Цитокины
2БИОХИМИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ 0 иммунного ответа
2ЦИТОКИНЫ 0
Цитокины воздействуют по
- паракринному и
- аутокринному (синтезируются макрофагами и воздействуют на
моноциты) механизму.
Цитокины традиционно разделяют на несколько групп:
- интерлейкины (ИЛ) - факторы взаимодействия между лейкоци-
тами;
- интерфероны (ИНФ) - цитокины с противовирусной активностью;
- ФНО,
- КСФ-ры - гемопоэтические цитокины,
- хемокины - хемотаксические цитокины. /2317к/97/
_Иммуносупрессивные цитокины .: ИЛ-10, ТФР-бета, РАИЛ (рецеп-
торный антагонист ИЛ-1).
5На этап индукции иммунного ответа усиливается влияние цито-
5кинов, активирующих этот процесс - ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F2a.
Относительно скоро включаются механизмы торможения ИО, которые
обеспечиваются п-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-
рующим фактором роста b. /7540/
_Иммуностимулирующие цитокины .: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12,
ИЛ-15, ФНО-альфа.
На этап индукции иммунного ответа усиливается влияние цито-
кинов, активирующих этот процесс - ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F 42 7a 0.
4Относительно скоро включаются механизмы торможения ИО, которые
4обеспечиваются п-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-
4рующим фактором роста b. /7540/
_Гемопоэтические цитокины .: ИЛ-1,3,6,12, ФНО-альфа, Г-КСФ,
ГМ-КСФ, МВБ-1-альфа (макрофагальный воспалительный белок).
/2460к/
_Противо- и провоспалительные . - см. файл "Инфекционное воспа-
ление"
.
2Синергизм цитокинов
- ИЛ-1,6, ФНО-альфа (факторы неспецифической защиты, индук-
ция системных повреждающих реакций, участие в патогенезе септи-
ческого шока, бактериального менингита, некоторых аутоиммунных
заболеваний /2461к/95/)
- ИЛ-1 и ИЛ-6 (в ходе стимуляции пролиферации тимоцитов).
- ИЛ-4,5 и 6 обладают сходным действием на клетки (стимуля-
ция с увеличением их объема).
Как правило, цитокины усиливают свою собственную продукцию
(ИЛ-1,2,4), однако ИЛ-10, например, тормозит свой синтез. /7540/
Часто одни цитокины индуцируют синтез других (например, ИЛ-1
вызывает синтез ИЛ-6), с другой стороны, ИЛ-10 может блокироать
выработку ИЛ-1. /7540/
- ИЛ-6 и ИЛ-11
- ИЛ-2 и ИЛ-12
- ИЛ-2 и ИЛ-7,9,12,15 (перекрывают свойства ИЛ-2 при его не-
достатке; патологии при дефекте гена ИЛ-2 нет). /2460к/
- ИЛ-8, ИЛ-2 и ИЛ-12. /2634к/99/
2Антагонизм цитокинов
────────────────────────────┬──────────────────────────────────
Цитокины │ Антагонисты
────────────────────────────┼──────────────────────────────────
ФНО-альфа │ Растворимые формы рецепторов
│ (р55-, р75). /2317к/97/
│ МАТ против ФНО
ИЛ-1 │ Растворимый рецептор для ИЛ-1
│ ИЛ-1-рецепторный антагонист
│ 4Рецепторный ингибитор ИЛ-1
│ 4(ИЛ-1ра) - соотношение определяет
│ 4ход воспалительного процесса
│ 4/2317к/97/
ИЛ-2, альфа-ИФ │ ИЛ-4 /2317к/97/
ИЛ-2 │ ИЛ-2-связывающий токсин
│ ИЛ-2-антагонист
│ МАТ против ИЛ-2
ИЛ-4 │ Растворимый рецептор для ИЛ-4
│ ИЛ-4-связывающий протеин
ИЛ-6 │ ИЛ-6-связывающий протеин
│ МАТ против ИЛ-6
ИЛ-7 │ Растворимый рецептор для ИЛ-7
ИЛ-8 │ Растворимый рецептор для ИЛ-8
ИЛ-12 │ ИЛ-10 /2634к/99/
│
Цитокины │ _Растворимые рецепторы к ним
│ _МАТ к цитокинам
────────────────────────────┴──────────────────────────────────
2Общие закономерности функционирования системы цитокинов:
11) Индуцибельный характер образования и рецепции
Зависимость выработки цитокинов от стимулирующих воздействий
детерминирована на генном уровне. Цитокины практически не долж-
ны продуцироваться в покоящейся ИС. Однако ИЛ-12, ИЛ-15 в не-
больших количествах вырабатываются спонтанно. /2317к/97/
Макрофаги реагируют на цитокины быстрее, чем лимфоциты./2317к/
Например, ЛПС --- моноциты --- максимум мРНК ИЛ-бета через 3
часа, к 18 часам синтез РНК прекращается. Пик лимфокинов Т-лим-
фоцитов варьирует: 24 часа для ИЛ-2, 48 часов для ИЛ-4 и ИЛ-5,
72 часа для ИЛ-9 и гамма-ИФ. /2317к/97/
12) Локальность действия цитокинов
- Микробы локализуютс, как правило, в определенном микрообъ-
еме. /2317к/97/
- ИЛ синтезируются на протяжении 1-2 суток (максимум 6).
/2317к/97/
- Цитокины практически не поступают в кровоток (в сыворотке
могут присутствовать лишь пикограммовые количества, недостаточ-
ные для системных эффектов). Только при интенсивных и длитель-
ных воспалительных процессах в крови накапливаются ИЛ-1,
ФНО-альфа ИЛ-6, при миеломе -ИЛ-6, при ряде опухолей - ИЛ-10.
- Время полувыведения ИЛ-1 - 2-40 минут, ИЛ-2 - 6-120 минут,
ГМ-КСФ - 5-120 минут (соответственно быстрая и медленная фазы),
для Г-КСФ - 12 часов. /2317к/97/
13) Избыточность системы цитокинов
- Каждый тип клеток ИС способен продуцировать несколько ци-
токинов и каждая разновидность может секретироваться разными
клетками. /2317к/97/
- Для всех цитокинов характерна полифункциональность с силь-
ным перекрыванием эффектов. Выработка цитокинов с обень сходным
спектром активности осуществляется разными типами клеток.
/2317к/97/
2Наследственной недостаточности ИЛ 0почти 2нет. 0
Могут отсутствовать при отключении генов цитокинов даже отк-
лонения со стороны ИС (например, при удалении гена ИЛ-2).
/2317к/97/
- При удалении генов лимфотоксинов - отсутствие развития ЛУ
(предположительно из-за отсутствия развития ДК). /2317к/97/
- При недостаточности _ИЛ-3 и ГМ-КСФ . поражаются легкие /2317к/97/;
- Отсутствует дублирование _ИЛ-4 .. После удаления гена ИЛ-4
резко сниается выработка Ig E. /2317к/97/
- При инактивации гена _ИЛ-5 . развивается эозинофилопения.
/2317к/97/
- при дефиците _ИЛ-6 и М-КСФ . развивается поражение костей
/2317к/97/,
- Отключение гена _ИЛ-7 . приводит к нарушению всех ветвей лим-
фопоэза. /2317к/97/
- При удалении _ИЛ-10 . поражается кишечник /2317к/97/.
- Инактивация гена гамма-цепи, общей для _рецепторов ИЛ-2, 4,
_7, 9, 13, 15 . приводит к нарушению всех ветвей лимфопоэза.
/2317к/97/
.
НЕДОСТАТОК
Последствия удаления генов цитокинов
или их рецепторов /2317к/97/
─────────┬──────────────────────────────────────┬──────────────
Цитокин, │ Ожидаемые последствия │ Неожиданные
рецепторы│ │ последствия
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ИЛ-2 │Повышение уровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая
│ │анемия, хрони-
│ │ческий энтеро-
│ │колит
Бета-цепь│Повышение уровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая
ИЛ-2R │ │анемия
│ │
Гамма-цеп│ Нарушение развития Т- и В-клеток, │
ИЛ-2R │отсутствие NK- и 7пd 5+ 0-Т-клеток │
│ │
ИЛ-4 │Исчезновение Ig E, снижение уровня │
│Ig G1, дефицит Th2 │
│ │
ИЛ-5 │Отсутствие эозинофилов, дефицит Th2 │
│ │
ИЛ-6 │Снижение уровня Ig A. Нарушение выра- │Повредение кос-
│ботки острофазных белков. Снижение │тей
│образования Ig G-ответа, активности │
│цитотоксичных Т-лимфоцитов при вирус- │
│ных инфекциях. │
│ │
ИЛ-10 │ │Анемия, воспали-
│ │тельные заболе-
│ │вания кишечника
│ │
ИЛ-12 │Ослабление образования Тh1 │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
Гамма-ИФ │Множественные дефекты в ИС │
│ │
Гамма-ИФ-│ Резистентность к ЛПС, чувствитель- │
│ность к листериям │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ФНО-R1 │Устойчивость к индукции некрозов при │
│введении ЛПС или ФНО. Выраженный ИД. │
│ │
ФНО-R2 │Устойчивость к индукции некрозов и │
│летального эффекта ФНО-альфа │
│ │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ГМ-КСФ │ │Патология
│ │легких
│ │
Г-КСФ │Множественные дефекты макрофагов и │
│гранулоцитов │
│ │
М-КСФ │ │Остеопороз
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ЛТ 7ф 0 и 7b 0 │ │Отсутствие ЛУ
│ │и пейеровых
│ │бляшек
─────────┴──────────────────────────────────────┴──────────────
2Основные типы рецепторов для цитокинов
/2317к/97/
───────────────────────────────────────────────────────────────
Тип рецеп-│ Цитокины, передающие │ Характерные особенности
торов │ cигнал │
───────────────────────────────────────────────────────────────
I.Цито- ИЛ-2(бета),3-7,9,12, На конце 4 остатка Цис, к
киновые ГМ- и Г-КСФ, мембране прилегает последо-
эритропоэтин, вательность WSXWS; 2-4 вне-
пролактин, гормон роста клеточных домена
II.Интер- ИФ (альфа, бета, гамма) На N- и С-концах пары остат-
фероновые ков ЦИС в характерном окруже-
нии. 1-2 внеклеточных домена.
III.NGFR/ ФНО-альфа (I и II), 2-4 внеклеточных домена, в
TNFR (для ЛТ 7ф 0 и 7b 0, (а также Fas, каждом 3-4 остатка Цис
ФНО и ФРН) СD30L, CD40L)
IV.Иммуно- ИЛ-1 (I и II) Иммуноглобулиновая бета-
глобулино- структура
подобные
V.Тирозин- М-КСФ (c-fms), Цитоплазматический домен
киназные фактор стволовых клеток обладает активностью
(c-kit) тирозинкиназы
───────────────────────────────────────────────────────────────
.
ЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
2Применение
- Как стимуляторы гемопоэза (ГМ- и Г-КСФ),
- противовирусные и иммуностимулирующие средства (ИФ),
- иммуностимуляторы при аутоиммунных и ИД-ых состояниях
(ИЛ-1, ИЛ-2),
- противовоспалительные средства при ревматических заболева-
ниях (ИЛ-1ра, растфоримые рецепторы для ИЛ-1 и ФНО),,
- противоопухолевые препараты (ИФ-альфа и гамма, ИЛ-2,
ФНО-альфа, ИЛ-1). /2317к/97/
Использование цитокинов с терапевтической целью имеет ряд
_ограничений:
- короткое время жизни,
- трудность достижения высокой локальной концентрации,
- плейотропность действия
- высокая степень риска развития побочных осложнений при
многократных инъекциях,
- отсутствие прямой зависимости доза-эффект,
- трудность прогнозирования контроля. /2262к/98/
Синдромы, вызываемые пердозировкой
цитокинов /2317к/97/
────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────
Синдромы │Цитокины,вызывающие│ Проявления
│данный синдром │
────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────
Гриппоподоб-│ИФ-альфа,бета,гамма│Недомогание, потеря аппетита,
ный │ИЛ-1,2,3; │адиномия, утомляемость,
синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/
│ │
Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД, ацидоз,
подобный │ИЛ-1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,
септическому│ │кровоизлияния,
шоку │ │лейкопения,
│ │лихорадка без бактериемии.
│ │/2317к/97/
│ │
Синдром │ФНО-альфа, │Насморк,
протекания │ИЛ-2, │гипотензия,
капилляров │ГМ-КСФ, │диарея,
│МАТ к СD3 │водянка,отеки (отек легкого),
│ │жажда. /2317к/97/
│ │
────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────
Таблица
Некоторые цитокины и антагонисты цитокинов,
находящихся на стадии доклинической и клинической
апробации /2262к/98/
──────────────┬──────────────────────┬─────────────────────────
Область │ Цитокины │Антагонисты цитокинов
применения │ │
──────────────┼──────────────────────┼─────────────────────────
Онкологические│ИЛ-1,2,3,4,9,12,13, │ИЛ-4-связывающий протеин,
заболевания │ФНО, Г-КСФ, М-КСФ, │МАТ против ИЛ-6,
│ГМ-КСФ, ЭПО, ИФ (все) │ИЛ-6-связывающий токсин
│ │
│ │
Воспалительные│ИЛ-10, ИЛ-11 │Растворимый рецептор для
заболевания │ │ИЛ-8, МАТ против ФНО
│ │
Инфекционные │ИЛ-2,12, Г-КСФ, М-КСФ,│Растворимые рецепторы для
заболевания │ИФ, ФНО │ИЛ-1 и ФНО, ИЛ-1-рецептор-
│ │ный антагонист, ИЛ-2-свя-
│ │зывающий токсин, МАТ про-
│ │тив ФНО
│ │
Аутоиммунные │Бета-ИФ │ИЛ-1-рецепторный антагонист,
заболевания │ │растворимые рецепторы для
│ │ИЛ-1 и ФНО, ИЛ-2-антагонист,
│ │ИЛ-2-связывающий токсин,
│ │МАТ против ФНО
│ │
Трансплантация│ИЛ-3, ИЛ-6, Г-КСФ, │МАТ против ИЛ-2,
костного мозга,ГМ-КСФ │растворимые рецепторы для
органов и │ │ИЛ-4 и ИЛ-7
тканей │ │
──────────────┴──────────────────────┴-────────────────────────
СИНТЕЗ
Основные типы клеток - продуцентов цитокинов,
условия и проявления их активации /2317к/97/
─────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────
Клетки- │ Индукторы │ Продуцируемые цитокины
продуценты, │ цитокинов │
кинетика │ │
выработки │ │
─────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────
1. _Моноциты/ . │Бактерии и их про-│ИЛ-1,6,10,12,15,
_макрофаги ., │дукты, │ФНО-альфа,
секреция │полиэлектролиты, │ГМ-, Г-, М-КСФ, ТФР-бета,
через 6-14 │форболовые эфиры, │ХК,
часов │цитокины │альфа-ИФ,
│ │
2. _Лимфоциты . │Связывание анти- │Th1: ИЛ-2,3,
(Т-, В-, NK),│гена/митогена и │ ФНО-альфа,бета,
секреция │корецепторов, │ гамма-ИФ,
через 10-48 │реже - других │ ГМ-КСФ,
часов │мембранных │Th2: ИЛ-4,5,3,6,9,10,13,
│структур │ ГМ-КСФ,
│ │ ХК,
│ │NK: ИЛ-1,
│ │ гамма-ИФ,
│ │ ГМ-КСФ
│ │В-лф: ИЛ-1,12,4,10
│ │
3. _Стромальные .│Контактные │ИЛ-6,7,8,11,
_клетки . │взаимодействия, │ГМ-, Г-, М-КСФ,
(фибробласты,│бактериальные │бета-ИФ,
эндотелий) │продукты │ТФР-бета
─────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────
КЛЕТКИ-МИШЕНИ
2Клетки-мишени цитокинов
/2317к/97/
─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────
Цитокины │Мон./│Грану-│Эози- │Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-
│макр.│лоциты│нофилы│ │ │ │ческие кл.│альные кл.
─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────
ИЛ-1 │ + + + │ап апд + │ + │ +
ИЛ-2 │ + │апд пд + │ │
ИЛ-3 │ + │ пд + │ + │
ИЛ-4 │ + + │апд апди + │ + │ +
ИЛ-5 │ +/- + │ апд │ │
ИЛ-6 │ │апд пд + │ + │
ИЛ-7 │ + │апд пд + │ │
ИЛ-8 │ + + │ п │ │
ИЛ-9 │ │ п │ │
ИЛ-10 │ + │ п д │ │ +
ИЛ-11 │ │ │ + │
ИЛ-12 │ │ с + │ │
ИЛ-13 │ + │ апди + │ + │
│ │ │ │
ФНО-альфа│ + + + │ п апд │ + │ +
ФНО-бета │ │ пд + │ │
│ │ │ │
ИФ-альфа │ + + │ п пд + │ │
ИФ-бета │ + + │ п + │ │
ИФ-гамма │ + + │ пд апди + │ │ +
│ │ │ │
ГМ-КСФ │ + + + │ │ + │ +
Г-КСФ │ + + │ │ + │
М-КСФ │ + + │ │ + │
─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────────
5Примечание: а - активацуия,
5п - пролиферация,
5д - дифференцировка,
5с - супрессия,
5и - переключение классов Ig.
2Биологические эффекты цитокинов
/2317к/97/
─────────┬──────┬─────────┬──────────┬────────┬───────────┬────
Цитокины │Хемо- │Индукция │Усиление │Усиление│Цитотокси- │
│таксис│О 42 0 взрыва│экспрессии│адгезии │ческий/ци- │
│ │ │ГКГ (I, II│ │тостатичес-│
│ │ │класса) │ │кий эффект │
─────────┼──────┼─────────┼──────────┼────────┼───────────┼────
ИЛ-1 │ +(а)│ + │ │ + │ + │
ИЛ-2 │ + │ + │ │ + │ │
ИЛ-3 │ + │ + │ II │ + │ │
ИЛ-4 │ + │ + │ II │ + │ + │
ИЛ-5 │ + │ │ I │ + │ │
ИЛ-6 │ │ + │ │ + │ + │
ИЛ-7 │ │ │ │ + │ │
ИЛ-8 │ + │ + │ I │ + │ │
ИЛ-9 │ │ │ │ │ │
ИЛ-10 │ + │ II │ │ │ │
ИЛ-11 │ │ │ │ │ │
ИЛ-12 │ │ │ │ │ │
ИЛ-13 │ │ │ II │ + │ │
│ │ │ │ │ │
ФНО-альфа│ + │ + │ I │ + │ + │
ФНО-бета │ + │ I │ │ + │ │
│ │ │ │ │ │
ИФ-альфа │ + │ │ I/II │ + │ │
ИФ-бета │ │ │ I/II │ │ + │
ИФ-гамма │ + │ + │ I/II │ + │ + │
│ │ │ │ │ │
ГМ-КСФ │ + │ │ │ + │ │
Г-КСФ │ + │ │ │ │ │
М-КСФ │ + │ │ │ │ │
─────────┴──────┴─────────┴──────────┴────────┴───────────┴────
5Примечание: а - активацуия,
5п - пролиферация,
5д - дифференцировка,
5с - супрессия,
5и - переключение классов Ig.
.
───────────────────────────────────────────────────────────────
ЦИТОКИНЫ
─────┬────┬──────────┬─────────────────────────────────────────
Цито-│ М. │ Первичный│ Основная
кины │(кД)│ клеточный│ ф у н к ц и я,
│ │ источник │ э ф ф е к т ы
─────┴────┴──────────┴─────────────────────────────────────────
ИФ- 18-26 Лейкоциты Активирует ЕКК (антивирусная активность),
альфа В-клетки, фагоциты и другие клетки. /2263к/
Антивирусный, антипролиферативный и им-
муномодулирующий фактор.
ИФ- 22 Многие Активирует ЕКК, имеет антивиурсную актив-
бета клетки, ность, /2263к/
инфициро- Индукция антигенов клеток (гл.образом HLA).
ванные
вирусом,
фибробласты
ИФ- 20-25 Т 4н 01-лимфо- Активирует моноциты, макрофаги, фибро-
гамма циты и ЕКК бласты, Т-супрессоры, В-клетки, эспрес-
сию HLA II. Ингибирует общий рост клеток,
слабо вирусную репликацию. /2263к/
ФНО- 17-50 Моноциты, Активирует лимфоциты, нейтрофилы, эозино-
альфа макрофаги, филы, ЭК, фибробласты, хондроциты, осте-
Т-клетки окласты, нервные клетки. /2263к/
Вызывает кахексию. /2263к/
Лизирует опухолевые и вирус инфицирован-
ные клетки. /2263к/
Г-ксф 18- Моноциты и Фактор роста миелоидных клеток.
22 др. Образование нейтрофилов
М-ксф 18- - " - Фактор роста макрофагов.(Образование макрофагов)
26
ГМ-КСФ gp Т-клетки, Стимулятор миелопоэза, мегакариоцитопоэ-
23-29 ЭК, фибро- за.
бласты, Стимулятор фагоцитоза, кислородного мета-
макрофаги болизма, АТ-ЗКЦ. /2263к/
Кодируется 5 хромосомой.
───────────────────────────────────────────────────────────────
МИЕЛОПЕПТИДЫ
1Синтезируются клетками костного мозга животных и человека.
1Обладают иммунорегуляторной, дифференцировочной и анальгезирую-
1щей активностями. /2280к/
1В клиническую практику введен препарат "Миелопид". Усиливает
1Кон А-индуцированную пролиферацию лимфоцитов. /2280к/
1На болевую чувствительность влияют 2 гидрофобных гексапепти-
1да - фен-лей-глю-фен-прн-тир /?/ /МП-1/ и лей-вал-вал-тир-
1про-трип /?/ /МП-2/. МП-1 усиливает антителообразование, отме-
1няет действие Тs. /2280к/
1Т-активин
1По 100 мкг подкожно по 5 дней ежемесячно в течение года.
.
МИФ
МИФ (миграцию-ингибирующий фактор) или ФУМ (фактор, угнетаю-
щий миграцию) выделяется сенсибилизироваными лимфоцитами. /297/
Сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги замедляют миграцию
в присутствии соответствующего антигена. /297/
.
ЭНДОТЕЛИН
Эндотелин - 21-аминокислотный пептид с сосудосуживающим
действием (в локальных масштабах), существующий в тканях чело-
веческого организма в 3 формах. /2235к/94/
Содержание повышается в плазме больных с почечной недоста-
точностью. /2235к/94/
.
ЛИФ (LIF)
(фактор, ингибирующий лейкемию)
Мыши, дефектные по ЛИФ, характеризуются уменьшением числа
миелоидных предшественников и дефектной активацией тимоцитов,
что может указывать на роль ЛИФ в регуляции миело- и лимфопоэ-
за. /2460к/95/