Дефицит протеина С

Дефицит протеина С встречается с частотой не более 0,5% в общей популяции. У больных с первым эпизодом тромбоза его обнаруживают в 3% случаев. При гетерозиготной форме дефицита протеина С риск развития венозный тромбозов увеличивается в 7 раз. Частота их в семьях с этим генетическим дефектом составляет 50%. Уровень протеина С при такой форме колеблется от 35 до 65% от нормы. Первый тромботический эпизод регистрируется в возрасте 10-50 лет. У пациентов с дефицитом протеина С отмечается повышенный риск развития кожных некрозов при лечении оральными антикоагулянтами кумаринового ряда. У новорожденных с гомозиготным дефицитом протеина С, имеющих крайне низкий его уровень, возможно развитие фульминантной пурпуры или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что было несовместимо с жизнью до начала применения в таких ситуациях инфузий свежезамороженной плазмы, являющейся источником протеина С, или его концентрата.

В отличие от АРС-резистентности, связанной с единственной мутацией, причинами наследственного дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций. Поэтому ДНК-диагностика этой формы тромбофилии практически не возможна в обычных медицинских учреждениях.

Дефицит протеина С чаще бывает количественным (тип 1) и реже – качественным (тип 2). Первый тип характеризуется присутствием в плазме небольших количеств нормального протеина С. При втором типе, напротив, циркулирует достаточное количество аномального протеина С с низкой функциональной активностью. Функциональную активность протеина С определяют с помощью коагулологических методов, а его уровень (независимо от функциональной активности) – иммуноферментным методом. Использование обеих методов позволяет заключить, что 1 тип характеризуется снижением содержания антигена протеина С в сочетании в его низкой активностью, а 2 – нормальным уровнем антигена при низкой функциональной активности.

Дефицит протеина S

Протеин S служит кофактором в реакции инактивации факторов Vа и VІІІа активированным протеином С. У взрослых людей пул протеина S состоит из свободного протеина S, обладающего функциональной активностью (40% от общего количества), и связанного белка (60%) в составе комплекса с С4b-связывающим протеином. Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7% людей в общей популяции и 3% пациентов с венозными тромбозами. В семьях с наследственным дефицитом этого антикоагулянта частота тромбозов составляет 19-47%. Связь дефицита протеина S с артериальными тромбозами не установлена. Как и при наличии дефицита протеина С первый тромботический эпизод развивается в возрасте 10-50 лет. При наследственном дефиците протеина S возможно развитие кумарин-индуцированных кожных некрозов, а также фульминантной пурпуры и ДВС-синдрома новорожденных (гомозиготная форма дефицита). Риск тромбозов возрастает при комбинации дефицита протеина S с другими наследственными или приобретенными тромбофилиями. Наследственный дефицит протеина S могут вызвать более 70 мутаций гена, кодирующего синтез этого белка.

Известны количественный  (І) и качественный (ІІ) типы дефицита протеина S. І тип характеризуется снижением и общего количества, и функциональной активности антикоагулянта, выявляемых иммуноферментным и коагулологическим методом, соответственно. Качественный дефицит протеина S существует в двух формах:  ІІb и ІІа. При ІІb типе имеется нормальное количество общего и свободного протеина S, определяемого по нормальным уровням общего и свободного (несвязанного) антигенов, при его низкой функциональной активности.  ІІа тип дефицита характеризуется  снижением функциональной активности протеина S и его свободного количества, тогда как общий уровень белка остается нормальным.

Дефицит антитромбина ІІІ

 Дефицит АТ ІІІ был первой формой наследственной тромбофилии, описанной Egerberg в 1965 г. АТ ІІІ – самый мощный естественный антикоагулянт, ингибирующий, наряду с тромбином, еще несколько факторов свертывания – активированные факторы ІХ, Х, ХІ и ХІІ. Дефицит АТ ІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% случаев, среди больных тромбозами и ТЭЛА – в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом АТ ІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц, гетерозиготных по дефициту АТ ІІІ, его уровень составляет 45-75%. Пик тромбозов при этой форме тромбофилии приходится на возраст 15-35 лет. В целом риск тромбозов, обусловленных дефицитом АТ ІІІ, превышает таковой при дефиците протеинов С, S и АРС-резистентности. Гомозиготный дефицит АТ ІІІ не совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы АТ ІІІ в результате соответствующей мутации. Больные с таким типом дефицита имеют высокий риск не только венозных, но и артериальных тромбозов. Описано около 130 мутаций гена АТ ІІІ, что делает практически невозможной ДНК-диагностику этого состояния вне специализированных исследовательских лабораторий.

Как и при дефиците других белков-антикоагулянтов, описаны количественный (І) и качественный (ІІ) типы дефицита АТ ІІІ. І тип характеризуется снижением общего количества и функциональной активности АТ ІІІ, ІІ тип – нормальным уровнем антигена АТ ІІІ при сниженной функциональной активности. Для их диагностики проводят не только иммуноферментный, но и коагулологический анализ, который позволяет выявить функциональный дефицит антикоагулянта, который встречается на порядок чаще количественного (0,015% и 0,02% наблюдений, соответственно).

Мутация гена протромбина 20210А

Мутация была описана в 1996г.Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, гетерозиготная ее форма встречается у 2,3% людей в общей популяции и 6,2% больных с венозными тромбозами. Мутация G20210A сопряжена с высоким риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях с развитием ишемических инсультов и ИБС у молодых пациентов. Мутация гена протромбина диагностируется методом ПЦР.

Гипергомоцистеинемия

Аминокислота гомоцистеин образуется из метионина. Существует два внутриклеточных пути метаболизма гомоцистеина: реметилирование в метионин и транссульфирование в цистеин. Кофакторами первого пути являются витамин В12 и фолиевая кислота, второго – витамин В6. Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с частотой 5-10% и классифицируется как слабая при уровне гомоцистеина в плазме крови 15-30 мкмоль/л, умеренная – при уровне 30-100 мкмоль/л и выраженная – при уровне более 100 мкмоль/л. Частота выраженной гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,4%. Гипергомоцистеинемию выявляют у 10-25% пациентов с венозными тромбозами. Она также является независимым фактором риска атеросклероза, не уступающим по силе курению и гиперлипидемии.

Наследственные формы гипергомоцистеинемии обусловлены дефицитом ферментов, которые принимаю участие в метаболизме гомоцистеина. Наиболее часто встречается дефицит цистатион-β-синтазы, принимающей участие в транссульфировании гомоцистеина, и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы – фермента процесса реметилирования.

Основной причиной выраженной гипергомоцистеинемии является дефицит  цистатион-β-синтазы вследствие мутации гена, кодирующего синтез этого фермента. Гомозиготная форма дефицита цистатион-β-синтазы (наследственная гомоцистеинурия) встречается редко – 1 на 200000 новорожденных. Характеризуется крайне высоким уровнем гомоцистеина в крови, нередко превышающим 400 мкмоль/л, клинически проявляется ранним развитием венозных и артериальных тромбозов, а также атеросклероза у лиц с патологией скелета и задержкой умственного развития. Гетерозиготный дефицит цистатион-β-синтазы характеризуется умеренной гипергомоцистеинемией, как правило, не превышающей 20-40 ммоль/л, и никак себя не проявляет до первого эпизода венозного или артериального тромбоза в молодом возрасте. Частота этой формы гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,3-1,4%.

Существенно чаще встречается дефицит 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы  - у 5% людей в общей популяции (у 15% - в США и Канаде). У пациентов с атеросклерозом эта форма гипергомоцистеинемии встречается в 19% случаев. К настоящему времени установлены 9 мутаций гена  метилентетрагидрофолатредуктазы. Наиболее растпространенной является точковая мутация С677Т, связанная с заменой аланина на валин, в результате чего образуется термолабильная форма фермента.  Эта мутация является причиной умеренной гипергомоцистеинемии и, как полагают, может иметь значение только у людей с приобретенным дефицитом фолатов.

Механизмы протромбогенного и антиатеросклеротического действия гомоцистеина многообразны и включают в себя повреждение эндотелиальных клеток с последующей активацией тромбоцитов и экспрессией тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции, перекисное окисление липидов, окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, усиливающие повреждение сосудистой стенки. Сочетание гипергомоцистеинемии  с другими формами фромбофилии повышает риск развития тромбозов.

Уровень гомоцистеина  в крови определяют разными методами, в том числе и иммуноферментным. Точность диагностики повышается при исследовании уровня гомоцистеина через 6 часов после нагрузки метионином, приводящей к увеличению концентрации гомоцистеина в 3-4 раза. С помощью ПЦР выявляют соответствующие мутации генов, лежащие в основе гипергомоцистеинемии.

Повышение уровня гомоцистеина  легко устраняется приемом витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты. Однако до настоящего времени не ясно, приводит ли его нормализация к уменьшению риска развития венозных и артериальных тромбозов, хотя работы, демонстрирующие такую связь появились.

Лечение

Основным способом борьбы с тромбозами, обусловленными тромбофилиями, является их предупреждение. Тромбозы,  уже возникшие при наличии тромбофилий, следует лечить в соответствии с общими правилами лечения тромбозов, как артериальных, так и венозных. По сути дела, на сегодняшний день единственным способом осуществления профилактики тромбозов являются антикоагулянты – геперины и антивитамины К. Роль антиагрегантов изучается.

Момент начала антикоагулянтной терапии является очень ответственным. При принятии решения о целесообразности назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) исходят из предположительной степени опасности, которая грозит пациенту как от самого заболевания, так и от предполагаемого лечения. Достаточно точно подсчитано, что частота геморрагий на фоне антикоагулятной терапии антивитаминами К колеблется от 2 до 10%, при этом фатальные геморрагии составляют примерно 0,5%. Для того чтобы эта терапия помогла больному, в расчет следует принять как пользу от данного лечения, так и степень угрозы кровотечения. При принятии решения необходимо основываться на фактах доказанного в прошлом тромботического эпизода, наличии наследуемого фактора, а также характере выраженности наследования – является оно гомозиготным или гетерозиготным. Кроме этих данных, обязательно следует принимать  во внимание конкретную степень риска, имеющуюся у пациента в момент назначения лекарств. При этом рассматривают несколько вариантов. Первый предусматривает выявление тромботической симптоматики в прошлом или ее отсутствие. Второй определяет степень выраженности риска – сильную или слабую. При сильном риске тромбообразования, который имеет место при наличии травмы или во время проведения хирургической операции, во время беременности ли в процессе родов, антикоагулянтная терапия, по имеющимся подсчетам, предупреждает половину возможных тромбозов. При планировании профилактических мероприятий  необходимо учитывать, что частота тромбоэмболий при дефиците антитромбина, протеина С и S составляет около 30%. У пациентов с носительством фактора Лейдена  риск тромботических осложнений составляет около 4%. В связи с этим пациентам с дефектами протеина С и S, а также антитромбина ІІІ назначают ОАК или малые дозы гепарина при хирургическом вмешательстве или иммобилизации пациента даже при отсутствии клинической симптоматики. Больным с дефектом АПС-Р рекомендуется лечение профилактическими дозами гепарина низкомолекулярного веса  (ГНМВ) при операции и создании строгой иммобилизации пациента

Таблица.Профилактика ВТЭ при бессимптомных тромбофилиях