 2.2 -
CD3, abs. 1700 60 0,05 1691.3 103.5 - 2049.8 151.1 0.1
CD4, % 37 0.8 - 38.2 1.4 - 41.0 1.6 -
CD4, abs 900 40 0,01 979.5 66.1 - 1305.0 121.9 0.05
CD8, % 31 0.8 0,001 25.1 0.9 0.01 24 1.5 -
CD8, abs 750 30 - 643.2 47.9 - 758.5 83.6 -
NK-cell, % 12.5 1.3 - 9.4 0.9 - 12.4 1.4 0.1
NK-cell, abs 250 10 0,05 218.4 28.3 - 385.7 56.8 0.05
B-cell, % 12,5 1.0 0,01 8.76 0.6 0.01 9.1 1.2 -
B-cell, abs 400 20 0,05 233.2 26.6 0.001 297.9 50.6 -
CD4/CD8 1.25 0.1 - 1.6 0.1 - 1.9 0.2 -
р1 - сравнение здоровых и детей, получавших ОЛ, р2 - сравнение нормы и детей, получавших ПХТ+ОЛ+ЛТ, р3 - сравнение детей, получавших ПХТ+ОЛ+ЛТ и детей, получавших ОЛ, - - отсутствие достоверных различий.
Таким образом, из таблицы 10 видно, что у детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение (полихимиотерапия и лучевая терапия) выявляются существенные изменения в показателях клеточного иммунитета в отдаленные сроки ремиссии после окончания лечения. Особенно наглядно видны эти изменения при сопоставлении показателей клеточного иммунитета у детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение и аналогичных показателей у здоровых детей. В то же время пациенты, которым проводилось только оперативное удаление опухоли имеют менее выраженные отклонения от возрастной нормы. Тем не менее, эти изменения были достоверно значимы.
Они выражались снижении абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) у 55,6% детей, абсолютного и относительного количества Т-супрессоров (CD8+) у 66,7 и 61,1% пациентов соответственно, абсолютного числа В-лимфоцитов у 61,1% детей, относительного их числа у 72,2% обследованных. У 38,9% пациентов было выявлено повышение содержания относительного числа Т-хелперов (CD4+), а у 44,4% их абсолютного числа.
Таблица 11. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ПОЛУЧИВШИХ ТОЛЬКО ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ (n= 18)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M+/- m n % M+/- m
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Лейкоциты 0 - - - 7 38.9 10128.6 169.2
Лимфоциты,% 6 33.3 28.3 3.1 1 5.6 50 -
Лимфоциты, abs. 1 5.6 1316 - 0 - - -
CD3, % 10 55.6 58.9 6.4 3 16.7 79.7 1.05
CD3, abs. 3 16.7 1144.9 14.1 5 27.8 2342.7 147.5
CD4, % 2 11.7 29.5 1.5 7 38.9 47.6 4.7
CD4, abs 2 11.1 611.1 15.3 8 44.4 1378.4 293
CD8, % 12 66.7 19.7 4.8 1 5.6 37.9 -
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CD8, abs 11 61.1 451.97 189.5 3 16.7 1203.6 176.4
NK-cell, % 1 5.6 2.2 - 1 5.6 28.5 -
NK-cell, abs 6 33.3 124.9 72.7 5 27.8 486.8 142.5
B-cell, % 6 33.3 3.45 0.6 2 11.1 20.55 1.2
B-cell, abs 11 61.1 135.6 55.9 2 11.1 681.7 88.6
CD4/CD8 2 11.1 0.97 0.01 12 61.1 2.3 0.9
Исследуя содержание иммунокомпетентных клеток у детей, получивших в процессе лечения 6-7 и более курсов ПХТ, мы выявили следующие отклонения от возрастной нормы: абсолютное и относительное число зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) снижено у 40% и 36,7% пациентов соответственно, абсолютное и относительное количество Т-супрессоров (CD8+) снижено у 54,3% и 56,7% обследованных соответственно, абсолютное число натуральных киллеров (CD16+) у 53,3% детей, абсолютное и относительное число В-лимфоцитов у 65,7% и 73,4%. (Таблица 12).
Таблица 12. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ПОЛУЧИВШИХ 6-7 И БОЛЕЕ КУРСОВ ПХТ (n=35).
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- m n % M +/- m
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Лейкоциты 6 17.1 3958.3 37 14 40 9067.9 1294
Лимфоциты,% 18 51.4 29.9 4.7 4 11.4 44.3 0.4
Лимфоциты,abs 10 33.3 1503.3 59.7 0 - - -
CD3, % 14 40 52.2 9.6 5 14.3 82 3.4
CD3, abs. 11 36.7 972.9 43.9 10 33.3 2234.4 30.6
CD4, % 10 28.6 26.7 4.5 14 40 48.1 5.01
CD4, abs 9 30 533.5 21.3 11 36.7 1325 26.97
CD8, % 19 54.3 19.9 4.4 1 2.9 36.5 -
CD8, abs 17 56.7 418.5 20.9 5 16.7 1123.1 10.2
NK-cell, % 9 25.7 3.6 0.8 4 11.4 22.8 2.9
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NK-cell, abs 16 53.3 122.1 7.5 6 17.1 420.5 8.3
B-cell, % 9 25.7 4.3 0.3 3 8 20.2 0.4
B-cell, abs 22 73.4 164.95 14 3 8 606 29.9
CD4/CD8 7 20 0.94 0.1 16 45.7 2.3 0.9
Можно предположить, что такие дети должны более часто страдать простудными заболеваниями, однако рассматривая данные анамнеза, полученные со слов родителей, мы выяснили, что дети, находящиеся в состоянии длительной клинической ремиссии после окончания специфического лечения, подвержены респираторным инфекциям не чаще своих ровесников. Многие родители отмечали, что дети после излечения от онкологического заболевания стали более устойчивы по отношению к респираторным инфекциям, чем до выявления опухолевого процесса.
Из литературных данных (6, 13, 24, 26, 71, 78, 111, 116) известно, что снижение количества Т-супрессоров у пациентов с онкологическими заболеваниями является хорошим прогностическим признаком. Наши исследования подтверждают этот тезис. Мы также подтвердили мнение о том, что изменения в системе иммунорегуляторных клеток у больных злокачественными новообразованиями сохраняются в течении длительного времени после окончания специфического лечения и наступления ремиссии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
При сравнении полученных данных, нам не удалось установить существенных различий в показателях клеточного иммунитета в зависимости от диагноза, полученного специфического противоопухолевого лечения и длительности ремиссии у большинства детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований: у детей регистрируется снижение относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), относительного числа Т-супрессоров (CD8+), В-лимфоцитов. У многих детей, получавших ПХТ и ЛТ снижено абсолютное число натуральных киллеров, чего мы не отметили у детей, получивших только оперативное лечение.
Таким образом, по нашим данным, изменения в иммунном статусе у детей с онкологическими заболеваниями сохраняются на протяжении длительного времени после излечения.
Учитывая, что у большинства детей сохраняются изменения в иммунном статусе, несмотря на длительность ремиссии, при решении вопроса об иммунизации необходимо исследовать показатели клеточного, гуморального и специфического иммунитета. При наличии значительных отклонений от возрастной нормы, от иммунизации целесообразно воздержаться.
ГЛАВА III. РЕВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА АДС-М АНАТОКСИНОМ ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ.
Известно, что АДС-М анатоксин является одним из наименее реактогенных препаратов (22, 48). У подавляющего большинства здоровых детей иммунизация против дифтерии и столбняка не вызывает никаких нарушений состояния здоровья. Незначительные кратковременные местные реакции (гиперемия, отек, инфильтрат) или общие реакции, сопровождающиеся повышением температуры тела, которые могут развиться у отдельных детей, серьезных расстройств жизнедеятельности организма не вызывают.
Реакция на вакцинацию зависит от индивидуальной реактивности организма ребенка, в связи с чем необходимо знать, как протекает вакцинальный период у детей, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание. В таких случаях речь идет о безопасности введения вакцинного препарата детям “групп риска”, у которых возможны нарушения отдельных звеньев иммунной системы. При этом имеет значение не только клиническое течение самого вакцинального процесса, но также, и это особенно важно, возможное влияние вакцинации на течение основного заболевания, а именно, - не повлияет ли введение вакцинного препарата на опухолевый процесс, рецидивирование или развитие метастазов.
1. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА.
1.1. Ретроспективный анализ клинического течения поствакцинального периода у детей, привитых до выявления у них онкологического заболевания.
Учитывая сказанное выше, мы считали необходимым провести анализ прививочного анамнеза у 95 детей с онкологическими заболеваниями, которые были выявлены после того как детям начали проводить профилактические прививки. При проведении опроса было выяснено, что 90% родителей не отмечали никаких побочных реакций или ухудшения состояния здоровья детей после иммунизации АКДС или АДС-М препаратами. В 10% случаев родители отмечали в раннем поствакцинальном периоде гиперемию в месте инъекции, отек мягких тканей размером до 5 см, повышение температуры до 37,5-37,80С; эти явления проходили самостоятельно в течение 1-2 дней или после приема антипиретиков. Указанные реакции не выходят за пределы нормальных местных и общих реакций на введение АДС-М анатоксина или АКДС-вакцины, которые могут наблюдаться у отдельных привитых (22, 23).
Только у одного ребенка при изучении истории развития онкологического заболевания и уточнения прививочного анамнеза, мы обнаружили совпадение проявления клинических симптомов опухолевого процесса с ранним вакцинальным периодом иммунизации АКДС-вакциной:
М. Виталий, 03.1984 г.р., диагноз - нефробластома справа, II стадия, ремиссия с ноября 1984г. Первая вакцинация АКДС (июль 1984) - протекала без особенностей, после проведения второй вакцинации АКДС (сентябрь 1984) у ребенка поднялась температура до 380С, в месте инъекции развилась гиперемия и отек мягких тканей до 8 см в диаметре. Во время очередного пеленания через 1 неделю после прививки мама обнаружила увеличение живота ребенка и плотное опухолевое образование в правой половине живота. После консультации в НИИ ДОиГ ОНЦ мальчику был поставлен диагноз - нефробластома правой почки, II стадия, в ноябре 1984 года была произведена нефрэктомия. Учитывая стадию заболевания и радикальное удаление опухоли послеоперационная полихимиотерапия не проводилась. В течение дальнейшей жизни ребенку профилактические прививки не проводились. При исследовании уровня специфических антител против дифтерии и столбняка 03.1995 мы выявили в РПГА титр антител против столбняка равный 1:160, специфические антитела против дифтерии не определялись (в ИФА титр противодифтерийных антител был равен 0,06, противостолбнячных - 0,005 МЕ/мл). Мальчику была рекомендована ревакцинация, которая была проведена АДС-м анатоксином во время плановой иммунизации в школе 04.1995. Ранний вакцинальный период протекал без особенностей, никаких нарушений состояния здоровья выявлено не было. При исследовании уровня специфических антител против дифтерии и столбняка через 1 мес. после ревакцинации было выявлено: титры противодифтерийных антител составили 1:2560, противостолбнячных антител - 1:10240 (в ИФА: 0,5 и 3,4 МЕ/мл соответственно). Следующее контрольное исследование специфического иммунитета было произведено через 1,5 года после прививки, титры противодифтерийных антител регистрировались 1:80, противостолбнячных антител - 1:1280 (в ИФА: 0,05 и 1,0 соответственно). При обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН признаков рецидива и метастазирования опухолевого процесса выявлено не было.
В данном случае вакцинацию нельзя считать причиной развития опухолевого процесса, так как нефробластома является врожденным злокачественным новообразованием, однако нельзя исключить, что введение вакцины послужило провоцирующим фактором для проявления заболевания. Следует отметить также, что у ребенка с нефробластомой в анамнезе не была утрачена способность к формированию специфического иммунитета; антитела против дифтерии и столбняка вырабатывались и сохранялись на достаточном уровне, что свидетельствует об отсутствии значительных нарушений функциональной активности иммунной системы.
1.2 Клиническое течение поствакцинального периода у ревакцинированных детей.
Нами было ревакцинировано 26 детей в возрасте 4-15 лет, которые были отобраны на основании данных первичного иммунологического обследования (показатели клеточного и гуморального иммунитета были в пределах возрастной нормы) и удовлетворительного общего состояния. Нозологические формы онкологического заболевания у ревакцинированных детей представлены в таблице 13.
Таблица 13. НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ.
НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЧИСЛО ДЕТЕЙ
НЕФРОБЛАСТОМА 11
НЕЙРОБЛАСТОМА 3
РАБДОМИОСАРКОМА МЯГКИХ ТКАНЕЙ 3
ОПУХОЛЬ ЖЕЛТОЧНОГО МЕШКА 2
РЕТИНОБЛАСТОМА 1
ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ РАК ЯИЧКА 1
ОСТЕОГЕННАЯ САРКОМА 1
МЕЛАНОМА 1
ЛЕЙОМИОСАРКАМА 1
ГЕПАТОБЛАСТОМА 1
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ 1
У большинства детей ранний и поздний поствакцинальный период протекал без особенностей. Важно отметить, что при контрольном обследовании, включающем в себя осмотр врачем-онкологом, УЗИ органов органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию грудной клетки, а также дополнительные исследования в соответствии с нозологической формой перенесенного опухолевого процесса, признаков рецидива и метастазирования в течение года после иммунизации выявлено не было.
В раннем поствакцинальном периоде у 2 (7,7%) детей мы наблюдали прививочные реакции в виде гиперемии более 5 см в месте инъекции, повышение температуры до 380С.
С. Александр, 03.1991г.р., диагноз - нейробластома заднего средостения установлен 11.1991 г., находился в состоянии ремиссии после окончания специфического лечения (ПХТ-8 курсов, ОЛ) с 12.1992. Проф.прививки: АКДС-м первая вакцинация - 07.91, вторая вакцинация - 09.91. Вакцинальный период протекал без особенностей. Исследование специфического иммунитета проводилось через 4,5 года после прививки. При серологическом исследовании были выявлены титры антител против дифтерии 1:10, против столбняка - 1:640 (в ИФА: титры были равны 0,01 и 0,11, соответственно). Ребенок страдает атопическим дерматитом с повышенной чувствительностью к пищевым и пыльцевым аллергенам. Ревакцинация АДС-м анатоксином проводилась в период ремиссии (1,5 месяца) аллергического заболевания. Перед прививкой ребенку были даны следующие рекомендации: 1) гипоаллергенная диета; 2) глюконат кальция по 1 таб. 2 раза в день за 14 дней до прививки и 7 дней после; 3) фестал 0,5 таб. 3 раза в день во время еды в течение 14 дней до и 14 дней после прививки; 4) активированный уголь по 1 таб. утром и вечером в течение 5 дней до и после ревакцинации; 5) фенкарол 0.01 по 0,5 таб 2 раза в день в 16 и 21 час в чечение 3 дней до и после прививки. На фоне гипосенсибилизирующей терапии 29.01.96 была проведена ревакцинация препаратом АДС-м в дозе 0,5 мл в ягодичную мышцу. К концу первых суток после прививки у ребенка поднялась температура до 38,50С, которая снизилась после приема антипиретиков. На 2-е сутки утром мама обнаружила отек и гиперемию мягких тканей в месте инъекции размером 8х9 см, температура ребенка была 37,50С, общее состояние страдало незначительно, отмечалась умеренная болезненность в ягодичной области. Ребенку было рекомендовано чередование полуспиртовых компрессов и компрессов на область отека, доза фенкарола была увеличена до 1 таб. 2 раза в день. К концу 2-х суток температура нормализовалась, отек уменьшился до 5х5 см. На 3-и сутки отмечалось дальнейшее уменьшение гиперемии и отека и к концу 4-х суток в месте инъекции отмечалась гиперемия менее 5 см, которая полностью исчезла на 6-е сутки после прививки. В течение 2-3 недель после иммунизации у ребенка отмечалось умеренное обострение атопического дерматита. При контрольном серологическом обследовании через 1 мес. после прививки титры антител против дифтерии составили 1:10240 ( в ИФА 3,2 МЕ/мл), против столбняка - более 1:20480 (в ИФА - 4,1 МЕ/мл), при исследовании через 8 месяцев: 1:5120 (ИФА - 2,8 МЕ/мл) и 1:10240 (ИФА - 4,1 МЕ/мл) соответственно. При обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 1, 8 мес. признаков рецидива и метастазирования выявлено не было.
Ш. Александр, 01.1981 г.р., находится в состоянии ремиссии после окончания комплексного специфического противопухолевого лечения (ПХТ-2, ОЛ) по поводу нефробластомы левой почки, III стадии с 06.1983 года. Учитывая выраженное уменьшение опухоли после предоперационной ПХТ и радикальное оперативное удаление новообразования, послеоперационная ПХТ не проводилась. До выявления опухолевого процесса ребенку начали проводить курс профилактических прививок препаратом АКДС, было сделано 3 прививки на первом году жизни. При исследовании специфического иммунитета против дифтерии и столбняка через 13 лет после прививки определялись следующие титры антител: против дифтерии - 0 ( в ИФА - 0,00), против столбняка - 1:10 ( в ИФА - 0,00). Были даны рекомендации по подготовке к ревакцинации, однако они не были выполнены. 8.11.1995 была проведена ревакцинация АДС-м анатоксином в дозе 0,5 мл подкожно в наружную поверхность плеча. На 2-е сутки после прививки у ребенка отмечалось развитие отека и гиперемии в месте инъекции размером 6х8 см. Был назначен фенкарол 0,025 по 1 таб. 2 раза в день, на 3-и сутки отек и гиперемия уменьшились до 4х5 см, был проведен 1 сеанс импульсной терапии желтым лазером. К концу 3-х суток местные проявления значительно уменьшились. На 4-е сутки сохранялась гиперемия 2х3 см, которая полностью регрессировала к концу 4-х суток. При контрольном обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 6 и12 месяцев после прививки признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. Серологическое исследование показало увеличение титров противодифтерийных антител до 1:5120 (в ИФА - 1,0), а противостолбнячных антител до 1:20480 (в ИФА - 3,2), при исследовании через 1 год отмечалось снижение уровней антител против дифтерии до1:320 (в ИФА - 0,36), против столбняка до 1:2560 (в ИФА - 1,5).
У одного ребенка после проведения ревакцинации наблюдались патологические явления, которые, по нашему мнению, не были связаны с введением АС-анатоксина:
П. Алексей, 12.1982 г.р., в 10.1983 перенес оперативное удаление опухоли желточного мешка правого яичка, ПХТ не проводилась. Ребенок с повышенной психо-эмоциональной лабильностью. До выявления онкологического заболевания профилактических прививок не получал. В связи со сложной эпидемиологической обстановкой по месту жительства был начат курс иммунизации против дифтерии препартом АД-м. Ребенок получил 2 вакцинации: 10.93 и 11.93, ревакцинация не проводилась. При исследовании иммунитета были определены титры противодифтерийных антител 1:40 (в ИФА - 0,009), и противостолбнячных антител - 0. На фоне гипосенибилизирующей и иммуностимулирующей терапии нами была проведена иммунизация АДС-м анатоксином. Поствакцинальный период протекал без особенностей. При серологическом исследовании через 3,5 мес уровень антител против дифтерии регистрировался 1:10240 (в ИФА - 3,2 МЕ/мл), против столбняка - 1:10 ( в ИФА - 0,008 МЕ/мл). Было решено провести ревакцинацию АС-анатоксином в дозе 0,5 мл на фоне гипосенсибилизирующей терапии. 14.11.95 была проведена иммунизация. К концу первых суток мальчик почувствовал вялость, слабость, появился озноб, развилась клиника расстройства желудочно-кишечного тракта (диспепсические явления, тошнота, расстройство стула). Реакция была расценена как психо-соматическая и после назначения ферментативных препаратов - фестала, а также препаратов валерианы в течение 3-4 дней симптомы купировались. При серологическом исследовании через 1 мес наблюдалось увеличение титров противодифтерийных антител до 1:20480 (в ИФА - 0,6 МЕ/мл), через 6 мес титры антител против дифтерии составили 1:5120 (в ИФА - 0,85 МЕ/мл), против столбняка- 1: 10240 (в ИФА - 0,26 МЕ/мл). При клиническом наблюдении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 1 год после иммунизации АС-анатоксином признаков рецидива и метастазирования выявлено не было.
В отдаленные сроки (через 6-7 месяцев) после завершения иммунизации 1 ребенок перенес оперативное вмешательство по поводу спаечной непроходимости кишечника. У 1 ребенка через 10 месяцев после прививки было выявлено повышение артериального давления неустановленного генеза. Через 1.5 года после иммунизации у 1 девочки развилось послеоперационное нарушение перистальтики кишечника с образованием каловых “завалов” в толстом кишечнике, после лечения у психоневролога состояние ребенка улучшилось. Все развившиеся у этих детей патологические состояния не могут быть отнесены к поздним реакциям на иммунизацию.
2. ИЗУЧЕНИЕ И ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ РЕВАКЦИНАЦИИ.
Известно, что вакцинация, наряду со специфическим иммунным ответом, вызывает неспецифические сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток человека, проявляющиеся в изменении численности и функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. (39, 44).
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза. Ниже приведены результаты определения закономерностей неспецифического реагирования иммунной системы детей, перенесших онкологическое заболевание.
2.1. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СУБПОПУЛЯЦИЙ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ НАБЛЮДЕНИЯ.
Мы изучали изменения в системе иммунокомпетентных клеток, возникающие у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в процессе формирования поствакцинального иммунитета к анатоксинам возбудителей дифтерии и столбняка.
Обследовано 47 детей, перенесших онкологическое заболевание и не имеющих защитных уровней специфических противодифтерийных антител. 26 из них были ревакцинированы, 5 детям был начат курс первичной иммунизации препаратом АДС-м. У всех этих детей показатели клеточного и гуморального иммунитета были близки к возрастной норме. Все эти дети редко болели острыми респираторно-вирусными инфекциями.
Оценку показателей клеточного иммунитета у привитых детей проводили до прививки, через 1 месяц, через 6 месяцев и через 1 год после ревакцинации. (Таблица 14).
Таблица 14. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ, В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.
Показатель %/abs До R Через 1 мес Р< Через 6 мес. Р< Через 12 мес. Р<
1 2 3 4 5 6 7 8
Лейкоциты 8006.5+/-491 8453.9+/-830 - 7854.5+/-283 - 7821.4+/-788 -
Лимфоциты,% 32+/-1.7 33.8+/-1.5 - 34.1+/-2.5 - 38.9+/-3 0.05
Лимфоциты 2491.3+/-175 2795.6+/-258 - 2627.5+/-177 - 2978.9+/-353 -
CD3, % 67.5+/-1.8 73.2+/-2.9 0.05 67.1+/-2.2 - 67.2+/-2.5 -
CD3, abs. 1681.9+/-102 1967+/-161 0.25 1768.4+/-126 - 1781.7+/-245 -
CD4, % 41.2+/-1.5 48.1+/-2.2 0.01 39.4+/-2.3 - 35.8+/-1.9 0.01
CD4, abs 1049.6+/-89 1284.5+/-111 0.05 1030.7+/-84 - 1032.6+/-156 -
CD8, % 25+/-1 24.9+/-1.3 - 25.7+/-1.3 - 24.9+/-2.2 -
1 2 3 4 5 6 7 8
CD8, abs 612.2+/-39 655.7+/-57 - 670.6+/-52 - 730.9+/-167 -
NK-cell, % 14.4+/-1.3 10.5+/-1.2 0.025 9.1+/-1.4 0.01 8.6+/-1.7 0.01
NK-cell, abs 328.8+/-33 286.9+/-46 0.25 234.9+/-43 0.05 207.1+/-47 0.05
B-cell, % 10.1+/-0.9 6.3+/-0.7 0.005 7.97+/-0.8 - 6.04+/-1.8 0.025
B-cell, abs 267.7+/-38 169.2+/-24 0.025 212.96+/-26 0.05 219.2+/-79 -
CD4/CD8 1.74+/-0.1 1.9+/-0.1 - 1.6+/-0.2 - 1.59+/-0.2 -
Абсолютное число лейкоцитов и лимфоцитов менялось незначительно и было в пределах от 7821.4+/-788 до 8453.9+/-830 и 2491.3+/-175 до 2978.9+/-353 соответственно. Относительное число лимфоцитов изменялось в пределах от 32+/-1.7 (до прививки) до 38.9+/-3 через 12 месяцев после ревакцинации (р<0.05). Отмечалось увеличение относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) c 67.5+/-1.8 до 73.2+/-2.9 через 1 месяц после ревакцинации (р<0.05; W<0,05; X2<0,05). Через 6 и 12 месяцев после введения вакцины относительное число зрелых Т-лимфоцитов составляло 67.1+/-2.2 и 67.2+/-2.5 соответственно, что близко к исходным значениям. Отмечалась тенденция (р<0.25) к увеличению абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов через 1 месяц после ревакцинации с 1681.9+/-102 до 1967+/-161. Через 6 и 12 месяцев абсолютное число зрелых Т-лимфоцитов регистрировалось на несколько более высоком уровне, чем до прививки и составляло 1768.4+/-126 и 1781.7+/-245 соответственно. Также отмечалось увеличение относительного числа Т-хелперов (CD4+) с 41.2+/-1.5 до 48.1+/-2.2 (р<0.01; W<0,01; X2<0,01) через 1 месяц после ревакцинации. Через 6 и 12 месяцев наблюдалось снижение относительного количества Т-хелперов до 39.4+/-2.3 и 35.8+/-1.9 (р<0.01) соответственно, по сравнению с показателями до прививки. Было замечено, что абсолютное содержание Т-хелперов достоверно (р<0.05 W<0,05; X2<0,05) увеличилось через 1 месяц после ревакцинации до 1284.5+/-111 по сравнению с абсолютным числом Т-хелперов до прививки - 1049.6+/-89. Абсолютное число Т-хелперов через 6 и 12 месяцев возвратилось к исходному уровню и составляло 1030.7+/-84 и 1032.6+/-156. Относительное и абсолютное число Т-супрессоров (CD8+) не менялось и было в пределах от 24.9+/-13 до 25.7+/-1.3 и от 612.2+/-39 до 730.9+/-167 соответственно. Относительное содержание натуральных киллеров (CD16+) достоверно снизилось (р<0.025; W<0,05; X2<0,05) через 1 месяц после ревакцинации с 14.4+/-1.3 до 10.5+/-1.2. Через 6 и 12 месяцев отмечалось дальнейшее достоверное (р<0.01) снижение относительного числа натуральных киллеров по сравнению с их значениями до ревакцинации до 9.1+/-1.4 и 8.6+/-1.7 соответственно. Анализ абсолютного числа натуральных киллеров показал, что нет достоверной разницы в снижении их числа через 1 месяц после ревакцинации с 328.8+/-33 до 286.9+/-46, однако замечено дальнейшее снижение их числа через 6 и 12 месяцев (234.9+/-43 и 207.1+/-47 соответственно), по сравнению с результатами до прививки (р<0.05). Отмечалось уменьшение относительного числа В-лимфоцитов с 10.1+/-0.9 до 6.3+/-0.7 (р<0.005; W<0,01; X2<0,05) через 1 месяц после ревакцинации. Через 6 месяцев после прививки относительное количество В-лимфоцитов составляло 7.97+/-0.8, что также было ниже, чем до ревакцинации, через 12 месяцев их число составляло 6.04+/-1.8, что было достоверно (р<0.025) ниже, чем до прививки. Отмечалось достоверное (р<0.025; W<0,01) уменьшение абсолютного числа В-лимфоцитов с 267.7+/-38 до 169.2+/-24 через 1 месяц после ревакцинации. Абсолютное количество В-лимфоцитов через 6 месяцев составляло 212.96 +/-26, что было также достоверно ниже, чем до прививки, но повысилось по сравнению с их уровнем через 1 месяц после ревакцинации. Через 12 месяцев после введения вакцины абсолютное число В-лимфоцитов составляло 219.2+/-79. Колебания иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+) недостоверны.
Таким образом, ревакцинация АДС-М анатоксином детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли вызывает достоверно значимые неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток через 1 месяц после прививки, выраженные в увеличении абсолютного и относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов и натуральных киллеров. Причем динамика относительных показателей достоверно более значима, чем абсолютных показателей. При сравнении полученных результатов с литературными данными о течении вакцинального процесса у привитых АДС-М анатоксином, нами были выявлены существенные различия. Авторы (39) описывают снижение числа Т-хелперов, нарастание числа В-лимфоцитов, повышение количества Т-супрессоров через 5 недель после ревакцинации. Следует, однако отметить, что авторы описывали течение вакцинального процесса у детей 9 лет во время плановой ревакцинации, когда напряженность специфического иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока.
2.2. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У РЕВАКЦИНИРОВАННЫХ.
Мы исследовали динамику относительных показателей клеточного иммунитета через 1 месяц после ревакцинации у 16 детей, абсолютных значений - у 13 детей. Мы отметили, что иммунная система не у всех детей одинаково реагирует на введение АДС-М анатоксина, и несмотря на общие достоверные изменения средних величин, были выявлены индивидуальные различия, представленные в таблице 15.
Таблица 15. КОЛЕБАНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ЧЕРЕЗ 1 МЕСЯЦ ПОСЛЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.
n абс=13, n%=16 ПОВЫШЕНИЕ БЕЗ ИЗМЕНЕНИЙ ПОНИЖЕНИЕ
ПОКАЗАТЕЛЬ n % n % n %
1 2 3 4 5 6 7
Лейкоциты 5 38.5 0 - 8 61.5
Лимфоциты,% 9 69.2 0 - 4 30.8
Лимфоциты abs. 5 38.5 1 7.7 7 53.9
CD3, % 10 62.5 1 6.25 5 31.25
1 2 3 4 5 6 7
CD3, abs. 6 46.2 0 - 7 43.75
CD4, % 13 81.25 1 6.25 2 12.5
CD4, abs 7 53.9 0 - 6 46.2
CD8, % 7 43.75 1 6.25 8 50
CD8, abs 7 53.9 0 - 6 46.1
NK-cell, % 4 25 2 12.5 10 62.5
NK-cell, abs 5 38.5 1 7.7 7 53.9
B-cell, % 3 18.75 1 6.25 12 75
B-cell, abs 4 30.8 1 7.7 8 61.5
CD4/CD8 10 62.5 3 18.75 3 18.75
Из таблицы 15 видно, что изменения относительных показателей более выражены и также свидетельствуют о том, что у большинства детей через 1 месяц после ревакцинации увеличивается относительное число лимфоцитов (69.2%), зрелых Т-лимфоцитов (62.5%), Т-хелперов (81.25%), снижается относительное количество натуральных киллеров (62.5%), В-лимфоцитов (75%). Иммунорегуляторный индекс повысился у 62.5% детей. Изменения абсолютных показателей менее выражены в связи с тем, что у 61,5% детей через 1 месяц после прививки снижается общее количество лейкоцитов, а относительное число лимфоцитов повышается у 69.2% детей. В результате, при пересчете, абсолютные значения как бы выравниваютя и их изменения менее достоверны. Поэтому считаем наиболее правильным при анализе изменений в показателях клеточного иммунитета ориентироваться на относительные значения.
Известно, что при ревакцинации здоровых детей АДС-М анатоксином происходит увеличение численности иммунорегуляторных клеток, В-лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения на 1-2 неделе после ревакцинации, а к 5 неделе число Т-хелперов уменьшается, а число Т-супрессоров увеличивается (44). В связи с тем, что мы не исследовали показатели иммунной системы на ранних сроках (через 1-2 недели) после прививки, мы не можем оценить какие были изменения в этот период, однако изменения, наблюдаемые нами через 1 месяц после ревакцинации позволяют предположить, что система иммунорегуляторных клеток детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, более медленно реагирует на встречу с вакцинными антигенами. Так как у всех детей через 1 месяц после ревакцинации регистрировались защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, можно говорить о том, что несмотря на снижение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов их функциональная активность сохраняется на достаточно высоком уровне. Можно предположить, что снижение числа В-лимфоцитов связано с истощением их пула после антигенной нагрузки, восстанавливающееся по прошествии времени, о чем свидетельствует увеличение их числа через 6 месяцев. С чем связано стойкое снижение абсолютного и относительного числа натуральных киллеров, регистрируемое через 1, 6 и 12 месяцев после ревакцинации остается неясным и требует дальнейшего изучения. Однако можно предположить, что изменения, регистрируемые в системе иммунорегуляторных клеток через 6-12 месяцев после ревакцинации связаны не с введением вакцинного препарата, а с общим состоянием ребенка, перенесенными инфекционными заболеваниями, временем года и многими другими факторами.
3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
Анализ показателей гуморального иммунитета в процессе ревакцинации АДС-М анатоксином показал, что через 1 месяц после ревакцинации у большинства детей отмечается достоверное нарастание сывороточных иммуноглобулинов классов G (p<0.05) и М (p<0.025) по сравнению с исходным уровнем, причем изменения IgM достоверно более значимы. Через 6 месяцев после ревакцинации уровень иммуноглобулинов всех классов был близок к исходному. Следует иметь в виду, что не существует прямой зависимости между уровнем иммуноглобулинов и содержанием антител к конкретному антигену (52).
Таблица 16. ДИНАМИКА УРОВНЕЙ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССОВ G, A, M, E В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.
Показатель До R Через 1 мес Р< Через 6 мес Р< Через 12 мес Р<
IgG 142.7+/-10 192.7+/-18 0.05 126.2+/-16 - 131.3+/-12 -
IgA 87.1+/-10 114.5+/-14 - 81.3+/-17 - 123.4+/-22 0.1
IgM 156.1+/-20 241.2+/-32 0.025 178+/-36 - 105.3+/-12 0.025
IgE,>7 лет 32+/-15 44.2+/-16.9 - 29.8+/-9 - - -
IgE,<7 лет 84.3+/-45 53.3+/-46 - 203.9+/-108 - - -
Анализ динамики содержания сывороточного иммуноглобулина Е (IgE) показал, что у 4 из 7 детей в возрасте младше 7 лет ревакцинация АДС-М вакциной не повлияла на уровень IgE. У 1 ребенка было отмечено уменьшение содержания IgE (при исходно высоком уровне), этот ребенок имел аллергически измененнную реактивность организма и был привит с учетом имеющейся аллергии (на фоне гипосенсибилизирующей терапии). У 2 детей уровень IgE оказался повышенным спустя 6 месяцев после ревакцинации, что могло явиться следствием действия других факторов, не имеющих отношения к прививке.
В группе детей старше 7 лет (11 человек) уровень IgE после ревакцинации не изменился у 6 детей; у 1 ребенка было зарегистрировано понижение уровня IgE в сравнении с исходным, у 4 детей содержание IgE было повышенным спустя 1 месяц после ревакцинации. Однако, изменение уровня IgE через 6 месяцев не может быть расценено как результат влияния ревакцинации. Таким образом, мы не выявили никакого существенного влияния введения АДС-М анатоксина на процессы, ответственные за формирование IgE у детей с онкологическими заболеваниями.
4. ПОКАЗАТЕЛИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТОКСИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА.
4.1. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ У ДЕТЕЙ, ПРИВИВАВШИХСЯ ДО ВЫЯВЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.
Мы исследовали уровни специфических антител против дифтерии и столбняка методом РПГА у 95 детей, которым профилактические прививки проводились до выявления онкологического заболевания.
Таблица 17. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРИВИВКИ, ПРОВЕДЕННЫЕ ДЕТЯМ ДО ВЫЯВЛЕНИЯ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЯ.
ПРЕПАРАТ ЧИСЛО ДЕТЕЙ, ПОЛУЧИВШИХ ПРИВИВКИ В КОЛИЧЕСТВЕ ОБЩЕЕ ЧИСЛО ДЕТЕЙ
1 2 3 4 АКДС+АДС-М
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
АКДС 3 3.2 10 10.5 18 18.8 33 34.7 7 7.4 71 74.7
АДС-М 5 5.3 15 15.9 20 21.1
АД-М 4 4.2 4 4.2
Из таблицы 17 видно, что 95 (79,2%) из 120 обследованных детей были частично или полностью вакцинированы против дифтерии и столбняка до выявления злокачественного процесса. Первичный курс вакцинации (вакцинации+ревакцинация) препаратом АКДС получили 40 детей; препаратом АДС-М - 15 детей. Препаратом АД-М были иммунизированы 4 ребенка, никто из них не был ревакцинирован. Таким образом, не закончили первичный курс иммунизации против дифтерии и столбняка 40 (42,1%) детей. Все дети после установления диагноза онкологического заболевания имели медицинский отвод от проведения профилактических прививок.
Оказалось, что 37 (38,9%) детей не имели защитных титров антитоксических противодифтерийных антител. Из прививочного анамнеза стало известно, что у 13 (13,7%) детей после иммунизации прошло менее 5 лет, у 30 детей (31,6%) - больше 5 лет. В группе детей, вакцинированных менее 5 лет тому назад четверо прививались АКДС-вакциной (2 получили по 1 прививке, 2 - по 2 прививки), 5 детей прививались АДС-М анатоксином, (1 ребенок закончил полный курс иммунизации, остальные дети были привиты двукратно). 4 детей были двукратно привиты АД-М анатоксином. Таким образом, 1 ребенок закончил первичный курс иммунизации против дифтерии.
В группе детей, у которых после последней иммунизации прошло более 5 лет, 24 ребенка были привиты АКДС-вакциной: 2-кратно 5 человек, 3-кратно - 10 детей (у всех детей после вакцинации прошло более 7 лет), 4-кратно - 9 человек (у всех детей после вакцинации прошло более 8 лет); АДС-М анатоксином 3-кратно было привито 6 детей. В этой группе первичный курс вакцинации получили 16 детей (у 15 из них срок прошедший после вакцинации составил более 7-8 лет).
Из 52 детей, имеющих защитные уровни антител против дифтерии, 12 (22,6%) человек прививались менее 5 лет тому назад, из них препаратом АКДС были привиты: двое - 4-кратно, четверо - 3-кратно, 1- однократно; АДС-М анатоксином были привиты: четверо - 3- кратно, 1 ребенок 2-кратно. Таким образом, 6 детей получили курс первичной иммунизации против дифтерии и столбняка.
Более 5 лет после иммунизации прошло у 40 (76,9%) детей данной группы: 35 детей были привиты АКДС-вакциной (трое - 2-кратно, четверо - 3-кратно, 4 и более прививок получило 28 детей), АДС-М анатоксином прививалось 5 детей (четверо 3-кратно, один - 2-кратно). Следовательно, защитные уровни антител против дифтерии имели 32 ребенка, получивших полный курс первичной вакцинации; четверо детей, привитых АКДС-вакциной 3-кратно; трое детей, привитых АКДС-вакциной двукратно; один ребенок двукратно привитой АДС-М анатоксином.
Защитных титров специфических противостолбнячных АТ не имело 7 детей: 1 ребенок 2-кратно, а 6 детей были 3-кратно привиты АКДС-вакциной. У всех этих детей после иммунизации прошло более 7 лет.
Анализ полученных данных показывает, что у 40 детей из 95 детей, прививавшихся до выявления онкологического заболевания, защитные уровни специфических АТ против дифтерии и столбняка сохранились на протяжении более 5 лет после прививки, несмотря на перенесенное злокачественное новообразование и противоопухолевое лечение, обладающее иммуносупрессивным действием. Таблица 18.
Таблица 18. СОСТОЯНИЕ ПРОТИВОДИФТЕРИЙНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАКЦИННОГО ПРЕПАРАТА, КРАТНОСТИ ПРИВИВОК И СРОКА ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ.
ЧИСЛО ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ
ТИТР АНТИТЕЛ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ МЕНЕЕ 1:40 ТИТР АНТИТЕЛ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ БОЛЕЕ 1:40
СРОК ПОСЛЕДНЕЙ ПРИВИВКИ
ПРЕПАРАТ ЧИСЛО ПРИВИВОК МЕНЬШЕ 5 ЛЕТ БОЛЬШЕ 5 ЛЕТ МЕНЬШЕ 5 ЛЕТ БОЛЬШЕ 5 ЛЕТ
АКДС V1 2 - 1 -
V2 2 5 - 3
V3 - 10 4 4
R1 - 9 2 28
АДС-М V2 4 - 1 1
R1 1 6 4 4
АД-М V2 4 - - -
ЗАКОНЧИЛИ КУРС ИМ ПЕРВИЧНЫЙ МУНИЗАЦИИ 1 15 6 32
В таблице 18а представлены данные о состоянии противодифтерийного иммунитета у детей, закончивших первичный курс вакцинации до выявления онкологического заболевания, в зависимости от срока, прошедшего после прививки.
Только один ребенок, закончивший курс первичной иммунизации АДС-М анатоксином в сроки менее 5 лет до настоящего обследования, не имел защитного уровня антител против дифтерии; во время лечения по поводу IV стадии нефробластомы девочка получила 15 курсов ПХТ, ОЛ и ЛТ. Возможно в данном случае онкологическое заболевание и дальнейшее лечение оказали влияние на снижение уровня антитоксических антител или на недостаточную выработку их в процесее иммунизации.
Таблица 18а. СОСТОЯНИЕ ПРОТИВОДИФТЕРИЙНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ, ЗАВЕРШИВШИХ ПЕРВИЧНЫЙ КУРС ВАКЦИНАЦИИ.
ПРЕПАРАТ ЧИСЛО ДЕТЕЙ СРОК ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ ТИТР АНТИТЕЛ МЕНЕЕ 1:40 (РПГА) (<0,1 МЕ/мл - ИФА) ПРОТИВ ДИФТЕРИИ БОЛЕЕ 1:40 (РПГА) (>0,1 МЕ/мл - ИФА) СГТ АТ
АКДС 39 МЕНЬШЕ 5 ЛЕТ БОЛЬШЕ 5 ЛЕТ - 9 - 23,8% 2 28 5.1% 71.8% 1:2048 1:512
АДС-М 15 МЕНЬШЕ 5 ЛЕТ БОЛЬШЕ 5 ЛЕТ 1 6 6.7% 40% 4 4 26.7% 26.7% 1:223 1:158
Примечание: СГТАТ-средняя геометрическая титров антител
Средняя геометрическая титров противодифтерийных антител составляла: в группе детей, прививавшихся АКДС-вакциной в сроки менее 5 лет назад 1:2048 (log211+/-4), более 5 лет назад - 1:512 (log29,03+/-3); в группе детей, прививавшихся АДС-М анатоксином менее 5 лет назад - 1:223 (log27,8+/-4), более 5 лет назад - 1:158 (log27,3+/-2,4).
4.2. ДИНАМИКА ТИТРОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АТ К ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКУ ПРИ РЕВАКЦИНАЦИИ.
Ревакцинация АДС-М анатоксином была проведена 26 детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли. Результаты исследований специфического иммунитета против дифтерии и столбняка методами РПГА и ИФА представлены в таблице 19.
Таблица 19. ДИНАМИКА ТИТРОВ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АТ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА В ПРОЦЕССЕ РЕВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ.
УРОВЕНЬ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ
ДО ПОСЛЕ РЕВАКЦИНАЦИИ
РЕВАКЦИНАЦИИ ЧЕРЕЗ 1 МЕС. ЧЕРЕЗ 6 МЕС. ЧЕРЕЗ 12 МЕС.
ДИФТЕРИЯ РПГА 1:11.3 (log2 3.5+/-0.8) 1:1780 (log210.8+/-0.7) 1:1910 (log210.9+/-0.9) 1:676 (log29.4+/-0.7)
ДИФТЕРИЯ ИФА МЕ/мл 0.035+/-0.02 15.6+/-3.4 7.98+/-2.2 4.9+/-1.8
СТОЛБНЯК РПГА 1:112 (log26.8+/-0.7) 1:3850 (log2 11.9+/-0.8) 1:3125 (log211.6+/-0.5) 1:2720 (log211.4+/-1.4)
СТОЛБНЯК ИФА МЕ/мл 0.61+/-0.023 22.9+/-4.5 16.9+/-3.1 14.3+/-4.6
Из таблицы 19 следует, что через 1 месяц после ревакцинации происходит достоверное (p<0,001, W<0,001) нарастание титров противодифтерийных антител с 1:11.3 (log2 3.5+/-0.8) до 1:1780 (log210.8+/-0.7), через 6 месяцев - уровень антител к дифтерии почти не изменился и составил 1:1910 (log210.9+/-0.9), через 12 месяцев отмечалось некоторое снижение титров противодифтерийных антител до 1:676 (log29.4+/-0.7), антитела, однако, сохранялись на достаточном уровне.
Исследование противодифтерийного иммунитета методом ИФА, также выявило достоверное нарастание специфических антител через 1 месяц после ревакцинации до высоких защитных значений с 0,035+/-0,02 МЕ/мл до 15,6+/-3,4 МЕ/мл с последующим снижением показателей через 6 и 12 месяцев до 7,98+/-2,2 и 4,9+/-1,8 соответственно, что является защитным уровнем.
Ревакцинация привела к достоверному (p<0,005, W<0,005) нарастанию уровней противостолбнячных антител через 1 месяц после прививки, что установлено как методом РПГА, так и ИФА с 1:112 (log26.8+/-0.7) до 1:3850 (log2 11.9+/-0.8) и с 0.61+/-0.023 МЕ/мл до 22.9+/-4.5 МЕ/мл, соответственно. Через 6 месяцев после ревакцинации титры противостолбнячных антител практически не менялись и составляли 1:3125 (log211.6+/-0.5) в РПГА и до 16.9+/-3.1 МЕ/мл в ИФА. Через 12 месяцев произошло дальнейшее снижение специфических антител до 1:2720 (log211.4+/-1.4) методом РПГА и до 14.3+/-4.6 МЕ/мл в ИФА, что соответствует достаточному уровню антитоксической защиты.
Таким образом, можно сделать вывод, что ревакцинация АДС-М анатоксином приводит к достоверному нарастанию специфического антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, сохраняющемуся на достаточном уровне в течение 12 и более месяцев после ревакцинации.
В заключение приводим сводную таблицу (таблица 20) в которой представлены результаты наблюдения за детьми в процессе ревакцинации, эффективность иммунизации и данные последующего онкологического обследования детей, ревакцинированных против дифтерии и столбняка.
Таблица 19. ВЛИЯНИЕ ИММУНИЗАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТЕЧЕНИЕ ВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА И ФОРМИРОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА.
N ДИАГНОЗ ОНКОЗАБОЛЕ-ВАНИЯ ПРЕПАРАТ ЧИСЛО ПРИВИВОК СРОК ПОСЛЕ ПРИВИВКИ ТИТР АНТИТЕЛ (РПГА) ПОСЛЕ ПРЕДЫДУЩИХ ВАКЦИНАЦИЙ ПРОТИВ ТИТР АНТИТЕЛ (РПГА) ПОСЛЕ РЕВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ РАННИЙ ВАКЦИНАЛЬНЫЙ ПЕРИОД РЕАКЦИЯ РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ЧЕРЕЗ 1 ГОД ПОСЛЕ
ДИФТЕРИИ СТОЛБНЯКА ДИФТЕРИИ ЧЕРЕЗ 1мес 6 -12мес СТОЛБНЯКА ЧЕРЕЗ 1мес 6 -12мес ОБЩАЯ МЕСТНАЯ РЕВАКЦИНАЦИИ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1 Г.Д., 15 лет, эмбриональный рак левого яичка АКДС-3 +АДС-М 13 ЛЕТ 1:20 1:360 1:2560 1:5120 1:1280 1:10240 НЕТ НЕТ признаки рецидива и метастазирования отсутствуют
2 Х.Е., 9,5 лет, нейробластома заднего средостения АД-М 2 1,5 ГОДА 1:40 не вакцинировался 1:5120 1:1280 1:40 1:40 НЕТ НЕТ отсутствуют
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
3 В.Ю., 11 лет, нефробластома левой почки АКДС 3 9,5 ЛЕТ 1:5 1:20 1:2560 1:5120 1:5120 1:2560 НЕТ НЕТ отсутствуют
4. В.А., 12 лет, опухоль желточного мешка АД-М 2 2 ГОДА 1 МЕС. 1:40 не вакцини-ровался 1:5120 1:5120 1:20 1:10 НЕТ НЕТ отсутствуют
5 П.Е., 5 лет, нефробластома левой почки АКДС 1 4 ГОДА 1:20 1:160 1:5120 1:1280 1:10240 1:10240 НЕТ НЕТ отсутствуют
6 Р.Д., 12,5 лет, меланома АДС-М 3 4 ГОДА 0 1:1280 ревакц 1:80 инация 1:80 АД-M 1:1280 1:640 НЕТ НЕТ отсутствуют
7 М.В., 11 лет, нефробластома правой почки АКДС 2 10 ЛЕТ 0 1:160 1:2560 1:80 1:10240 1:1280 НЕТ НЕТ отсутствуют
8 Е.Д., 7,5 лет, нефробластома правой почки (Ivст) АДС-М 3 4,5 ГОДА 1:5 1:320 1:10240 1:5120 1:20480 1:5120 НЕТ НЕТ отсутствуют
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
9 П.П.,9лет 9 мес., лейомиосаркома илеоцекального угла АКДС 3 9 ЛЕТ 0 1:10 1:80 1:320 НЕТ НЕТ отсутствуют
10 Л.О., 11,5 лет, нефробластома левой почки АДС-М 3 10 ЛЕТ 1:10 1:320 1:5120 1:2560 1:10240 1:1280 НЕТ НЕТ отсутствуют
11 С.А., 4г. 10 мес., нейробластома заднего средостения АКДС-М 2 3,5 ГОДА 1:10 1:640 1:10240 1:5120 1:20480 1:10240 t до 38,50С 2-е суток отек, болезнен-ность, гиперемия - 5 суток отсутствуют
12 П.И., 6,5 лет, нефробластома правой почки АКДС-М 3 5,5 ЛЕТ 1:20 1:1280 1:5120 1:5120 1:10240 1:10240 НЕТ НЕТ отсутствуют
13 С.Г., 4 года, нефробластома левой почки АДС-М 2 3 ГОДА 2 МЕС 1:20 1:5120 1:10240 1:320 1:20480 1:10240 НЕТ НЕТ отсутствуют
14 С.С., 9,5 лет, нефробластома левой почки АДС-М 2 9ЛЕТ 1:10 1:320 1:5120 1:1280 1:10240 1:10240 НЕТ НЕТ отсутствуют
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
15 А.С., 8,5 лет, ретинобластома АКДС 3 7 ЛЕТ 1:40 1:640 не исследо вались НЕТ НЕТ отсутствуют
16 К.С., 7,5 лет, нейробластома забрюшинная (IV ст) АКДС 2 7 ЛЕТ 1:5 1:10 1:5120 1:2560 1:10240 1:5120 НЕТ НЕТ отсутствуют
17 К.Ю., 6,5 лет, гепатобластома АД-М 2 6 МЕС 1:10 1:40 ревакци нация 1:640 АД-M 1:40 НЕТ НЕТ отсутствуют
18 П.М., 9 лет, нефробластома левой почки АДС-М 3 6 ЛЕТ 1:10 1:160 не исследо вались НЕТ НЕТ отсутствуют
19 П.Е., 10 лет, эмбриональная рабдомиосаркома АКДС 3 9 ЛЕТ 0 1:640 не исследо вались НЕТ НЕТ отсутствуют
20 О.В., 10 лет, эмбриональная рабдомиосаркома АДС-М 2 7 ЛЕТ 0 1:320 не исследо вались НЕТ НЕТ отсутствуют
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
21 Ш.А., 14 лет, нефробластома левой почки АКДС 3 12 ЛЕТ 0 1:10 1:5120 1:320 1:20480 1:2560 НЕТ отек, гиперемия -4 суток отсутствуют
22 О.М., 15 лет, остеогенная саркома пяточ-ной кости (Ivст) АКДС 4 13 ЛЕТ 1:20 1:160 1:1280 1:640 1:2560 1:1280 НЕТ НЕТ отсутствуют
23 П.А., 14 лет, лимфогранулематоз АКДС 4 12,5 ЛЕТ 1:10 1:40 1:320 1:2560 НЕТ НЕТ отсутствуют
24 П.А., 13 лет, опухоль желточного мешка правого яичка АД-М 2 1ГОД 3 МЕС 1:40 через 3.5 после АДС 1:10240 0 месяца R1 -М 1:10 1:10240 ревакци 1:5120 нация 1:5120 1:10 АС 1:20480 1:10240 вялость, диспепсияпсихосоматическая реакция 3 суток НЕТ отсутствуют
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
25 А.К., 6 лет, нефробластома правой почки АКДС 2 4,5 ГОДА 1:10 1:320 1:5120 1:10240 НЕТ НЕТ не обследовалась
26 А.М., 14 лет, рабдомиосаркома малого таза АДС-М 2 2ГОДА 7 МЕС 1:10 1:640 1:320 1:160 1:5120 1:1280 НЕТ НЕТ отсутствуют
ГЛАВА IV. ПЕРВИЧНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА, ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО, ГУМОРАЛЬНОГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ. Большинство злокачественных опухолей детского возраста являются врожденными. У многих детей они диагностируются на первых месяцах жизни, еще до начала курса иммунизации. Из 120 детей, обследованных нами, 14 детей до выявления онкологического заболевания не получали профилактических прививок. 5 из них редко болели респираторно-вирусными инфекциями и имели показатели клеточно-гуморального иммунитета в пределах возрастной нормы, именно им мы начали проводить первичный курс иммунизации. Клинические диагнозы у этих детей были следующие: 1) нейробластома без первичновыявленного очага с метастазами в лимфоузлы шеи (IV стадия злокачественного новообразования); 2) нейробластома шеи (III стадия); 3) нейробластома забрюшинная (II стадия); 4) гранулематозная опухоль правого яичника (II стадия); 5) рабдомиосаркома полости малого таза, с поражением забрюшинных лимфоузлов (III стадия), цистаденома правого яичника. Остальным 9 детям по разным причинам иммунизация не проводилась. В данной главе мы рассмотрим течение поствакцинального периода и реакцию иммунной системы на введение вакцинного препарата у привитых детей. Юля Ч., 4 года, из Воронежа, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН по поводу нейробластомы без первичновыявленного очага с метастазами в лимфоузлы шеи. Во время лечения получила 9 курсов полихимиотерапии, оперативное удаление лимфоузлов шеи, специфическое лечение было закончено в августе 1992 года. После комплексного обследования в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН и исключения признаков рецидива и метастазирования девочке было рекомендовано проведение курса первичной иммунизации препаратом АДС-М по месту жительства с последующим исследованием показателей иммунного статуса через 1 месяц после каждой прививки с контрольным обследованием в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 6 месяцев после введения второй дозы вакцины. 27.02.95 на фоне гипосенсибилизирующей терапии по месту жительства девочка была вакцинирована (V1) АДС-М. Через 1 месяц было проведено контрольное исследование иммунного статуса и на основании полученных данных иммунолог по месту жительства отложил дальнейшее проведение иммунизации до консультации в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН. Контрольное обследование в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН в мае 1995 г. не выявило признаков рецидива и метастазирования, было рекомендовано продолжить иммунизацию. Вторая вакцинация (V2) АДС-М была сделана 25.07.95 по месту жительства. Поствакцинальный период после обеих прививок протекал без особенностей. В октябре 1995 года девочка проходила контрольное обследование в детской поликлинике НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН. Признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. Дальнейшая иммунизация не проводилась в связи с выявленными изменениями в показателях иммунной системы, выраженное в снижении относительного числа Т-хелперов до 24%, Т-супрессоров до 16%, а также в связи с тем, что ребенок проходил лечение у врачей-иммунологов по месту жительства (получал нуклеинат натрия, витамины В6, В5, Е). Контрольное обследование в апреле 1997 года не выявило признаков рецидива и метастазирования. Перед проведением иммунизации у девочки исследовались показатели клеточного и гуморального иммунитета, контрольные исследования проводились через 1 месяц после первой вакцинации, через 3, 6 и 19 месяцев после второй вакцинации. Динамика относительных показателей клеточного и гуморального иммунитета ребенка в процессе вакцинации представлена в таблице 21. Таблица 21. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
ПОКАЗАТЕЛЬ СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ
ДО V1 через 1мес. после V1 через 3мес. после V2 через 6мес. после V2 через 19мес. после V2
Лейкоциты 5000 6800 7600 8150 -
Лимфоциты % 24 42 46 44 -
CD3 % 79 86 52 56 56.8
CD4 % 31 44 24 25.6 20.1
CD8 % 34 35 16 26 15.3
CD16 % 14 - - 6.7 14.9
B-cell % 14.9 10 7 6.1 2.2
CD4/CD8 0.9 1.25 1.5 0.98 1.3
IgG 135 93 79.2 50 100
IgM 60 170 150 161 110
IgA 150 60 60 64 94
АНТИТЕЛА:
ПРОТИВ ДИФТЕРИИ 0 Н.И 1:10 1:10 -
ПРОТИВ СТОЛБНЯКА 0 Н.И 1:640 1:320 -
Н.И. - не исследовались. Из таблицы 21 видно, что через 1 месяц после первой вакцинации отмечаются неспецифические сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток, выраженные в значительном повышении уровней лейкоцитов, лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, ИРИ, снижении уровня В-лимфоцитов. Через 3 месяца после второй вакцинации показатели Т-клеточного иммунитета регистрировались ниже возрастной нормы, это состояние иммунной системы отмечалось и через 19 месяцев после второй вакцинации. Однако нельзя рассматривать отклонения показателей клеточного иммунитета от возрастной нормы через 6 и, тем более, 19 месяцев после иммунизации как результат воздействия последней. Через 1 месяц после первой вакцинации регистрировалось значительное нарастание уровня IgM, уровни IgG и IgA снизились. Через 3, 6 и 19 месяцев после второй вакцинации содержание IgM, IgG и IgA было в пределах возрастной нормы. Титры специфических антител против дифтерии и столбняка исследованные через 3 и 6 месяцев после второй вакцинации составляли 1:10 и 1:640; 1:10 и 1:320 соответственно. Возможно, введение 2-й дозы вакцины АДС-М вызвало увеличение уровня антител. Важно отметить, что уровень противостолбнячных антител достиг защитного. Данному ребенку показано проведение ревакцинации АДС-М или АД-М анатоксином для выработки напряженного специфического антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка. Света М., 8 лет, из г.Чапаевска, лечилась в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН с диагнозом нейробластома шеи. Во время лечения получила 7 курсов полихимиотерапии, лучевую терапию, оперативное лечение. Специфическое противоопухолевое лечение было закончено в августе 1992 года. После комплексного обследования в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 2 года 5 месяцев после окончания лечения и исключения признаков рецидива и метастазирования девочке было рекомендовано проведение курса первичной иммунизации препаратом АДС-М по месту жительства с последующим исследованием показателей иммунного статуса и контрольным обследованием в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН через 6 месяцев. В августе 1995 года на фоне гипосенсибилизирующей терапии была сделана первая вакцинация АДС-М. Поствакцинальный период протекал без особенностей. Через 1 месяц контрольное исследование иммунного статуса по месту жительства не проводилось. Участковый врач от дальнейшего проведения иммунизации отказалась. Через 5 месяцев после прививки девочка прошла контрольное обследование в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН. Признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. В показателях иммунного статуса было выявлено снижение относительного числа Т-хелперов с 31% до 25,3% и Т-супрессоров с 27% до 17,6%. Специфические антитела против дифтерии неопределялись, а против столбняка составляли 1:40. Ребенку была назначена иммуностимулирующая терапия (тимоген, витамины Е, В6, С, дибазол), а после ее окончания было рекомендовано исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитета, при их нормализации продолжить иммунизацию против дифтерии и столбняка. В связи с отсутствием возможности провести необходимые исследования после лечения дальнейшая вакцинация не проводилась. При контрольном обследовании через 16 месяцев после прививки признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. В показателях клеточного иммунитета отмечалось снижение относительного числа Т-хелперов до 25%, повышение относительного числа В-лимфоцитов до 27,9%, снижение ИРИ до 0,86. Противодифтерийные антитела не определялись, титр противостолбнячных антител обнаружен в тех же значениях (1:40). Андрей С., 14 лет, с диагнозом забрюшинной нейробластомы слева; было произведено оперативное удаление опухолевого образования. В состоянии ремиссии находится с декабря 1982 года. 29.06.95 была сделана первая вакцинация АДС-М. Поствакцинальный период протекал без особенностей. От дальнейшей иммунизации ребенок отказался. Через 3 месяца после прививки был перелом левого бедра, через 4.5 месяца мальчик перенес пневмонию. При контрольном обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН в марте 1996 года признаков рецидива и метастазирования выявлено не было, специфические противодифтерийные и противостолбнячных антитела не обнаружены в защитных титрах. Таким образом, мы не добились эффективности вакцинации в этих 3 случаях, особенно в отношении дифтерии. Возможно, имели значение нарушение схемы иммунизации и отказ от ее продолжения. Наши наблюдения подтверждают данные зарубежных авторов о том, что введение АДС-М анатоксина не влечет за собой рецидива и метастазирования онкологического заболевания. Аня С., 5 лет, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН с диагнозом гранулематозной опухоли правого яичника, было произведено оперативное удаление опухоли. Девочка находилась в состоянии ремиссии с июля 1990г. После комплексного обследования в НИИ ДОиГ РАМН и исключения признаков рецидива и метастазирования девочке было рекомендовано проведение курса первичной иммунизации АДС-М анатоксином. Первая вакцинация осуществлена - 21/02/95, вторая вакцинация - 4/04/95. Поствакцинальный период после обеих прививок протекал без особенностей. Через 5 месяцев после второй вакцинации ребенок был оперирован по поводу спаечной непроходимости кишечника. Признаков рецидива и метастазирования через 5 и 11 месяцев после прививки не выявлено. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета до и после вакцинации АДС-М препаратом представлена в таблице 22. Таблица 22. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
ПОКАЗАТЕЛЬ СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ
ДО V1 через 1мес. после V1 через 5мес. после V2 через 11мес. после V2
1 2 3 4 5
ЛЕЙКОЦИТЫ 8000 7800 7450 6150
ЛИМФОЦИТЫ 40 37 36 50
CD3 % 52 91.3 73 68.8
CD4 % 42 67.5 47 41.6
CD8 % - 20.3 14 19
CD16 % - 4.1 2 2.8
B-Li % 15 7.5 2 4.6
CD4/CD8 - 3.17 3.3 2.19
IgG 139 172 185 147
1 2 3 4 5
IgA 80 53 110 53
IgM 128 210 250 166
АНТИТЕЛА:
ПРОТИВ ДИФТЕРИИ 0 1:10 1:640 1:5120
ПРОТИВ СТОЛБНЯКА 0 1:640 1:1280 1:10240
Из таблицы 22 видно, что через 1 месяц после первой вакцинации отмечаются неспецифические сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток, выраженные в значительном повышении уровней зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, снижении уровня В-лимфоцитов. Через 5 месяцев после второй вакцинации показатели клеточного иммунитета снизились. Отмечалось снижение числа Т-супрессоров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов. Напомним, что в это время ребенок перенес операцию, что могло сказаться на изменении показателей иммунитета. Спустя 11 месяцев после второй вакцинации регистрировалось снижение числа Т-супрессоров до 19%, натуральных киллеров до 2.8%, В-лимфоцитов до 4.6%. В показателях гуморального иммунитета через 1 месяц после первой вакцинации отмечалось нарастание уровней иммуноглобулинов классов М и G. Через 5 месяцев после второй вакцинации отмечался высокий уровень IgG и IgM. Через 11 месяцев показатели гуморального иммунитета регистрировались в пределах возрастной нормы. При исследовании титров специфических антител через 1 месяц после первой вакцинации, были выявлены следующие уровни 1:10 противодифтерийных антител и 1:640 противостолбнячных антител; через 5 месяцев после второй вакцинации отмечалось нарастание уровней противодифтерийных и противостолбнячных антител до 1:640 и 1:1280 соответственно. Учитывая высокие титры специфических антител проведение ревакцинации было решено перенести на более поздние сроки. При исследовании через 11 месяцев отмечалось дальнейшее увеличение титров противодифтерийных и противостолбнячных антител до 1:5120 и 1:10240 соответственно. В связи с этим проведение ревакцинации признано нецелесообразным. В данном случае у ребенка был получен выраженный специфический ответ иммунной системы на введение вакцинного препарата; вторая вакцинация способствовала дальнейшему нарастанию титров столбнячного и дифтерийного антитоксинов. Маша А., 13 лет, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН с диагнозом рабдомиосаркома полости малого таза с поражением забрюшинных лимфоузлов. Специфическое лечение в возрасте 2,5 лет включало в себя частичное удаление опухоли, лучевую терапию, полихимиотерапию - 5 курсов. Девочка находилась в состоянии ремиссии с сентября 1986 года. В 1990 году произведена операция удаления цистаденомы правого яичника. Профилактических прививок не получала. Нами был начат первичный курс иммунизации АДС-М анатоксином. Прививки были проведены 18.12.95 и 30.01.96, а также после исследования титров специфических титров противодифтерийных (1:10) и противостолбнячных (1:640) антител - (в связи со случаем дифтерии в школе) - 10.04. 96. Поствакцинальный период после всех прививок протекал без особенностей. При контрольном обследовании через 8 месяцев после третьей вакцинации признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. При УЗ исследовании были выявлены кистозные изменения в яичнике, зависимые от менструального цикла, вероятнее всего связаны с пубертатным периодом и гормональной перестройкой организма. При рентгенологическом исследовании пояснично-крестцового отдела позвоночника были обнаружены постлучевые изменения, выраженные в деформации тел позвонков. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета до и после введения АДС-М анатоксина представлена в таблице 23. Таблица 23. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
ПОКАЗАТЕЛЬ СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ
ДО V1 через 1мес. после V1 через 1мес. после V2 через 1мес. после V3 через 8мес. после V3
ЛЕЙКОЦИТЫ 9555 8750 5950 - 9000
ЛИМФОЦИТЫ 25 25 40 - 15
CD3 % 72 55.2 66 74.2 60.5
CD4 % 37 41 41 49.2 33
CD8 % 29 23 22 28.1 27
CD16 % 5 11.6 12 16.3 16.4
B-Li % 5 8 12 4.3 12.4
CD4/CD8 1.28 1.78 1.8 1.4 1.2
IgG 130 180 135 150 94
IgA 110 150 100 120 140
IgM 135 100 85 76 76
АНТИТЕЛА:
ПРОТИВ ДИФТЕРИИ - 0 1:10 1:320 1:160
ПРОТИВ СТОЛБНЯКА - 0 1:640 1:5120 1:1280
Из таблицы 23 видно, что первое введение анатоксина вызвало снижение числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, повышение количества Т-хелперов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, ИРИ. Через 1 месяц после второй вакцинации отмечалось некоторое увеличение числа зрелых Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось более выраженное иммуностимулирующее действие вакцины на Т-клеточное звено иммунитета, выраженное в повышении числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, натуральных киллеров. Число В-лимфоцитов снизилось до 4,3%. Через 8 месяцев после третьей вакцинации показатели клеточного и гуморального иммунитета регистрировались в пределах возрастной нормы. При исследовании показателей гуморального иммунитета через 1 месяц после первой вакцинации было выявлено повышение уровня IgG, уровень IgM снизился; через 1 месяц после второй вакцинации уровень IgM снизился еще больше, также снизился уровень IgG; через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось дальнейшее снижение уровня IgM, а уровень IgG повысился. После первой вакцинации не было нарастания титров противодифтерийных и противостолбнячных антител, через 1 месяц после второй вакцинации их уровень составлял 1:10 и 1:640 соответственно. Учитывая низкий прирост антител решено было сделать третью вакцинацию (через 3 месяца после второй вакцинации), через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось нарастание титров специфических антител против дифтерии и столбняка до 1:320 и 1:5120 соответственно. Контрольное исследование через 8 месяцев после третьей вакцинации выявило некоторое снижение специфического иммунитета до 1:160 - противодифтерийных и 1:1280 - противостолбнячных антител, значения были на достаточном уровне и в связи с обнаруженными изменениями в яичниках ревакцинацию решили отложить на 6 месяцев. В данном случае на фоне нормального количественного содержания иммунорегуляторных клеток, иммунный ответ на введение АДС-М анатоксина формировался замедленно, что может свидетельствовать о некоторой функциональной недостаточности иммунной системы; однако, следует отметить, что результатом иммунизации явилась выработка специфического иммунитета, достаточного для защиты ребенка от инфекций. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты, полученные нами при первичной вакцинации детей против дифтерии и столбняка, свидетельствуют о следующем: 1. АДС-М анатоксин хорошо переносится детьми, имеющими в анамнезе солидные опухоли: ни у одного из 5 вакцинированных детей не наблюдалось сильных или необычных реакций на введение вакцинного препарата. 2. Иммунизация, проведенная в стадии длительной ремиссии (не менее 2 лет), не вызвала рецидива основного заболевания и метастазирования опухолевого процесса в течение периода наблюдения. 3. Не у всех детей после первой вакцинации удавалось обнаружить специфические антитела против дифтерии и столбняка. Однако, вторая вакцинация у детей, которым она была проведена, обеспечивала формирование антител. Наблюдения показали, что иммунная система детей реагирует на антигенную стимуляцию, но иммунный ответ может иметь замедленный характер. 4. В наших малочисленных наблюдениях мы не смогли установить определенную закономерность изменений показателей клеточного иммунитета у первично вакцинированных детей. Возможно, эти изменения зависят непосредственно от индивидуальной реактивности иммунной системы каждого ребенка. 5. Учитывая безопасность введения вакцины АДС-М в условиях наших исследований, замедленный и не всегда достаточный иммунный ответ, по-видимому будет целесообразно рекомендовать детям проведение дополнительной вакцинации, после определения титров антител, в целях достижения надежной защиты от инфекций. К сожалению, у 3-х наблюдавшихся нами первично привитых детей вакцинация не была продолжена по разным причинам: наличие отклонений показателей клеточного иммунитета; отказ от вакцинации по месту жительства ребенка в связи с невозможностью провести необходимые исследования показателей иммунитета; отказ от дальнейшей вакцинации 14-летнего подростка. Во всех случаях вопрос о проведении дополнительной вакцинации должен решаться после клинического обследования ребенка, определения уровня специфических антител к дифтерии и столбняку и изучения иммунного статуса (желательно, чтобы показатели клеточного и гуморального иммунитета были близки к возрастной норме). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ; ВЛИЯНИЕ ИММУНИЗАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ. Настоящая работа была проведена с целью определить возможность вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка препаратом АДС-М (с уменьшенным содержанием антигенов) у детей, перенесших злокачественные новообразования и находящихся в состоянии длительной ремиссии (более 2 лет). Защита от инфекционных заболеваний таких детей тем более важна, что после перенесения тяжелого онкологического заболевания и полученного комплекса противоопухолевых мероприятий, которые включают курсы полихимиотерапии и лучевой терапии, обладающие иммуносупрессивным действием с преимущественным воздействием на Т-клеточное звено иммунной системы (5, 6, 7, 18, 19, 25, 26, 62, 71, 73. 105, 111, 116, 152), они могут оказаться более восприимчивыми к инфекции, чем здоровые дети. Известно, что даже непатогенные микроорганизмы могут стать причиной развития заболеваний, угрожающих жизни больного. в условиях иммунной недостаточности (63). Между тем, для выработки тактики в отношении иммунизации детей, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание и получавших специфическое противоопухолевое лечение, принципиально важно знать следующее: - переносимость такими детьми антигенного воздействия, их реакция на вакцинацию; - безопасность введения детям вакцинных препаратов, в частности, их возможное влияние на возникновение рецидивов основного заболевания и метастазов; - характерные черты процесса иммунизации, которые могут отличаться от такового у здоровых детей, так как логично предположить, что у детей, перенесших злокачественное заболевание, могут длительно сохраняться различные нарушения отдельных звеньев иммунной системы. Понятно, что иммунизация не должна вызывать выраженных изменений функциональной активности иммунной системы ребенка, которые выходят за пределы физиологических реакций; - эффективность иммунизации, т.е. способность иммунной системы детей к выработке специфического иммунитета, к ревакцинаторному эффекту и сохранению специфических антител в течение продолжительного времени. Для решения поставленных вопросов был использован метод ретроспективного анализа реакций 95 детей на вакцинацию, которая была проведена детям до выявления у них злокачественного новообразования (путем опроса родителей); были также проведены клинические наблюдения за детьми в возрасте от 4 до 15 лет, которые были ревакцинированы (26 детей) или привиты первично (5 детей) после излечения солидных опухолей, в стадии длительной ремиссии. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что поствакцинальный период у таких детей протекает благоприятно; сильных или необычных реакций на введение вакцины АДС-М мы не наблюдали. Необходимо отметить, что перед вакцинацией дети проходили контрольной обследование у специалиста-онколога, ряд клинико-лабораторных исследований, указанных в главе I; изучался иммунный и вакцинальный статус детей, учитывалась их предрасположенность к респираторным и другим заболеваниям. Проведенные исследования показали, что у детей, перенесших онкологическое заболевание, при сравнении со здоровыми детьми имеются отклонения показателей клеточного иммунитета. В основном они выражены в уменьшении относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, абсолютного и относительного числа субпопуляции Т-супрессоров, в уменьшенном количестве В-лимфоцитов. Недостаточность Т-клеточного иммунитета может быть следствием перенесенного опухолевого процесса и терапевтических мероприятий. Нельзя исключить также, что имевшийся у ребенка фон иммунной недостаточности мог способствовать возникновению опухоли. В связи с тем, что введение вакцины связано с развитием временного вторичного иммунодефицита в результате нарушения дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток. нами было обращено особое внимание на количественные изменения и функциональную активность иммунной системы детей, находящихся в стадии ремиссии злокачественного заболевания, в процессе вакцинации. Было показано, что несмотря на снижение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов через месяц после ревакцинации, их функциональная активность сохраняется и обеспечивает выработку защитных титров антител против дифтерии и столбняка. Возможно, уменьшение числа В-лимфоцитов связано с истощением их пула после антигенной нагрузки, который восстанавливается спустя 6-12 месяцев. Ряд других изменений ( увеличение абсолютного и относительного числа зрелых Т-лимфоцитов и Т-хелперов через месяц после ревакцинации) носит транзиторный, обратимый характер; показатели нормализуются спустя 6-12 месяцев. Стойким было снижение абсолютного и относительного числа натуральных киллеров, которое регистрировалось через 1, 6 и 12 месяцев после ревакцинации; причина этого снижения осталась неясной. Следует отметить, что динамика относительных показателей была более значима, чем абсолютных; в связи с этим мы считаем более правильным при оценке изменений в показателях клеточного иммунитета ориентироваться на относительные их значения. У большинства детей через месяц после ревакцинации отмечено достоверное нарастание сывороточных иммуноглобулинов классов G и М по сравнению с исходным уровнем. Через 6 месяцев уровень иммуноглобулинов всех классов приближается к исходному. Введение АДС-М анатоксина не влияло на процессы ответственные за формирование IgE у детей с солидными опухолями в анамнезе. Нами было отмечено, что дети, большинство из которых закончило первичный курс иммунизации до выявления онкологического заболевания, в течение 5 лет после прививки могут сохранять достаточные уровни специфических антител против дифтерии и столбняка, несмотря на перенесенное заболевание и полученное противоопухолевое лечение. Однако, в отдельных случаях возможна потеря имевшегося специфического иммунитета, очевидно в результате интенсивной иммуносупрессивной терапии, что наблюдали и другие авторы (3, 125). Тем не менее, существует мнение, что введение инактивированных вакцин таким контингентам детей безопасно, и они отвечают на вакцинацию также активно, как здоровые дети (110, 125). Ревакцинация детей, несмотря на длительный интервал с момента первичной вакцинации, приводила к выработке напряженного специфического антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка, что указывает на сохранность у детей, перенесших онкологическое заболевание, иммунологической памяти в течение длительного времени. Небольшое число наблюдений, проведенных нами по первичной вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, свидетельствует о том, что минимальный защитный уровень антител против дифтерии и столбняка может быть достигнут после второго введения вакцины. Нам не удалось установить определенную закономерность отклонений показателей клеточного иммунитета у первично вакцинированных детей. По-видимому характер этих изменений зависит непосредственно от индивидуальных особенностей реактивности иммунной системы каждого ребенка. Аналогично этому у вакцинированных детей может наблюдаться замедленный характер иммунного ответа с постепенным увеличением титров специфических антител. Принципиально важным результатом наших исследований явилось то обстоятельство, что специалистом-онкологом у привитых детей не было обнаружено признаков рецидива основного заболевания или метастазирования опухолевого процесса в пределах периода наблюдения. Таким образом, наши исследования позволяют сделать вывод о безопасности вакцинопрофилактики для детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли и привитых в условиях длительной ремиссии. Проведенные исследования показали, что у детей, перенесших онкологическое заболевание, отсутствуют значительные нарушения функциональной активности иммунной системы: не утрачена способность к формированию специфического иммунитета; антитела вырабатываются и сохраняются на достаточном уровне в течение длительного времени. Адекватный ответ на иммунизацию, отсутствие нежелательного побочного действия вакцинации и отрицательного влияния на течение основного заболевания позволяют рекомендовать детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли, иммунизацию против дифтерии и столбняка. Непременным условием является комплексное обследование каждого ребенка специалистом-онкологом для исключения рецидива и метастазирования опухолевого процесса; проведение клинико-лабораторных и иммунологических исследований, в том числе изучения уровня специфических антител у детей, прививавшихся до выявления онкологического заболевания, - с целью выбора соответствующего профилактического препарата и тактики вакцинации. Необходима комплексная оценка состояния здоровья ребенка с учетом предрасположенности к заболеваниям, тяжести течения респираторных и других заболеваний. При наличии существенных изменений в иммунном статусе ребенка, по-видимому, может оказаться полезным использование средств иммунокоррегирующей терапии. ВЫВОДЫ. 1. У большинства детей, завершивших первичный курс иммунизации до выявления онкологического заболевания, на протяжении 5 лет и более сохраняются защитные уровни специфических антител против дифтерии (72%) и столбняка (87%). 2. У детей, находящихся в стадии ремиссии солидных опухолей, наблюдается снижение относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, абсолютного и относительного числа Т-супрессоров, а также В-лимфоцитов. 3. Введение АДС-М анатоксина детям в стадии длительной ремиссии злокачественного новообразования, не вызывает рецидива онкологического заболевания и метастазирования опухолевого процесса в пределах периода наблюдения (1-2года). 4. Ревакцинация АДС-М анатоксином детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, вызывает формирование антител против дифтерии и столбняка в защитных титрах. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Дети, перенесшие солидные злокачественные заболевания подлежат вакцинации против дифтерии и столбняка препаратами АДС, АДС-М, АД, АС, АД-М, согласно имеющимся инструктивным документам. 2. Вакцинацию детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли рекомендуется начинать через 2 года после окончания специфического противоопухолевого лечения. При неблагоприятной эпидемиологической ситуации возможно проведение иммунизации в более короткие сроки клинической ремиссии (6 месяцев). 3. Перед проведением иммунизации дети подлежат комплексному обследованию у врача-онколога для исключения рецидива и метастазирования злокачественного новообразования. 4. У детей, которые иммунизировались до выявления у них онкологического заболевания необходимо исследовать уровень специфических АТ против дифтерии и столбняка с целью выбора правильной тактики вакцинации. а). При отсутствии защитных уровней специфических АТ (противодифтерийных - менее 1:40, противостолбнячных - менее 1:20 (РПГА)) рекомендуется однократная ревакцинация препаратами АДС или АДС-М (с учетом возраста ребенка). б). Через 1-1,5 месяца после ревакцинации желательно повторно исследовать уровень специфических АТ для уточнения эффективности ревакцинации и решения вопроса о необходимости дополнительного введения вакцины. 5. Дети, начинающие первичный курс иммунизации прививаются по общепринятым схемам иммунизации АДС-М или АДС анатоксином: 2 прививки с интервалом 30-45 дней с последующей ревакцинацией через 6-9 месяцев для АДС-М или 9-12 месяцев для АДС анатоксинов. 6. В поствакцинальном периоде следует поддерживать постоянную связь с родителями в течение недели с последующим осмотром ребенка через 1, 6, 12 месяцев после каждого введения вакцины для исключения признаков рецидива и метастазирования основного заболевания. 7. Режим ребенка после вакцинации должен быть обычным, повседневным, обеспечивающим спокойствие и отсутствие напряжения у родителей и детей вследствие развития побочных реакций. Желательно, чтобы привитые дети не контактировали с лицами, у которых имеются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей или сохраняются остаточные явления перенесенной ОРВИ, особенно нежелателен контакт с больными ОРВИ в разгар заболевания. 8. Вакцинация детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли проводится в любое время года. У детей часто болеющих ОРВИ, вакцинацию желательно проводить в теплые месяцы года. 9. Для уменьшения риска развития аллергических реакций иммунизацию целесообразно проводить на фоне одного из антигистаминных препаратов (фенкарол, тавегил, диазолин) в возрастной дозе 1-2 раза в день в течение 3-4 дней до и после вакцинации. 10. При контрольном диспансерном наблюдении у онколога (через 6-12 месяцев) у детей с завершенным курсом вакцинации целесообразно исследовать уровень специфических АТ против дифтерии и столбняка для оценки индивидуальной эффективности проведенной иммунизации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что: 1. Ревакцинация АДС-М анатоксином, проведенная в стадии длительной ремиссии онкологического заболевания, не вызывала рецидива и метастазирования основного заболевания в течение периода наблюдения. 2. Дети, перенесшие злокачественное новообразование и интенсивное противоопухолевое лечение и находящиеся в длительной ремиссии, способны адекватно реагировать на введение АДС-М анатоксина и вырабатывать специфический иммунитет в защитных титрах. 3. Ревакцинация вызывает достоверно значимые неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток через 1 месяц после прививки, выраженные в увеличении абсолютного и относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов и натуральных киллеров. 4. Клеточный иммунный ответ на ревакцинацию может иметь замедленный характер. 5. Дети, закончившие курс первичной иммунизации до выявления у них онкологического заболевания, в течение 5 лет после ревакцинации сохраняют защитные уровни специфических антител против дифтерии и столбняка. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. Брагинская В.П., Соколова А.Ф. Активная иммунизация детей. М., Медицина. -1990. -208 с. Буковская С.Н. Влияние вирусных вакцин на систему иммунокомпетентных клеток (Методические принципы оценки иммунологической безопасности и имуногенности вирусных вакцин). Дис.... докт. мед. наук (03.00.06) М.-1989.-373 с. Буковская С.Н., Карпович Л.Г., Воробьева М.С., Медуницин Н.В. К оценке иммунологической безопасности вакцин. - Поствакцинальные осложнения: патгенез, профилактика, лечение. (Матер. Всесоюзн. научн.-практ.конф. Л-д 19-21 ноября 1991г.) -М., 1991. с. -11 Буковская С.Н., Карпович Л.Г., Романов В.Н. Изменения популяционного состава лимфоцитов периферической крови и гуморального иммунного ответа у людей, привитых живыми гриппозными вакцинами. // Ж.Микробиол. - 1984. -№11. - С. 95-100. Бухны А.Ф. Злокачественные опухоли у детей. - М. -1982.-63с. N3, с.16-22. Гарклава Р.Р., Чемс Т.Р. Динамика изменений иммунореактивности организма у детей, больных злокачественными опухолями почек //Неспецифические стимуляторы в иммунотерапии опухолей. - Рига. - 1985. - С.158-165. Городилова В.В. Изучение иммунологической компетентности у больных злокачественными новообразованиями //Иммунологический контроль у онкологических больных. - Томск. - 1978. - С.8-28. Гриневич Ю.А. Нарушения иммунитета и его восстановление биологически активными факторами тимуса при канцерогенезе //Автореф. дис.докт.мед.наук. - Киев. - 1982. - 32 с. Гурвич Э.Б., Лысенкова Н.В., Алексина С.Г., Шишацкая С.Н. Изменение уровня содержания общего иммуноглобулина Е после вакцинации против дифтерии, столбняка, кори. Поствакцинальные осложнения: патгенез, профилактика, лечение. (Матер. Всесоюзн. научн.-практ.конф. Л-д 19-21 ноября 1991г.) -М., 1991. с. - 25. Дзагуров С.Г., Гурвич Э.Б., Озерецковский Н.А. Состояние иммунной системы и поствакцинальная патология у привитых живыми вирусными вакцинами.//Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-1984.-N9.-С.14-17. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Сигел Ст.Э. Настольная книга детского онколога. М."Параллель" 1994. 176 с. Дурнов Л.А., Ахмедов Б., Бухны А.Ф. Педиатрическая онкология (Учебное пособие для студентов медицинских институтов). Душанбе, "Маориф". - 1986. - С.36-45. Дурнов Л.А.,Камарли З.П. Поликлиническая онкология детского возраста. Бишкек: "Илим",1991. Заботина Т.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против субпопуляций Т-лимфоцитов человека. //Дис...к.б.н. 14.00.14. -М. -1993. -129 с. Зайцев Б. Методика биометрических расчетов. Зайцева Г.А., Стражникова Г.А., Козьминых Л.Ф. и др. Анализ иммунологических показателей у доноров с различной силой иммунного ответа на вакцинацию стафилококковым анатоксином. // Ж.Микробиол. - 1987. -N10. С.122-123. Закиряходжаев Д.З. Нефробластома и нейробластома у детей (Клиноко-иммунологические исследования). //Автореф. дис. докт. мед. наук. 14.00.14. -М.-1987. -40 с. Закиряходжаев Д.З., Торубарова Д.А., Кадагидзе З.Г. и др. Клинико-иммунологические исследования у детей с нефробластомой и нейробластомой. //Актуальные вопросы детской онкологии. Труды. -Выпуск 4. - М., - 1988., С.56-64. Закиряходжаев Д.З. Клинико-иммунологическая характеристика больных с нефробластомой и нейробластомой, находящихся в состоянии длительной клинической ремиссии (от 3 до 14 лет). //Детская онкология 1996. N 1-2. С.36-40. Земсков А.М., Земсков В.М. Справочник оперативной информации по клиничесукой иммунологии и аллергологии.-Воронеж.-1993.-56 с. Иванова Н.В., Лютая З.А., Ягудина Л.А., Докшина Р.С. Группа риска в возникновении осложнений у детей в поствакцинальном периоде. Поствакцинальные осложнения: патгенез, профилактика, лечение. (Матер. Всесоюзн. научн.-практ.конф. Л-д 19-21 ноября 1991г.) -М., 1991. с. -40. Инструкция по применению адсорбированного дифтерийно-столбнячного анатоксина с уменьшенным содержанием антигенов (АДС-М анатоксина), утв МЗ РФ 15.12.93. Инструкция по применению адсорбированного дифтерийного анатоксина с уменьшенным содержанием антигенов (АД-М анатоксина), утв МЗ РФ 27.04.94. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М. - 1986. - Т.2. - С.425-458. Кадагидзе З.Г. Изучение иммунологического статуса у онкологических больных //Автореф. дис.... докт.мед.наук. - М. - 1977. - 28 с. Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А., Табагари Д.З. и др. Динамика иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и ее значение при химиотерапии микропролиферативных заболеваний у детей. //Вопр. онкологии. 1982. - Т.28, N5. - С.104-109. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных - Л., Медицина 1964. - 252 с. Карабаев Ж.Б. Медико-социальная адаптация и реабилитация детей, больных лимфогранулематозом. М. 1991. А/Р. Карпович Л.Г., Дзагуров С.Г., Буковская С.Н. и др. Исследования клеточного и гуморального иммунитета после противогриппозной вакцинации.//Вопросы вирусологии.-1982.-N2.-С.162-166. Кирзон С.С., Пушка Л.В., Алейникова Н.В. и др.//Иммунология.-1989.-N3.С.78-81. Клюев Б.В. Ревакцинация БЦЖ-М детей с аллергическими заболеваниями. //Проблемы туберкулеза.-1988.-N3.-С.3-5. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе. //Имунология. 1990, № 5. с. 4-5. Конрад Патриция Н., Эртл Джон Е. Детская онкология. М.-Медицина 1981. -176 с. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья (практическое руководство для врачей). М.-1996. -80 с. Костинов М.П. Новое в клинике, диагностике и вакцинопрофилактике управляемых инфекций. М.-1997. -112 с. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Защищайте детей от кори! М.-1996. -49 с. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Дифтерия опасна для жизни детей и взрослых. М. -1996. -55 с. Краскина Н.А., Бляхер М.С., Лопатина Т.К. и др. Перестройка иммунной системы, индуцированная введением бактериальных антигенов.//Клеточные и молекулярные механизмы противоинфекционного иммунитета: Сб.тр. МНИИЭМ им.Г.Н.Габричевского. -1983.-С.27-36. Краскина Н.А., Зегер Э., Лопатина Т.К. и др. Неспецифические изменения в иммунной системе, возникающие в процессе формирования поствакцинального иммунитета.//Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин. Сб.тр.МНИИЭМ им.Г.Н.Габричевского.- 1988.-М.-С.44-64. Краскина Н.А., Зегер Э., Лопатина Т.К. и др. Иммуномодулирующие свойства вакциннных препаратов.//Тезисы первого всесоюзного иммунологического съезда. -Москва-Сочи-1989. Краскина Н.А., Лопатина Т.К., Бляхер М.С. и др. Об иммунологической безопасности вакцин. Поствакцинальные осложнения: патгенез, профилактика, лечение. (Матер. Всесоюзн. научн.-практ.конф. Л-д 19-21 ноября 1991г.) -М., 1991. с. -55. Максимова Н.М. Динамика напряженности иммунитета против дифтерии и столбняка при профилактических прививках у детей. // Автореф. Дисс... докт. мед. наук. -М. - 1991. -25с. Морган Т. "Маяк в Лондоне". Вестник надежды 1/1992. Николаенко В.Н. Сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток у людей, иммунизированных различными вакцинными препаратами //Дисс....канд.мед.наук 14.00.36. М.-1990. 179 с. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Минск. 1991. Овсянникова И.Г., Гервазиева В.Б., Першин Б.В. Разработка отечественной иммуноферментной тест-системы для количественного определения иммуноглобулина Е человека // Ж.Микробиол. - 1985. - №7. - С. 44-48. Петров Р.В. Иммунология. М. Медицина, 1987, 416 с. Поствакцинальные осложнения. Метод.рекомендации. Л. -1991. Савинов В.А. Местный иммунитет против автономной опухоли - стратегия лечения рака. М. - 1994. - 56 с. Cовременные аспекты изучения иммунной безвредности и эффективности вакцинации. Сб.тр. НИИЭМ им. Грабричевского. // -1988. С.44.- Краскина Н.А., Зегер Э., Лопатина Т.К. и др. Неспецифические изменения в иммунной системе, возникающие в процессе формирования поствакцинального иммунитета. Cовременные аспекты изучения иммунной безвредности и эффективности вакцинации. Сб.тр. НИИЭМ им. Грабричевского. -1988. С.107. // Бляхер М.С., Щурина Г.В., Зегер Э.М. - Роль Т-супрессоров и поверхностных структур их мембран в регуляции поствакцинального процесса. Стефани Д.В., Вельтищев. Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М. -Медицина.-1996.-387с. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. Вакцинопрофилактика. М. -1994. -180 с. Тихонова Н.Т., Хромецкая Т.М., Мамаева Т.А. и др. Количественная характеристика популяций Т и В-лимфоцитов в переферической крови привитых живой коревой вакциной и больных корью. //Иммунология. -1981.-№ 4.- С. 50-54. Унанов С.С., Юминова Н.В. Особенности иммунологического ответа детей на введение живой тканевой гриппозной вакцины. //Вопросы вирусологии.-1982.-N3.-С.301-305. Учайкин В.Ф. Специфическая профилактика инфекционных заболеваний у детей. //Российский вестник перинатологии и педиатрии Лекция №22. М. - 1995. 72 с. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., Коган В.Ю. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.- ПРОМЕДЭК. 1993. - 320 с. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М. ВНИРО. 1995. -220 с. Шуйская Э.Е., Тиерс И.Н., Чередеев А.Н. и др. Оценка иммунного статуса у привитых против зоонозного лейшманиоза. //Ж.Микробиол. -1986. -№6. -С.104-105. Эпидемия дифтерии в Европе: актуальность и действия. - Европ. регион. бюро. (Задача 5 ЗДВ/ЕРБ ВОЗ). - 1994. Ajjan N. //Vaccination/ Pasteur Merieux Serum a. Vaccins. 1992 -p.70-71. Alvarado_CS; Findley_HW; Chan_WC; Hnath_RS; Abdel-Mageed_A; Pais_RC; Kutner_MH; Ragab_AH NATURAL KILLER CELLS IN CHILDREN WITH MALIGNANT SOLID TUMORS. EFFECT OF RECOMBINANT INTERFERON-ALPHA AND INTERLEUKIN-2 ON NATURAL KILLER CELL FUNCTION AGAINST TUMOR CELL LINES Cancer; 63(1):83-9 1989 Anonymous INFECTIONS IN IMMUNOCOMPROMISED INFANTS AND CHILDREN. Infections in Immunocompromised Infants and Children. Patrick CC, ed. New York, Churchill Livingstone, 977 p., 1992. Arneborn P., Biberfeld G., Wasserman J. Immunosuppression and alteration of T-lymphocyte subpopulations after Rubella vaccination.//J.Infect.Immun.-1980.-V.29.-N1.-P.36-41. Arneborn P., Biberfeld G., L.V. von Iteolingk. T-lymphocyte subpopulations defined by monoclonal antibodies and Fc-receptor binding in relation to immunosupression in vaccine - induced rubella infection. //Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. - 1982. C 90. P.163-170. Astigarraga_Aguirre_I; Navajas_Gutierrez_A; Rivera_Aranda_A; Moya_Calderon_E; Bezanilla_Regato_JL SECOND SOLID TUMORS IN CHILDHOOD. REVIEW BASED ON THREE CASES An Esp Pediatr; 35(1):45-9 1991 Balcerska_A; Bohdan_Z; Drozynska_E; Kozielska_E; Szarszewski_A; Georgiades_JA EVALUATION OF THE EFFICACY OF NATURAL HUMAN INTERFERON ALPHA LOZENGES ON THE CLINICAL COURSE OF CHILDHOOD NEOPLASIA AND IN CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION IN PATIENTS WHO WERE SUCCESSFULLY TREATED FOR PEDIATRIC MALIGNANCIES. Arch Immunol Ther Exp (Warsz); 41(3-4):221-7 1993 Bancillon_A; Leblanc_T; Baruchel_A; Schaison_G; Leverger_G; Mallarmey_D; Teuliere_L STUDY OF TOLERANCE AND EFFECTIVENESS OF A VARICELLA VACCINE IN LEUKEMIC CHILDREN Nouv Rev Fr Hematol; 33(6):555-6 1991 Benkerrou_M; Wara_DW; Elder_M; Dror_Y; Merino_A; Colombe_BW; Garovoy_M; Cowan_MJ. ANTI-TETANUS TOXOID ANTIBODY RODUCTION AFTER MISMATCHED T CELL-DEPLETED BONE MARROW TRANSPLANTATION. J Clin Immunol; 14(2):98-106 1994 Bernini_JC; Mustafa_MM; Winick_NJ; Nicholson_M; McHard_K; Buchanan_GR EVALUATION OF ATTENUATED LIVE VIRUS MEASLES VACCINE (ALVMV) IN CHILDREN WITH CANCER (MEETING ABSTRACT). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 13:A1509 1994. Bodey_B; Psenko_V; Siegel_SE; Lipsey_AI PRESENCE OF SOLUBLE INTERLEUKIN-2 RECEPTORS AND CD8 ANTIGEN RELEASED BY ACTIVATED T CYTOTOXIC LYMPHOCYTES IN THE SERA OF SOLID TUMOR-BEARING PATIENTS DURING CHILDHOOD (MEETING ABSTRACT) Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res; 33:A1837 1992 Buimovici-Klein E., Cooper L.L. IMMUNOSUPPRESSION AND ISOLATION OF RUBELLA VIRUS FROM HUMAN LYMPHOCITES AFTER VACCINATION WITH TWO RUBELLA VACCINES //J. Infect. Immun. -1979. v.25. N1. p 352-356. Dallorso_S; Rivabella_L; Martinengo_M; Puzzo_A; Scarso_L; Dini_G; Lanino_E; Floris_R; Castagnola_E; Franchini_E; et_al [HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY, G-CSF AND THE USE OF PERIPHERAL BLOOD PROGENITOR CELLS IN PATIENTS WITH POOR-PROGNOSIS NEUROBLASTOMA] Pediatr Med Chir; 16(3):235-40 1994 Diaz_PS; Au_D; Smith_S; Amylon_M; Link_M; Smith_S; Arvin_AM LACK OF TRANSMISSION OF THE LIVE ATTENUATED VARICELLA VACCINE VIRUS TO IMMUNOCOMPROMISED CHILDREN AFTER IMMUNIZATION OF THEIR SIBLINGS Pediatrics; 87(2):166-70 1991 Doherty_R HEPATITIS VIRUSES AND PROTECTION AGAINST INFECTION IN CHILDREN. Curr Opin Pediatr; 5(1):3-13 1993 Entacher-U, Jurgenssen-O, Thun-Hohenstein-L, et al. Hepatitis B vaccination and immune response in children with malignant diseases. Eur-J-Pediatr. 1985 Jul; 144(2): 160-3. Ehrnst a., Lambert B., Fagraens A. DNA synthesis in subpopulations of blood mononuclear leucocytes in human subjects after vaccination against yellow fever //Scand. J. Immunol. -1978. v.8 p.339-346. Exelby P.R. Solid tumors in children: Wilms tumor, neuroblastoma and soft tissue sarcomas //Cancer J.Clin. - 1978. - vol.28, N3. - p.146-163. Exponded Programme on Immunisation. Outbreak of diphtheria, update // Wkly epid. rec. -1993.- v.68. N19. -p.134-138. Exponded Programme on Immunisation. //Wkly epid. rec. -1993.- v.68. N36. -p.261-264. Farhi_DC; Odell_CA; Shurin_SB MYELODYSPLASTIC SYNDROME AND ACUTE MYELOID LEUKEMIA AFTER TREATMENT FOR SOLID TUMORS OF CHILDHOOD.// Am. J. Clin. Pathol. -1993 v.100(3) p.270-275. Fevrier M., Bona C., Eyonen A., Liacopoullos P. INHIBITION OF MIXED LYMPHOCYTE REACTIONS IN HUMAN AFTER IMMUNISATION WITH TETANUS TOXOID. //Transplantation. -1977. v. 23. N3. p.199-209. Filton L.G., Saginur R., Szezerbak N. HUMORAL AND CELLULAR IMMUNE RESPONSE BY NORMAL INDIVIDUALS TO HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN VACCINATION // J.Clin.Exp.Immunol. -1988. v.71. p.405-409. Fink_FM; Hocker-Schulz_S; Mor_W; Puchhammer-Stockl_E; Hofmann_H; Zoubek_A; Pawlowsky_J; Hocker_P; Gadner_H ASSOCIATION OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION WITH CHRONIC LIVER DISEASE IN PAEDIATRIC CANCER PATIENTS. Eur J Pediatr; 152(6):490-2 1993 Frank_AL; Six_HR; Marchini_A HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO INFLUENZA VIRUS: IGG SUBCLASS AND LIGHT CHAIN DISTRIBUTION Viral Immunol; 2(1):31-6 1989 Fuchs D. Курортное лечение,как часть программы реабилитации детей и подростков после злокачественных заболеваний. Kinderarzt Prax. - 1989. № 9. Fujita_K HOSPITAL INFECTION IN PEDIATRIC PATIENTS. Hokkaido Igaku Zasshi; 69(2):161-5 1994 Gallego-Melcon_S; Espanol_Boren_T; Sanchez_de_Toledo_J; Prats_Vinas_J NATURAL KILLER CELL FUNCTION IN CHILDREN WITH MALIGNANT SOLID NEOPLASIAS Med Pediatr Oncol; 19(3):175-81 1991 Gershon_AA IMMUNIZATIONS FOR PEDIATRIC TRANSPLANT PATIENTS. Kidney Int Suppl; 43:S87-90 1993 Gershon_AA; Steinberg_SP PERSISTENCE OF IMMUNITY TO VARICELLA IN CHILDREN WITH LEUKEMIA IMMUNIZED WITH LIVE ATTENUATED VARICELLA VACCINE N Engl J Med; 320(14):892-7 1989 Gershon_AA HUMAN IMMUNE RESPONSES TO LIVE ATTENUATED VARICELLA VACCINE Rev Infect Dis; 13 Suppl 11:S957-9 1991 Gerritsen_EJ; Van_Tol_MJ; Van_'t_Veer_MB; Wels_JM; Khouw_IM; Touw_CR; Jol-Van_Der_Zijde_CM; Hermans_J; Rumke_HC; Radl_J; et_al CLONAL DYSREGULATION OF THE ANTIBODY RESPONSE TO TETANUS-TOXOID AFTER BONE MARROW TRANSPLANTATION. Blood; 84(12):4374-82 1994 Grill_J; Robert-Le_Deley_MC; Valteau-Couanet_D; Brugieres_L; Kalifa_C; Hartmann_O [HUMORAL IMMUNITY AND INFECTIONS DURING BONE MARROW TRANSPLANTATION IN CHILDREN: STUDY OF 127 TRANSPLANTED PATIENTS SUCCESSIVELY IN A SAME CENTER]. Arch Pediatr; 1(5):463-9 1994 Gross P.A., Lee H., Wolff J.A. et al. Influenza immunization in immuno-suppressed children. Pediatrics. 1978, 92, 30 Hardy_I; Gershon_AA; Steinberg_SP; LaRussa_P THE INCIDENCE OF ZOSTER AFTER IMMUNIZATION WITH LIVE ATTENUATED VARICELLA VACCINE. A STUDY IN CHILDREN WITH LEUKEMIA. VARICELLA VACCINE COLLABORATIVE STUDY GROUP [SEE COMMENTS] N Engl J Med; 325(22):1545-50 1991 Hayes_FA; Smith_EI PEDIATRIC ONCOLOGY: NEUROBLASTOMA 1989 Heidl_M; Scholz_H VARICELLA VACCINATION Padiatr Grenzgeb; 29(1):31-6 1990 Heilman C. Vaccination - induced activation of human blood T-cell supressing pneumococcal polisaccharide specific B-cells.//Acta Patol.Microbiol.Immunol.Scand. -1987. c.95. p.65-69. Herberman R.B. Possible role of natural killer cells and other effects cells in immune surveillance against cancer //J.Invest.Dermatol. - 1984. - Vol.83. suppl.1.-p.1373-1403. Herberman R.B., Holden H.T. Natural killer cells as antitumor effector cells //J.Natl.Cancer Inst. - 1979. - Vol.62. - p.441-445. Hirsch R.L., Mokhtarian F., Griffin D.E. Measles virus Vaccination of measles seropositive individuals. Suppresses lymphocyte proliferation and chemotactic factor prodaction.//J.Clin.Immunol.immunopatol. -1981. v.21. N3. p.341-350. Hughes_W.T. PREVENTION OF INFECTIONS IN PATIENTS WITH T CELL DEFECTS. Clin Infect Dis; 17 Suppl 2:S368-71 1993 Indolfi P., Casale F., Mazzei a. et al. RISPOSTA ALLA VACCINAZIONE ANTI EPATITE B IN BAMBINI AFFETTI DA PATOLOGIA ONCOLOGICA. Riv Ital Pediatr 1994; 20; 27-30. Indolfi P. Casale F., Mazzei a. et al. RESPONSE TO HEPATITIS B VACCINE IN CHILDREN WITH CANCER. World Congress of Pediatrics 6-10 sept 1992 /Immunization, p.111. International symposium on immunology of cancer and allied immune dysfunction. Copengagen, nov.4-7, 1985 //Abstr. Cancer Defect.Prev. - 1985. - Vol.8, N5. - p.541-605. Jackson_SK; Parton_J; Shortland_G; Stark_JM; Thompson_EN SERUM IMMUNOGLOBULINS TO ENDOTOXIN CORE GLYCOLIPID: ACUTE LEUKAEMIA AND OTHER CANCERS Arch Dis Child; 65(7):771-3 1990 Kjellman N.I., Johansson S.G., Roth A. Serum IgE levels in healthy children quntified by a sandnich technique (PRIST) // Clin. Allergy. - 1976. - Vol.6, N 1. - P.51-59. Klein E. Natural killer cells in cancer //Prog.Clin.Biol.Res. - 1983. - Vol.132, N B. - p.323-324. Krasinski_K; Borkowsky_W MEASLES AND MEASLES IMMUNITY IN CHILDREN INFECTED WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS //JAMA; 261(17):2512-6 1989 Kung F.H., Orgel H.A., Wallace W.W., Hamburger R.N. Antibody production following immunization with diphtheria and tetanus toxids in children reseiving chemiotherapy during remission of malignant disease. Pediatrics Vol.74 No.1 July 1984, 86-89. Nordman E., Lehto I., Toivanen A. Immune functions and the prognosis of patients with solid tumors //Cancer Immunol., Immuther. - 1985. - Vol.20, N1. - p.38-41. Lacut J.Y. Faut-il vacciner les cancereux? Conc. Medical 1980. 102. 3225. Laws_HJ; Dilloo_D; Hanenberg_H; Schwamborn_D; Burdach_S; Gobel_U [IMMUNE STIMULATION WITH INTERLEUKIN-2 AFTER AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH SOLID TUMORS] Klin Padiatr; 205(4):257-63 1993 Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of atigens by single radial immunodiffusion, Immunochemistry, 2, 235-254 (1965). Michiaki Takahashi, MD. Clinical overview of Varicella Vaccine: Development and early stadies. Pediatrics. 1986. 78(suppl) p.736-741. Mustafa_M; Buchanan_G; Winick_N; Tkaczewski_I; Ansari_Q; Lipscomb_M IMMUNE RECOVERY IN CHILDREN WITH CANCER (CA) FOLLOWING CESSATION OF CHEMOTHERAPY (MEETING ABSTRACT). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 13:A1580 1994 Ogra P.L., Sincs L.F., Karson D. Poliovirus antibody response in leukemia. J.Pediatr. 1971. 79. 90. 887. Peirsol J.M., Frick O.L., Francisco S. Measles vaccination effect of immunoregulatory cells.//J.Allergy Clin.Immunol. -1983. v.71. N1. p139-142. Phair J., Kaufman C.A., Bjornson A., Adams L. Failure to respond to influenza vaccine in the aged: correlation with B-cell namber and function. //J.Labor.Clin.Med. -1978. v.92. p.822-828. Pistoia_V; Prigione_I; Facchetti_P; Corrias_MV RATIONAL BASES FOR NEW APPROACHES TO THE THERAPY OF PEDIATRIC SOLID TUMORS:IMMUNOTHERAPY AND GENE THERAPY Pediatr Med Chir; 16(3):219-25 1994 Pizzo P.A. Poplack D.G. Pediatric oncology. - Washington, 1993. Prager_J; Baumert_A; Hermann_J; Fuchs_D; Zintl_F [KINETICS OF VACCINE ANTIBODIES TO TETANUS TOXOID, DIPHTHERIA TOXOID, MEASLES VIRUS, POLIOMYELITIS VIRUS AND PNEUMOCOCCI AFTER ALLOGENIC AND AUTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION AND BOOSTER IMMUNIZATION. 1: THE KINETICS OF VACCINE ANTIBODIES TO TETANUS TOXOID AFTER ALLOGENIC AND AUTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION] Kinderarztl Prax; 60(4-5):124-30 1992 Pui_CH; Hudson_M; Luo_X; Wilimas_J; Evans_W; Crist_WM SERUM INTERLEUKIN-2 RECEPTOR LEVELS IN HODGKIN DISEASE AND OTHER SOLID TUMORS OF CHILDHOOD. Leukemia; 7(8):1242-4 1993 Quinn_TC INTERACTIONS OF THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND TUBERCULOSIS AND THE IMPLICATIONS FOR BCG VACCINATION //Rev Infect Dis; 11 Suppl 2:S379-84 1989 Ridgway D., Wolff L.J. Active immunization of children with leukemia and other malignancies. Leuk-Lymphoma. 1993 Feb, 9(3), 177-92. Rokicka-Milewska_R; Jackowska_T; Sopyo_B; Kacperska_E; Seyfried_H ACTIVE IMMUNIZATION OF CHILDREN WITH LEUKEMIAS AND LYMPHOMAS AGAINST INFECTION BY HEPATITIS B VIRUS. Acta Paediatr Jpn; 35(5):400-3 1993 Roma Rokicka-Milewska, T.Jackowska et al. Active immunisation of children with leukemias and lymphomas against infection by hepatitis B virus. Acta Paediatrica Japonica 1993.35. 400-403. Rossi_AR; Pericle_F; Rashleigh_S; Janiec_J; Djeu_JY LYSIS OF NEUROBLASTOMA CELL LINES BY HUMAN NATURAL KILLER CELLS ACTIVATED BY INTERLEUKIN-2 AND INTERLEUKIN-12. Blood; 83(5):1323-8 1994 Ruben F.L., Jackson G.G., Gotoff J.D. Humoral and cellular response in humans after immunization with influenza vaccine.//J.Infect.Immun. -1974. v.7. N4. p.594-596. Seyfried_H. ACTIVE IMMUNIZATION OF CHILDREN WITH LEUKEMIAS AND LYMPHOMAS AGAINST INFECTION BY HEPATITIS B VIRUS. Acta Paediatr Jpn; 35(5):400-3 1993 Schneider M., Schwarzenberg O., Amiel J.L. et al. Les responses immunitaires au cours de la maladie de Hodgkin. Presse Med. 1970. 78. 1769. Shapiro_CN EPIDEMIOLOGY OF HEPATITIS B. Pediatr Infect Dis J; 12(5):433-7 1993 Shaw_NJ; Elton_R; Eden_OB PNEUMONIA AND PNEUMONITIS IN CHILDHOOD MALIGNANCY Acta Paediatr; 81(3):222-6 1992 Shenep_JL; Feldman_S; Gigliotti_F; Roberson_PK; Marina_N; Foreschle_JE; Fullen_GH; Lott_L; Brodkey_TO RESPONSE OF IMMUNOCOMPROMISED CHILDREN WITH SOLID TUMORS TO A CONJUGATE VACCINE FOR HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B. J Pediatr; 125(4):581-4 1994 Siber_GR; Werner_BG; Halsey_NA; Reid_R; Almeido-Hill_J; Garrett_SC; SinghV.K., Tingle A.J., Schulzer M. Rubella asociated artritis II Relationship betwin circulation immune complex levels and joint manifestation.//Ann.Rheum.Dis. -1986. v.45. N2. p.115-119. Smithson W.A., Siem R.A., Ritts R.E. et al. Response to influenza virus vaccine in children receiving chemotherapy (for malignancy). J.Pediatr. 1978, 93. 632. Spaner_D; Migita_K; Ochi_A; Shannon_J; Miller_RG; Pereira_P; Tonegawa_S; Phillips_RA GAMMA DELTA T CELLS DIFFERENTIATE INTO A FUNCTIONAL BUT NONPROLIFERATIVE STATE DURING A NORMAL IMMUNE RESPONSE. Proc Natl Acad Sci U S A; 90(18):8415-9 1993 Stallinger_H; Kolleritsch_H BCG-VACCINATION AND ITS COMPLICATIONS. HOW GREAT ARE THE BENEFITS OF VACCINATION TODAY? Klin Padiatr; 202(5):308-14 1990 Sumaya C.V., Williams T.E., Brunnell P.A. Bivalent influenza vaccine in children with cancer. Pediatrics 1982. 69. 226. Tabor_E; Cairns_J; Gerety_RJ; Bayley_AC. NINE-YEAR FOLLOW-UP STUDY OF A PLASMA-DERIVED HEPATITIS B VACCINE IN A RURAL AFRICAN SETTING. J Med Virol; 40(3):204-9 1993 Thomas P.M., Mangi R.J., Dolan T., Kantor F.S. Depressed lymphocyte function after measles-mamps-rubella vaccination.//J/Infect.Dis. 1975. v.132. p.75-78. Thompson_C; Santosham_M INTERFERENCE OF IMMUNE GLOBULIN WITH MEASLES AND RUBELLA IMMUNIZATION. J Pediatr; 122(2):204-11 1993 Tolone C., Benedetto N., Toraldo R. et al. Effetto della vaccinazione diftotetanica sulle cellule natural killer.//minerva Pediat. -1988. v.40. N7. p.401-402. Update on Adult immunization //MMWR.-1991.-v.40.-N RR-12. Vaccin. Mumps Vaccine.// Ariel FAB, 1992 - p.290-291. Vaccin. Varicella Vaccine. // Ariel FAB, 1992 - p. 405-409. Vaccin. Pneumococcal Vaccine. // Ariel FAB, 1992 - p. 538-539. Vaccin. Haemophilus Influenzae Vaccines. // Ariel FAB, 1992 - p. 353. Vaccin. Measles Vaccine.// Ariel FAB, 1992 - p.255-256. Vesikari T. Suppression of lymphocyte PHA-responsivenness after rubella vaccinarion with andehill and RA 27/3 strains.//Scand.J.Infect>dis. -1980. v.12. p.711-715. Yaniv_I; Danon_YL IMMUNE RECONSTITUTION AFTER CHEMOTHERAPY FOR MALIGNANT SOLID TUMORS IN CHILDREN [EDITORIAL] Pediatr Hematol Oncol; 11(1):1-3 1994 “General recomendations....” MMRWR, 1994, 43, RR-1. “Use of Vaccines in Persons with....” MMWR, 1993, 42, RR-4.