Иммунитет
Перераспределение частиц и клеток, "иммунного надзора" во все ткани организма происходит через крово- и лимфоток, а также транспорт через гистогематические барьеры.
Иммунитет (от лат. immunis) дословно означает свободный от чего- либо. Организм здорового человека непрерывно освобождается от веществ и структур, в том числе болезнетворных, как попадающих в него извне, так и образующихся внутри организма.
Источниками внешних (экзогенных) веществ и структур являются компоненты пищи, химические примеси воздуха и капельки жидкости, микроорганизмы, попадающие на кожу, в легкие, желудочно-кишечный тракт. Эндогенными (возникающими в самом организме) веществами, нарушающими постоянство внутренней среды и выводимыми с помощью иммунных механизмов, являются аномальные (мутантные) клетки и их компоненты, появившиеся при делении клеток, внутриклеточном синтезе веществ, метаболиты (шлаки) и др.
Тело человека состоит примерно из 1012-1013генотипически похожих клеток. Если принять, что при делении клеток каждая миллионная клетка подвергается мутации, то в любой момент в организме человека есть примерно 10 млн. аномальных клеток.
Благодаря иммунитету организм опознает, связывает, разрушает и выводит вещества и структуры. Вещества, отличающиеся по происхождению от собственных структур, называют чужеродными.
Иммунитет - способность специальных клеток жидкостей организма опознавать, связывать и удалять (выводить) вещества и структуры, происходящие из клеток других организмов или потерявших сходство с клетками собственного тела.
Иммунитет поддерживает жизнедеятельность организма путем выведения изношенных клеток, белков (гемоглобин, др.), шлаков, возобновления специфических для организма белков, клеток, в том числе клеток крови определенной группы, сохранения чужеродного плода во время беременности, и др. Поэтому понятие иммунитет шире способности защищаться от инфекции. Хотя значение инфекции очевидно: около 50% здоровых людей является носителями болезнетворных микроорганизмов (Лебедев К.К., др., 1989).
Таким образом, иммунитет поддерживает определенные (молекулярные) показатели гомеостаза и, значит, здоровья человека: динамическое равновесие количества удаляемых и восстанавливаемых клеток, тканей и жидкостей тела.
Эти показатели гомеостаза включают не только постоянство жидких сред организма, но и нормальную жизнедеятельность клеток- интенсивность митоза и мейоза, дифференцировку клеток, скорость образования клеточных клонов, продолжительность жизни клеток и др. Показатели гомеостаза, в том числе количество клеток каждого типа, как и размеры органов зависят от характера жизнедеятельности.
Так, при тренировке возрастает не только мышечная масса, обмен структур костей, связок, сухожилий, нейронных, синаптических, глиальных и др. структур мозга, кровоток активных органов и тканей, но и размеры кишечника, пищеварительных желез и др.
Восстановление и умножение структур невозможны без участия иммунных механизмов, создающих "нормальный", идентичный собственному, клеточный состав увеличенной мышцы или другой структуры.
Здоровье означает поддержание как психического, так и телесного- не только жидкостного, но и структурного - гомеостаза. Одним из механизмов гомеостаза является поддержание иммунитета - определенного уровня активности клеток (лимфоцитов, лейкоцитов, эпителиоцитов, др.), синтезирующих и выделяющих естественные антитела (глобулины и др.) в кровь и другие жидкости тела. Сохранение постоянства клеток и их производных есть результат деятельности иммунной системы.
Воздействие формирует систему ответа на него. Непрерывность антигенных воздействий на организм поддерживает иммунитет здорового человека. Помещенный в стерильные условия (стерильная пища, вода, окружающая среда) организм (гнотобионт, греч. gnotos- известный, biontos - живой организм) теряет иммунитет.
Раздражителями для органов иммунной системы являются антигены - сложные химические вещества, микроорганизмы, появляющиеся в результате деления аномальные клетки или их компоненты.
Эти антигенные воздействия вызывают ответы "органов" иммунной системы - костного мозга, тимуса, селезенки, пейеровых бляшек стенки кишечника, лимфоузлов, лимфатических сосудов и др. Степень активности органов иммунной системы, вызванная воздействием внутренних и внешних антигенов, описывается как состояние - иммунный статус человека, или иммунитет. Условно выделяют клеточные и гуморальные показатели степени активности иммунных органов.
Человек остается здоровым до тех пор, пока не нарушается динамическое равновесие между антигенным воздействием и активностью иммунной системы. Поэтому иммунная система - понятие не столько морфологическое, сколько функциональное..
Врожденный иммунитет - образованная во внутриутробной жизни способность клеток синтезировать мембранные рецепторы к антигенам других организмов, других тканей и некоторым микроорганизмам, а также синтезировать соответствующие антитела и выводить их в жидкости тела.
Вовремя внутриутробного онтогенеза происходит коммитирование всех клеток, в том числе клеток крови, к антигенам другого организма ч к антигенам других тканей.
Поэтому главной частью врожденного иммунитета является приобретение мембранами клеток молекул-рецепторов, способных связываться с определенными молекулами, фиксированными или продуцируемыми клетками других организмов (материнского), а также собственными клетками других органов и тканей. Эту часть врожденного иммунитета (иммунного статуса) называют главным комплексом гисто- совместимости.
В течение антенатального онтогенеза формируется также иммунитет к некоторым микроорганизмам.
Приобретенный иммунитет - образованная во внеутробной жизни способность клеток синтезировать мембранные рецепторы к экзогенным антигенам. В общем приобретенный иммунитет менее устойчив, чем врожденный.
Антигены - это макромолекулярные соединения с жесткой структурой, вызывающие иммунный ответ организма
Макромолекулы, отличающиеся по происхождению и строению от основной массы меток организма и вызывающие иммунный ответ, называют антигенами (АГ). АГ поступают извне (пищевые, микробные, бытовые) или образуются внутри (эндогенные) организма. Антигенность вещества относительна: она зависит от способности клеток и находящихся в жидкостях тела веществ распознавать АГ. Антигенность молекул может усиливаться или ослабевать в случае соединения их с другими. Антигенны клетки мода по отношению к матери, сперма относительно слизистой влагалища, кровь одного человека относительно другого.
Иммунная система реагирует на химические вещества различно: легче связывает такие, к которым имеет специальные молекулы- рецепторы. Такие вещества называют антигенами. Другие вещества реагируют с иммунными соединениями и могут разрушать их.
Значит, антигены (греч, ага -против, gennao- создавать) - это воспринимаемые иммунной системой химические раздражители (адекватные), вызывающие иммунные реакции.
По химическому строению антигены разнообразны. Большинство из них представляет собой макромолекулярные (масса молекулы 10 тыс. и более) соединения достаточной жесткости. Антигенами могут бить белки, пептиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, комплексные соединения и др.
Обычно увеличение молекулярного веса антигена сопровождается повышением его иммунореактивности. Однако белки одинаковой молекулярной массы (гемоглобин и альбумин) могут иметь разную иммунореактивность. Агрегированные антигены (объединенные с другими на поверхности клеток.крови, бактерий, др.) более иммунореактивны, чем отдельные антигены.
Антигенность, т.е. способность вызывать иммунный ответ, приобретается в ходе внутриутробного или внеутробного развития человека.
Главным свойством антигена является его чужеродность, т.е. особенности молекулы, образованные иным, непохожим на собственный, набором синтезирующих ферментов. Антигенная чужеродность проявляется в перестройке внутриклеточного синтеза. Для предотвращения этого антиген разрушается с помощью иммунной системы.
"Происхождение" антигена определяет расположение радикалов в его молекуле. Наиболее важная часть расположения радикалов молекулы антигена, которая характеризует его происхождение, называется детерминантой (эпитопом) антигена.
В отличие от химической реакции, взаимодействие антигена с антителом происходит не со всеми однотипными молекулами, а только с той их частью, которая имеет соответствующие детерминанте активные центры - антидетерминанты антитела. Поэтому Антигенность имеет свойство иммунной избирательности. Фиксированный на плазматической мембране клеток набор антигенов образует главный комплекс гистосовместимости (ГКО). Поскольку ГКС человека обнаружен на лейкоцитах, они были названы НLА(human leukocyte antigen). Структура антигенов ГКС похожа на молекулу иммуноглобулина G. Антигены ГКС человека представлены гликопротеидами 5 классов (групп): НLА-А, НLА-В, НLА-С, НLА- 0, НLА-ОК.. Каждый класс антигенов ГКС состоит из десятков разных антигенов. Специфичность ГКС определяется наличием соответствующих антигенов.
Аномальные клетки имеют на своих мембранах образованные с участием вируса антигены Т (англ.tumor - опухоль). Узнавание Т- антигенов таких клеток рецепторами (антителами) цитотоксических Т-лимфоцитов (Тц- тимус-зависимые цитотоксические лимфоциты) и связывание тех и других клеток приводит к разрушению и выведению из организма аномальных клеток.
Антигенность одних тканей организма относительно других неодинакова Метаболиты крови и некоторых жидкостей внутренней среды человека (индивидуальноспецифические антигены) не антигенны для других тканей того же организма. Достаточно крупные метаболиты органов и тканей, отделенные от внутренней среды гистогематическими барьерами - гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим, гематотестикулярным, др.- являются антигенами для других тканей организма (органо - или гистоспецифические антигены). В случае повышения проницаемости гистогематического барьера, например при стрессе, усиленной физической нагрузке и др., в кровь поступают гистоспецифические антигены мозга, семенников, хрусталика, желез внутренней секреции, вызывая иммунный ответ.
Антигены групп крови представляют собой олигосахариды, связанные с белками поверхности мембран клеток крови. В настоящее время известно более 160 различных антигенов, образующих свыше 20 групп крови. Наиболее распространена АВНО (О) система групповой принадлежности крови. Антигены данной системы объединены в 3 вида: 1) гликофосфолипиды и гликопротеины. на поверхности эритроцитов и других клеток, 2) олигосахариды молока и мочи и 3) олигосахариды, связанные с муцинами, секретируемыми желудочно-кишечным, мочевыделительным и дыхательным трактами.
Антигенными свойствами обладают клетки и жидкости плода по отношению к матери. Иммунный ответ здоровой беременной женщины не развивается вследствие специфического его подавления (развития иммунологической толерантности).
Антигенность - чрезвычайно относительный признак: специфическая иммунологическая реакция на антиген определяется не столько свойствами антигена, сколько наличием антител к нему. Антигенность изменяется под влиянием химических веществ. Так, адъювантами (лат.adjuvare - помогать) названы вещества, усиливающие иммуногенность различных антигенов (неспецифический эффект). Депонируя антигены, адъюванты усиливают взаимодействие антигенов с антителами.
Адъювантами являются минеральные масла, гидроокиси и фосфаты аллюминия, Д-воска и др. В присутствии адъювантов антигенные свойства приобретают низкомолекулярные соединения. Например, глюкагон - полипептид с ММ 3.500 - в присутствии адъюванта становится антигеном. Пиранозные и фукозные кольца, увеличивая жесткость синтетических полипептидов и полисахаридов, придают им свойства антигенности. Кроме того, антигенность химических соединений зависит от чувствительности (реактивности) иммунной системы.
Резкое повышение чувствительности иммунной системы проявляется, в частности, в виде аллергической реакции. Антигены, чувствительность к которым значительно усилена и которые вызывают аллергическую реакцию, названы аллергенами (греч. allos - иной. ergen - действие).
Пищевые аллергены вызывают усиленный иммунный ответ не столько благодаря своей природе (наиболее часто аллергическую реакцию вызывают лактоглобулин коровьего молока, казеин, овальбумин яиц, белки крабов, раков и др.), сколько снижением иммунных свойств кишечной стенки, в частности способности секретировать IgА, недостаток которых способствует ускоренному всасыванию нерасщепленных белков и пептидов.
По источнику антигены делят на эндогенные и экзогенные. Эндогенными антигенами являются аномальные клетки и их компоненты, а также эмбрион для матери. Экзогенными антигенами 161 являются попадающие на поверхность и слизистые оболочки, а также в желудочно-кишечный тракт белковые и полисахаридные вещества пищи, пыли, жидкости, воздуха, а также микроорганизмов.
Стафиллококки, грибки, микобактерии обнаруживаются в глубоких слоях кожи, протоках сальных и потовых желез здорового человека. Носовые ходы и носоглотка задерживают в 1 час до 14.000 микроорганизмов (стафиллококки, стрептококки, дифтерийные палочки, микобактерии и др.). Борту, кишечнике, особенно в толстом присутствует разнообразная микрофлора.
Пищевые и другие экзогенные антигены изменяют иммунный статус человека. Так, круглые черви - аскариды, трихинеллы, др., попадающие в пищеварительный канал, подавляют иммунитет. Амебы, токсоплазма, giardia, др., попадая в пищеварительный канал, могут как подавлять, так и усиливать иммунный ответ.
Имеют свою флору и наружные половые органы. Несовместимость антигенных свойств, обусловленных различием микрофлоры половых органов супругов, может быть причиной бесплодного брака (10-25% бесплодия). Сперма, содержащая антигены, агглютинирует в результате встречи с антителами слизи влагалища. Повторные половые сношения приводят либо к усилению, либо к снижению образования антиспермальных антител. Снижение антиспермальных антител выявлено у женщин при пользовании презервативами.
Бытовые аллергены входят в состав пыли (нитраты, смолы, лаки, биологические частицы, др.), косметических средств, покрытий мебели, стен, красок для одежды, обуви и т.д. Мужской Н-У-антиген клеточной поверхности обеспечивает дифференцировку первичной гонады в семенник.
Органы иммунной системы - анатомические образования, участвующие в формировании иммунной готовности организма нейтрализовать чужеродные структуры и вещества.
Костный мозг, тимус, селезенка, лимфоузлы, пейеровы бляшки кишечника, миндалины и червеобразный отросток являются образованиями, в которых непрерывно образуются и созревают клетки, способные осуществлять "иммунный надзор" в человеческом теле. Эти иммунные органы и ткани непрерывно обмениваются между собой метками и молекулами, создавая достаточный уровень антител в каждой ткани. Активность органов иммунной системы регулируется автономной нервной системой и гуморальными веществами.
Постоянное воздействие антигенов поддерживает активность органов иммунной системы - костного мозга, тимуса, пейеровых бляшек кишечника, миндалин, селезенки, лимфоузлов. Эти анатомические образования условно делятся на центральные (первичные) и иммунной системы, из которых клетки крови расселяются в остальные ее органы. Эти клетки синтезируют антитела к соответствующим антигенам и населяют ими жидкости тела - кровь, слизь, пот, секреты.
Костный мозг - центральный (первичный) орган кроветворной ткани, называемой миелоидной (греч. mielos - мозг, оidеоs - похожий). Это сеть контактирующих между собой (с помощью десмосом) ретикулярных клеток и волокон (стремы) вокруг артериол, синусоидов (тонкостенных капилляров большого диаметра, лат. sinus -полый, оidеоs - подобный) и венул, пространства которой заполнены предшественниками клеток крови, макрофагами и жировыми клетками, не связанными между собой контактами.
Отсутствие контактов между основной массой клеток - предшественниц форменных элементов крови обеспечивает относительную самостоятельность их функционирования, подвижность и сменяемость всей ткани. Миелоидная ткань располагается внутри жесткого костного каркаса.
Костный мозг - производное клеток крови. У эмбриона человека колониеобразующие единицы (КОЕ) появляются в печени. Это мелкие, подвижные, самообновляющиеся благодаря митозу клетки, группирующиеся в колонии (скопления). При делении КОЕ образуются клетки-предшественники эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов. Как только у плода развивается костная ткань, в ее полости попадают КОЕ и начинается образование клеток крови. После рождения в костной ткани накапливаются соли кальция, они уплотняются. Давление крови выталкивает через синусоиды в костные полости мелкие КОЕ, а затем и более крупные клетки крови. Увеличение количества костей сопровождается расселением КОЕ в них.
Миелоидная ткань костей черепа, грудины, позвоночника, ребер, конечностей приобретает способность к кроветворению по мере уплотнения и развития в ней кровеносных сосудов. У пожилых и старых людей происходят обратные процессы.
Подобно другим клеткам организма, клетки крови - эритроциты, лейкоциты и тромбоциты - становятся зрелыми после приобретения иммунологической компетентности, т.е. рецепторов на своих мембранах, характеризующих сходство (происхождение) клетки с другими аналогичными клетками. Иммунологическую компетентность клетки крови приобретают либо в костном мозге (эритроциты), либо в других иммунных органах (в лимфатической ткани миндалин глотки и пейеровых бляшек кишечника "созревают" В-лимфоциты с большим, в 100-200 раз превосходящим таковое у Т -лимфоцитов, количеством микроворсин на поверхности, в тимусе - Т-лимфоциты).
Кровоток в костном мозге составляет 15-20 мл/мин./100 г ткани. Он осуществляется по кровеносным сосудам, включающие синусоиды, через которые в костный мозг попадают не только белки, гормоны и др. вещества, но и клетки крови (микроциркуляция в костном мозге).
Кровоток в костном мозге уменьшается почти в 2 раза при стрессе и возрастает до 8-ми кратных объемов при успокоении.
Вилочковая железа (thymus, зобная железа) - центральный орган другой разновидности кроветворной ткани - лимфоидной. Железа располагается за грудиной в верхнем средостении и покрыта соединительнотканной капсулой. Иннервируется блуждающими и симпатическими нервами. Эфферентные окончания нервных волокон располагаются вокруг кровеносных сосудов, афферентные окончания- в паренхиме железы.
Масса вилочковой железы у взрослого человека 7-32 г. Большая абсолютная ( 10-15 г) и относительная (1/ЗОО часть массы тела) величина тимуса у детей и ее инволюция (лат. involutio - загибание, обратное развитие) после наступления половой зрелости соответствует периодам активного участия тимуса в формировании иммунитета.
Лимфоидная ткань тимуса представлена эпителиальными, фиксированными на мембранах кровеносных соcудов, контактирующими между собой клетками и большим количеством лимфоцитов различной формы. Последние очень подвижны: около 15% лимфоцитов ежесуточно выходит в селезенку и лимфоузлы.
Тимус выполняет роль эндокринной железы (его эпителиальные клетки выделяют в кровь тимозин) и иммунопродуцирующего органа, осуществляющего образование Т-лимфоцитов (тимус-зависимых).
Созревание Т-лимфоцитов в тимусе осуществляется за счет деления лимфоцитов, имеющих рецепторы к тем чужеродным антигенам с которыми организм встречался в детстве. Образование Т-лимфоцитов происходит независимо от содержания антигенов и количества Т- лимфоцитов в крови (вследствие непроницаемости гистогематического барьера тимуса) и определяется генетическими механизмами и возрастом.
Стрессорные воздействия (психоэмоциональное напряжение, тепло, холод, голодание, кровопотеря, сильная физическая нагрузка) подавляют образование Т-лимфоцитов. Возможными путями реализации стрессорных воздействий на тимус могут быть сосудистый (уменьшение кровотока в железе) и гуморальный (подавляющее митоз клеток влияние кортикоидов и др.). Длительный стресс сопровождается развитием симптомов, сходных с синдромом истощения (wasting - синдром, от англ. waste - расходовать, тратить) в виде нарушений деятельности кишечника, увеличением ломкости ногтей, усилением выпадения волос, нарушением тургора и влажности кожи, снижением иммунитета и др.
Селезенка (lien) - паренхиматозный вторичный лимфоидный орган массой 140-200 г, расположенный в левом подреберье и покрытый соединительнотканной оболочкой и брюшиной. Иннервируется селезенка блуждающим и чревным (смешанным симпатическим) нервами. Вторичным лимфоидным органом селезенка названа потому, что основная часть делящихся в ее строме клеток поступает из костного мозга. Лимфоидная ткань селезенки представляет собой образованную ретикулярными клетками сеть вокруг кровеносных капилляров (синусоидов). Основной объем органа в ячейках сети заполнен форменными элементами крови - эритроцитами (красная пульпа, от лат. рu1ра - мякоть) или лейкоцитами (белая пульпа). Эта масса не контактирующих между собой контактов клеток изменяется по количеству и составу, т. е. обменивается, сравнительно быстро.
Микроциркуляция в селезенке осуществляется через синусоиды, пропускающие как компоненты плазмы крови, так и форменные элементы.
Уменьшение объема селезенки (на 20-40 мл) вследствие выталкивания части подвижных клеток крови в кровяное русло происходит за счет сокращения гладкомышечных тяжей капсулы органа и пучков гладкомышечных клеток, проникающих вглубь органа. Это возникает под влиянием адреналина и норадреналина, выделяемых симпатическими постганглионарными волокнами (до 90% таких волокон входит в состав блуждающего нерва) или мозговой частью надпочечников.
Регуляция тонуса артериол и венул селезенки обеспечивает изменение состава клеток крови в органе.
Лимфоузлы (nodi lymphatici) - мелкие (диаметром 0,5-1 см), сильно меняющиеся по величине периферические органы иммунной системы. У взрослого человека имеется около 460 лимфоузлов, общая масса которых составляет примерно 1% веса тела. Лимфоузлы важнейших областей тела имеют иннервацию: эфферентные и афферентные волокна АНС (медиаторы АХ, НА, А, др.).
Лимфоузел построен так, чтобы создать большую поверхность обмена лимфы и протекающей через капилляры лимфоузла крови. Лимфоидная ткань лимфоузла покрыта соединительнотканной оболочкой. Под оболочку лимфоузла из нескольких лимфатических сосудов притекает лимфа, просачивающаяся через щели лимфоидной ткани лимфоузла и вытекающая из одного лимфососуда. Кровь поступает в лимфоузел через артериолу и выходит через венулу. Из крови в лимфоузел заселяются КОЕ. Лимфоузел является местом иммунизации лимфоцитов и образования антител, фильтром мелких частиц и чужеродных клеток.
Физиологическая активность лимфоузла - лимфе- и кроваток, пополнение Т- и В-лимфоцитов, интенсивность деления клеток, образование антител (до 75% всех иммуноглобулинов) на мембранах плазматических (ретикулярных) клеток лимфоузла, проницаемость мембран и обмен между лимфой и кровью, связывание мелких частиц лимфы и т.д. - зависят от активности АНС, гормонов в крови и иммунномедиаторов.
Лимфоузлы каждой области человеческого тела имеют собственный набор антител, поскольку поступающие с лимфой антитела каждой области специфичны.
Пейеровы бляшки - лимфоидная ткань стенки тонкого кишечника - является аналогом сумки Фабрициуса птиц, где образуются В- лимфоциты.
Миндалины (tonsilae) скопления лимфоидной ткани в слизистой оболочке рта, носа и глотки (кольцо Пирогова - Waldeyer). Миндалины построены так, что их складчатая поверхность слизистого эпителия задерживает попадающие в начальные отделы дыхательных и пищеварительных путей мелкие частицы и микроорганизмы, связывает их и лизирует с помощью внутриклеточных ферментов. Лимфоидная ткань миндалин аналогична таковой лимфоузла. Лимфатических сосудов в миндалинах нет.
Червеобразный отросток (арреndiх) также относят к периферическим иммунным органам ("кишечная миндалина"). Наиболее сильного развития лимфоидная ткань стенки отростка достигает в 10-14 лет, а затем подвергается инволюции. Объем лимфоидной ткани отростка сильно меняется под влиянием изменений деятельности начального отдела толстого кишечника (образование твердого кала, изменение перистальтики, др.). Изменения лимфоидной ткани червеобразного отростка чаще наблюдаются у лиц мужского пола.
Клеточные и гуморальные показатели иммунитета - характеристики клеток и веществ внутренней среды, отражающие иммунную активность.
Показателями готовности клеток, и тканей организма обнаруживать и связывать чужеродные молекулы являются количество антител и других молекул, участвующих в иммунных реакциях (комплементы, лизоцимы, пропердины, лейкины, лимфокины, интерфероны, др.), а также степень активности меток тканей и жидкостей организма.
Иммунитет оценивается по иммунологической активности клеток различных тканей и органов, а также концентрации нефиксированных антител и способности их участвовать в иммунных реакциях, находящихся в жидкостях тела - крови, лимфе и межклеточной жидкости.
Клеточными компонентами иммунитета являются прежде всего лимфоциты, циркулирующие с током крови по всем органам и выполняющие главную роль "иммунного надзора" (патрулирования).
Лимфоциты, т.е. такие лейкоциты, у которых в цитоплазме нет гранул пероксидаз (ферментов, катализирующих окислительно- восстановительные реакции с участием перекисей), обладают способностью отличать в организме "чужие", т.е. необычного происхождения, крупные молекулы благодаря имеющимся на их мембранах рецепторам-антителам. Лимфоциты синтезируют антитела, лизируют чужеродные клетки, в том числе обеспечивают отторжение трансплантанта, иммунную память (способность отвечать усиленной реакцией на повторную встречу с антигеном) и др.
По месту созревания, составу органелл, размерам, рецепторам и функциям различают 3 основные группы лимфоцитов: 0-, В- и Т- лимфоциты.
0-лимфоциты - это некоммитированные клетки, образовавшиеся в костном мозге из стволовых клеток. Попадающие с током крови в тимус предшественники лимфоцитов за счет изменения антигенных свойств мембран становятся линейно-ограниченнными, т.е. способными при делении образовывать только Т-лимфоциты. Вероятно, что В-лимфоциты приобретают иные свойства в том числе антигенные при попадании в пейеровы бляшки кишечника.
Т- лимфоциты выполняют разные функции. Образуют плазматические клетки, блокируют чрезмерные реакции, поддерживая постоянство разных форм лейкоцитов, выделяя лимфокины, активируя лизосомальные ферменты и ферменты макрофагов, разрушают антигены.
В-лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет путем выработки антител. При встрече с антигеном они мигрируют в костный мозг, селезенку, лимфатические узлы, где делятся и трансформируются в плазматические клетки. Последние и являются продуцентами антител - иммуноглобулинов.
Другой группой лимфоидных клеток иммунной системы являются макрофаги. Они различны по строению, находятся в жидкостях и тканях, фагоцитируют антитела, активируют лимфоциты и участвуют в образовании антител.
Гуморальные компоненты иммунной системы - глобулины плазмы и других жидкостей тела, синтезированные макрофагами лимфоузлов, селезенки, печени, костного мозга и др., дезактивирующие чужеродные антигены. Они содержатся в крови, в меньшем количестве - в органах и тканях, отделенных от крови гистогематическими барьерами - коже, слизистых оболочках, мозге, почках, легких, др. Иммуноглобулины осуществляют местные реакции и являются первым эшелоном защиты организма от антигенов. Специфичность иммунных реакций человека сформировалась в предшествующих поколениях благодаря встречам с определенными антигенами.
Электрофоретически выделенные гамма - глобулины сыворотки крови делят на несколько видов При иммунизации первоначально возрастает содержание Ig, затем IgG, а потом и др. Нормальные, или естественные, антитела человека - это антитела жидкостей и тканей здорового человека.
Иммунный ответ - последовательно развертывающаяся многоуровневая реакция антител и иммунных органов на антиген, сопровождающаяся гемодинамическими сдвигами.
Опознание и связывание чужеродных молекул и клеток происходит при контакте их с другой группой молекул. Это взаимодействие в отличие от химической реакции называют иммунным ответом. Иммунная реакция развертывается как микропроцесс образование комплекса молекул (в простейшем случае АГ-АТ), изменение свойств клеточных мембран, приближение особых клеток (макро-и микрофагов)к зоне взаимодействия и т.д. После взаимодействия АГ и АТ может быть 2 варианта: прекращение иммунного ответа в случае полного связывания АГ или усиление ответа в случае сохранения АГ. В последнем варианте усиление иммунной реакции выражается в увеличении кровотока и лимфотока в месте нахождения АГ, усилении продукции АТ и т-д. Это происходит за счет появления химических веществ, опосредующих это усиление иммунной реакции (медиаторов) - факторов хемотаксиса, фагоцитоза, антителогенеза и др. При попадании АГ в жидкости тела в иммунный ответ быстро вовлекаются гуморальные и нервные аппараты регуляции.
Иммунный ответ - понятие неустоявшееся, имеющее разное содержание в зависимости от области его применения. Чаще всего в медицине употреблялись патологические (лат.раthos - страдание, болезнь) проявления иммунного ответа-гиперреактивность,в том числе аллергическая и анафилактическая реакции, или гипореактивность. Физиологическое содержание иммунного ответа подчеркивает его общебиологический аспект. Здоровый человек не заболевает потому, что его иммунитет поддерживается на определенной степени готовности реагировать на поступление избыточной, сравнительно с обычной, массой антигена.
Связывание и удаление АГ постоянно восполняется продукцией новых копий АТ взамен выведенных, доставкой их в зоны активности, перераспределением между тканями и органами и т.д. Периферические органы иммунной системы - селезенка и лимфоузлы - являются источниками некоторого количества готовых АТ, а также местами перераспределения АТ вследствие изменения кровотока и лимфотока в отдельных тканях данного региона.
Удаление или переход в неактивное состояние иммунокомпетентных клеток (Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток) является сигналом стимуляции центральных органов иммунитета - костного мозга и тимуса. Эти постоянно протекающие ответы иммунной системы на "привычные" АГ или их количество составляют иммунный фон активности, колеблющийся в зависимости от состояния и биоритмов человека. Встреча с "новым" АГ, поступление повышенного количества "привычных" АГ, изменение состояния организма, в частности, ослабление при утомлении, стрессе, гиповитаминозе, т.д., изменяет иммунный ответ. Иммунный ответ осуществляется по статистическим закономерностям, требует для реализации АГ-АТ реакции определенного соотношения концентраций АГ и АТ (Г.И.Марчук).
В целом иммунный ответ - это поэтапная каскадная реакция готовых АТ и последующее вовлечение периферических и центральных иммунных органов в активность. Иммунный ответ включает также гемодинамические изменения кровотока в области попадания "чужих" АГ. В упрощенном виде иммунный ответ можно представить в виде определенной последовательности развертывающихся процессов.
Узнавание антигена антителом происходит при контакте рецепторов двух структур. Если АГ и АТ совместимы, то они объединяются. Контакт АГ с АТ чаще происходит в жидкостях, поскольку при этом те и другие молекулы получают более высокую вероятность встречи. В особенности в жидкостях перемещающихся ("патрулирование" лейкоцитов, лимфоцитов, макрофагов крови, лимфы). Основным условием узнавания является сходство (совместимость) рецепторных поверхностей АГ и АТ. На поверхности АТ имеется от двух (IgО, IgА, IgЕ) до десяти (Igм) активных центров узнавания АГ. Узнавание возможно как при совпадении одной рецепторной поверхности АТ (одиночное узнавание), так и совпадении двух поверхностей (двойное узнавание).
Для узнавания ("обшаривания" окружающего пространства вместо "оглядывания") нужно много времени и большое количество молекул АТ и АГ. Кроме того, есть возможность группового узнавания и изменения узнавания под влиянием различных веществ. Поэтому скорее всего в естественных условиях существуют и другие механизмы этих процессов. Узнавание инородных частиц фагоцитом облегчается в присутствии компонентов сыворотки крови (опсонины, альбумины, С-реактивный белок).
Первым этапом иммунного ответа является реакция связывания АГ антителом. Организм имеет готовый набор (до 10000 антител у эмбриона по Ф.Барнету) сформированных в предшествующих поколениях нормальных антител - естественный гуморальный иммунитет. "Привычные " АГ, попадая в те или иные жидкости организма, непрерывно связываются естественными АТ.
Связывание осуществляется за счет гидрофобного соединения активных центров АТ и АГ, соответствующих друг другу: специфичность АГ-АТ реакции). После этого структура комплекса АГ-АТ изменяется (конформируется, от лат. соnformis - подобный). Комплекс приобретает способность связывать другие белки, например, комплемент. Форма образующегося комплекса зависит от числа активных центров АТ: от 1 у гаптена, т.е.. неполного антитела, до 10 у Igм. Поскольку АГ и АТ часто фиксированы на мембранах клеток (микробных, тканевых), то образовавшийся АГ-АТ комплекс "утяжеляет" клетки, меняет их свойства. В результате клетки склеиваются (агглютинируют, от лат. agglutiare - приклеивать), оседают (седиментируют, отлат. sedimentare - оседать, преципитируют, от лат. ргесipitare -сбрасывать). Если же комплекс АГ-АТ образуется из свободных, не фиксированных на мембранах белков, то формируются хлопья (происходит флокулляция, от лат. floculli - клочки, хлопья).
Итак, в результате связывания АГ антителом комплекс АГ-АТ теряет подвижность и либо лишается активности (цитотоксический эффект), либо растворяется (лизируется, от лат. lisis - растворение) с участием других белков (система комплемента, например).
"Привычные" (для них есть нормальные АТ), а также "новые" АГ подвергаются фагоцитозу (греч. phagos - пожирающий) макрофагами. Первоначально макрофаги образуют псевдоподию - выпячивание протоплазмы в направлении АГ- за счет, активации Са-зависимого фермента гельсолина, подавляющего образование геля из сократительных белков (актин, миозин) цитоплазмы. При сокращении цитоплазматических белков макрофаг постепенно приближается и контактирует с АГ. Имеющиеся на поверхности макрофага специфические (для "привычных" ) и неспецифические (гликопротеидные, полисахароидные для "новых" АГ) рецепторы соединяются с активными центрами АГ, который постепенно погружается в цитоплазму макрофага.
Эти процессы осуществляются с затратой энергии, метаболизм макрофага резко повышается (наблюдается "метаболический или дыхательный взрыв"). Основным источником энергии служит АТФ. Расщепленная АТФ тут же восстанавливается за счет креатинфосфата. Лизис АГ в макрофаге осуществляется при участии ферментов лизосом-глюкоронидаз,фосфатаз, миелопероксидаз, лактоферрина, др. При этом образуется набор окислителей, галоидов и др. веществ, подавляющих активность АГ.
Фагоцитоз приводит к усилению и видоизменению иммуного ответа. Выделение фагоцитирующими клетками различных веществ, осуществляющих передачу иммунологической сигнализации (медиаторов иммунного ответа).
С помощью медиаторов клеточного иммунитета местная реакция генерализуется. За счет хемоатрактантов (лат. attractare - притягивать) к месту попадания АГ начинают приближаться другие макрофаги, в том числе естественные клетки-киллеры аномальных клеток. Усиление кровотока в месте попадания АГ, происходящее а счет выделения гистамина и др. сосудорасширяющих веществ, ведет к поступлению дополнительных количеств АТ и макрофагов. Другие факторы (антителогенеза, стимуляции роста колоний, интерлейкин-3, др.) увеличивают синтез клеток-продуцентов антител.
Особую роль выполняют медиаторы иммунного ответа, стимулирующие образование АТ к "непривычным" АГ. В этом случае иммунный ответ обеспечивает синтез таких АТ, которые соответствуют АГ, а также запоминают иммунный сигнал, поддерживая в течение некоторого времени установившийся тип синтеза АТ.
Иммунологическая память выражается в конечном итоге в увеличении содержания Т- и В-лимфоцитов, несущих рецепторы к АГ и переходящих в покоящееся состояние после 2-3 делений, вызванных АГ.
В постнатальный период организм не встречается в первый раз с большинством антигенов, за исключением болезнетворных микроорганизмов. Поэтому первичный иммунный ответ - наработка антител и последующее связывание антигена с антителом - как реакция на первую встречу с новым антигеном - в постнатальном онтогенезе очень мала. Во внеутробной жизни человека непрерывно происходят реакции готовых антител с АГ - вторичный иммунный ответ.
Ряд медиаторов клеточного иммунитета угнетают разные стороны иммунного ответа. Избирательное по отношению к определенному АГ, более или менее активное подавление генерализованной иммуной реакции было названо иммунной толерантностью (лат.tolerancia - терпение). Важная роль в такой форме иммунного ответа на АГ принадлежит особому виду Т-лимфоцитов -Тs. Такие тимус-зависимые клетки подавляют стимулирующее влияние В-лимфоцитов на плазматические клетки, из которых должны были образоваться соответствующие АТ.
Характер иммунного ответа (вид кривой изменения содержания каждого типа АТ в крови, ткани, их активность, плазматических клеток, Т- и В- лимфоцитов.др.) зависит от многих факторов: исходной активности иммунной системы, вида АГ, способа поступления в организм, количества и динамики поступления и т.д., состояния организма (возраста, образа жизни, питания, т.д.) и др.
Лучше изучены иммунные ответы на моделях, где контролируются условия введения АГ, его характеристики и т.д., а также состояние объекта воздействия. Так, установлен ряд закономерностей динамики накопления антител после первого и второго введния АГ. Первый пик концентрации АТ появляется через несколько дней (латентный период иммунного ответа) и обусловлен усиленным синтезом главным образом IgМ, После второго введения того же АГ амплитуда ответа больше, он продолжается дольше и обусловлен возрастанием преимущественно синтеза IgG. Для понимания природы происходящей при иммунном ответе динамики АТ следует учитывать различие продолжительности существования их в плазме крови.
Повторные введения АГ помогли установить явленне сенсибилизации (повышения чувствительности к данному АГ, лат.sensibilis-чувствительный) иммунной системы. Сенсибилизация сопровождается активацией образования специфических АТ, которые разносятся с током крови во все ткани и фиксируются на клетках. Поэтому повторное введение данного АГ вызывает усиленную АГ-АТ реакцию, в результате которой высвобождается много биологически активных веществ, (гистамин, серотонин, кинины,т.д.), вызывающих быстрые и сильнее изменения физиологических функций - анафилактический шок.
Найдены способы понижения усиленной чувствительности иммунной системы (десенсибилизация по А.М.Безредка, др.). Многократные воздействия АГ могут извращать иммунный ответ (аллергии, др.). Эти и подобные им "необычные" иммунные ответы относят к патологическим и не рассматриваются здесь, хотя граница между нормой и патологией в большинстве случаев неопределенна.
Регуляция иммунитета - воздействия на активность иммунных органов, изменяющие иммунные ответы
Изменение иммунных ответов под влиянием психо-эмоционального состояние, питания, степени физической активности, биологических ритмов, привычек, климата и т.д. называют регуляцией иммунитета. Исполнительными механизмами регуляции иммунитета у человека являются автономная нервная система и эндокринные органы. Выявлен относительный антагонизм влияний симпатической и парасимпатической нервной систем, а также катехоламиновых и инсулиноподобных гормонов на иммунитет.
Способность организма сохранять постоянство клеток и тканей меняется в зависимости от психического, эмоционального, биологического состояния, возраста, наследственности, биологических ритмов, питания, климата, поведения. Иначе говоря, иммунитет регулируется в соответствии с индивидуальными особенностями человека.
Общие положения регуляции функций, такие как ведущая роль психики, высшей нервной деятельности, нервных регуляций (нервизм) по отношению к другим (субординационные отношения), общих по сравнению с локальными и др., полностью приложимы к регуляции иммунитета.
У здорового человека активность иммунной системы изменяется так, чтобы обеспечить выживание. Такие изменения иммунитета опосредуются ЦНС, АНС, гуморальными и гормональными влияниями. Факторы, подтверждающие роль психики и ВНД, реализующиеся через активность ЦНС, АНС и периферических нервов, в регуляции состояния иммунитета человека широко известны. Так, установлена связь между типом ВНД человека и особенностями иммунного ответа, а также обратные зависимости - изменения условнорефлекторной деятельности вследствие иммунизации (в особенности при первичном ответе, Д.Ф.Плецитый, др.). В последнее время выявлена возможность образования условнорефлекторных сдвигов показателей иммунитета у человека после сочетания условного сигнала с подкреплением (введение адреналина).
Эмоциональный стресс сопровождается повышением пролиферации естественных клеток-киллеров (ЕКК), повышением активности тимус- зависимых лимфоцитов-хелперов, а невроз-снижением активности этой группы лимфоцитов.
Депрессия сопровождается общим снижением лейкоцитов, Т- хелперов и Т-супрессоров, а также ЕКК. В гипоталамусе выявлены волокна, содержащие интерлейкин -1-1b, опосредующий реакцию структуры мозга на неблагоприятные воздействия (охлаждение, перегревание, перенапряжение и т.д.).
Установлено, что у левшей чаще встречаются аллергические и аутоиммунные заболевания (вследствие наследственных или приобретенных свойств?).
Медиаторами иммунного ответа являются гормоны (глюкокортикоиды, нейропептиды, др.), а также полипептиды клеток иммунной системы. В частности, иммунные реакции модулируются АКТГ, бета- эндорфином, метэнкефалином и др. фрагментами проопиомеланокортина, синтезируемого клетками аденогипофиза). Эти гормоны воздействуют на рецепторы клеток иммунной системы. Например, метэнкефалин стимулирует формирование антителопродуцирующих клеток, рост клеточных колоний в тимусе и селезенке. Однако концентрация бета- эндорфинов в плазме является решающим фактором в появлении конечного эффекта: низкие концентрации ( 1/10.-14 моль) стимулируют, а более высокие подавляют продукцию специфических антигерпетических систем.
Важным фактором регуляции иммунитета является характер и тип питательных веществ. Полиненасыщенные жирные кислоты пищи подавляют активность ЕКК, усиливают синтез простагландина ИГЕ. Наоборот, арахидоновая кислота пищи, подавляя синтез ПГЕ, стимулирует иммунитет. Ограничение белковой пищи вызывает снижение активности Т-хелперов, миграцию макрофагов и их способность образовывать антитела. Состав флоры кишечника в значительной степени определяет состояние иммунитета человека. Например, коринебактерии JК прямой кишки выявляются у людей с выраженным иммунодефицитом (лейкоз, СПИД, др.). Иммунорегуляция липопротеидами низкой плотности, появляющимися в плазме крови после приема пищи, опосредуется через рецепторы иммунокомпетентных клеток.
В значительной степени.регуляция иммунитета определяется содержанием серотонина в клетках кишечника (до 90% от общего количества).
Описаны биоритмологические и возрастные изменения иммунитета здорового человека. Так, в утренние часы наблюдается максимум Т- лимфоцитов и минимум В-лимфоцитов (противофазно содержанию 11-оксикортикостеровдов), а фагоцитоз и уровень пропердина наиболее высоки и в дневное и вечернее время, снижаясь ночью и утром. Иммунореактивность имеет сезонные колебания - снижается весной и осенью. С возрастом нарастает число аномальных клеток. Например, спонтанные перестройки хромосом в клетках крови составляют почти 3% у лиц старшей возрастной группы (50-80 лет). С другой стороны, в этом возрасте наблюдается снижение иммунных реакций на инородные клетки-мутанты. Причиной этого является ухудшение иммунного опознания собственных АГ вследствие дефектов клеточных рецепторов, активности макрофагов, т.д. Кроме того, в указанном возрасте отмечается снижение содержания лимфоцитов (1.5.109/л в 50 лет сравнительно с 2.0.109/лв20лет). Наконец, у лиц старшей возрастной группы усиливается аутоиммунные. реакции вследствие накопления тканевых комплексов АГ-АТ(например,к гемоглобулину), нарушения соотношения иммуноглобулинов (преобладание продукции IgМ и снижение продукции IgО и IgА), др.
Беременность сопровождается повышением содержания комплемента Сз, особенно в 1ом и Зм триместрах, усилением фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов. На ранних сроках беременности иммунитет специфически подавляется, что предотвращает отторжение зародышевых клеток, несущих признаки чужеродности.
Таким образом, активность иммунных органов, связанных со всеми системами организма -кровообращением, кровью, дыханием, метаболизмом, т.д. - меняется не только под влиянием факторов, исходящих из иммунных органов, но и многих других. Последние могут нетолько способствовать, но и препятствовать осуществлению нормальных саморегуляторных влияний иммунной системы, как стабилизировать, так и ухудшать иммунные ответы.
Функциональная система поддержания постоянства клеток организма - динамическое взаимодействие органов, тканей и неклеточных структур, поддерживающее постоянство клеток организма благодаря саморегуляции.
Возможным механизмом поддержания иммунологической "чистоты" индивидуальной внутренней среды человека является иерархически построенная особая функциональная система. Предположительными уровнями ее функционирования являются местный, органный(региональный) и уровень всего организма.
Описанные в предыдущем параграфе частные проявления влияний различных факторов на иммунные органы и их производные-антитела - можно представить в общем виде как функциональную систему, компоненты которой взаимодействуют так, что сохраняется определенное количество каждого вида клеток и их признаки (отсутствие аномальных клеток).
Это осуществляется за счет саморегуляции: увеличение числа тех или иных клеток вызывает возрастание специфических цитотоксических подавляющих влияний, и наоборот, снижение количества определенных клеток вызывает усиление цитогенетических. влияний.
Саморегуляция клеточного состава тела инерционна. Это обусловлено тем, что жизненный цикл большинства эукариотов тела человека длится десятки часов и суток. Переход из одного состояния иммунной активности в другую завершается благодаря гуморальным влияниям - столь же медленным и инерционным. Также медленно происходит приобретение иммунной компетенции клетками, перераспределение их между иммунными и остальными органами, выход клеток и компонентов плазмы в ткань через гистогематические барьеры и т.д. Можно предполагать, что в естественных условиях периоды колебаний тех или иных клеточных популяций происходят в течение часов и суток. В этих условиях важное регуляторное значение приобретает кумулятивный эффект (накопление воздействий) регуляции.
Полезным приспособительным результатом, или системообразующим фактором данной функциональной системы является поддержание характерного для конкретной окружающей среды, определенного возраста, пола, сезона и вида деятельности (поведения, питания и образа жизни) уровня активности клеточных клонов (греч.klonos-движение, т.е. образовавшихся из одной клетки группы клеток). Это означает сохранение состояния неустойчивого равновесия: должную степень активности АТ клеток, тканей и жидкостей организма, препятствующей с одной стороны образованию достаточного для развития опухолей количества аномальных клеток, а с другой - развитию микробной флоры.
Таким образом, полезный приспособительный результат функциональной системы поддержания постоянства клеточного состава тканей и жидкостей организма состоит из антисептических и антионкотических компонентов.
Афферентная часть функциональной системы, воспринимающая отклонения клеточного состава той или иной ткани от "нормального" состояния и передающая сигналы другим клеткам и органам, представлена в основном гуморальными сигналами. Это преимущественно специальные, не полностью до настоящего времени идентифицированные компоненты внутренней среды.
В большинстве случаев избирательность влияния этих гуморальных сигнализаций зависит от наличия специальных рецепторов клеточных мембран, с которыми связываются переносимые жидкостью-кровью, лимфой, межклеточной, спинномозговой, внутрисуставной, плевральной и др. жидкостями - вещества. Хотя установлены влияния медиаторов клеточного иммунитета и на ЦНС, однако нервная система играет роль аппарата регуляции более высокого порядка сравнительного с гуморальным периферическим. Поэтому афферентная сигнализация в ЦНС имеет качественно иной характер: вероятно эта импульсация сигнализирует о состоянии исполнительных органов- желез внутренней секреции и функционировании жизненно важных тканей.
Эффекторными (исполнительными) аппаратами функциональной системы поддержания постоянства клеток организма являются как специфические структуры и вещества - АТ, фиксированные на мембранах клеток и свободные, а также лимфоциты, макрофаги, специфические факторы активации связывания АГ и др., так и неспецифические - расширение капилляров, увеличение проницаемости их.стенок и т.д. под влиянием биологически активных веществ, поступающих из разрушенных клеток (базофилов, эозинофилов, др.). В конечном счете эффекторные аппараты иммунитета осуществляют постепенно развертывающуюся защитную иммунную реакцию. Она зависит от соотношения свойств и количества АГ с одной стороны и исходного состояния иммунитета с другой.
Основные принципы работы эффекторных аппаратов сводятся.к следующему:
1.Образование и поступление АТ в определенную область тела пропорционально количеству и виду АГ.
2.. Характер и тип иммунного ответа (локальный, региональный, генерализованный, быстрый, медленный) зависят от способа и темпа поступления АГ, его вида, а также состояния иммунной системы.
Аппаратами интеграции афферентных нейрогуморальных и эффекторных влияний являются морфологические структуры, в которых происходит объединение, взаимодействие большого числа факторов. Наиболее возможными аппаратами интеграции могут быть либо мозговые структуры с их громадным числом (1014) взаимодействующих элементов, либо образования с обильным кровотоком, позволяющим всем компонентам крови легко контактировать с их стенками или их содержимым.
Аппаратами интеграции иммунной системы являются главным образом центральные и периферические органы иммунной системы. Циркулирующие вместе с жидкостями иммуноактивные агенты воздействуют на органы иммунной системы, обеспечивая усиление синтеза АТ, активацию деления клеток, миграцию их из центральных иммунных органов в периферические или в определенные области организма и др.
Список литературы
1.Ю.В. Урываев. Физиологические основы гомеостаза.
Москва, 1995.
2. Г.В. Гущин, Е.Э. Яковлева. Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза. Ленинград: Наука, 1986.
3. Е.А. Зотиков. Антигенная система человека и гомеостаз
Москва: Медицина, 1982.