Цитокины

            2БИОХИМИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ 0 иммунного ответа

                            2ЦИТОКИНЫ 0

   Цитокины воздействуют  по

   - паракринному  и

   - аутокринному (синтезируются макрофагами и воздействуют на

     моноциты) механизму.

   Цитокины традиционно разделяют на несколько групп:

   - интерлейкины (ИЛ) - факторы взаимодействия между  лейкоци-

тами;

   - интерфероны (ИНФ) - цитокины с противовирусной активностью;

   - ФНО,

   - КСФ-ры - гемопоэтические цитокины,

   - хемокины - хемотаксические цитокины. /2317к/97/

    _Иммуносупрессивные цитокины .:  ИЛ-10,  ТФР-бета, РАИЛ (рецеп-

торный антагонист ИЛ-1).

    5На этап индукции иммунного ответа усиливается влияние  цито-

 5кинов, активирующих этот процесс - ИЛ-1,2,4,5,6,  КСФ,  Pg F2a.

Относительно скоро включаются механизмы торможения ИО,  которые

обеспечиваются п-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-

рующим фактором роста b. /7540/

    _Иммуностимулирующие цитокины .:   ИЛ-1,   ИЛ-3,  ИЛ-6,  ИЛ-12,

ИЛ-15, ФНО-альфа.

   На этап индукции иммунного ответа усиливается влияние  цито-

кинов, активирующих этот процесс - ИЛ-1,2,4,5,6,  КСФ,  Pg F 42 7a 0.

 4Относительно скоро включаются механизмы торможения ИО,  которые

 4обеспечиваются п-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-

 4рующим фактором роста b. /7540/

    _Гемопоэтические цитокины .:   ИЛ-1,3,6,12,  ФНО-альфа,  Г-КСФ,

ГМ-КСФ,  МВБ-1-альфа  (макрофагальный  воспалительный   белок).

/2460к/

    _Противо- и провоспалительные . - см. файл "Инфекционное воспа-

ление"

.

                       2Синергизм цитокинов

   - ИЛ-1,6,  ФНО-альфа (факторы неспецифической защиты, индук-

ция системных повреждающих реакций, участие в патогенезе септи-

ческого шока,  бактериального менингита, некоторых аутоиммунных

заболеваний /2461к/95/)

   - ИЛ-1  и  ИЛ-6  (в ходе стимуляции пролиферации тимоцитов).

   - ИЛ-4,5 и 6 обладают сходным действием на клетки  (стимуля-

                         ция с увеличением их объема).

   Как правило,  цитокины усиливают свою собственную  продукцию

(ИЛ-1,2,4), однако ИЛ-10, например, тормозит свой синтез. /7540/

   Часто одни цитокины индуцируют синтез других (например, ИЛ-1

вызывает синтез ИЛ-6), с другой стороны, ИЛ-10 может блокироать

выработку ИЛ-1. /7540/

   - ИЛ-6 и ИЛ-11

   - ИЛ-2 и ИЛ-12

   - ИЛ-2 и ИЛ-7,9,12,15 (перекрывают свойства ИЛ-2 при его не-

     достатке; патологии при дефекте гена ИЛ-2 нет). /2460к/

   - ИЛ-8, ИЛ-2 и ИЛ-12. /2634к/99/

                      2Антагонизм цитокинов

────────────────────────────┬──────────────────────────────────

   Цитокины                 │      Антагонисты

────────────────────────────┼──────────────────────────────────

   ФНО-альфа                │ Растворимые формы рецепторов

                            │ (р55-, р75). /2317к/97/

                            │ МАТ против ФНО

   ИЛ-1                     │ Растворимый рецептор для ИЛ-1

                            │ ИЛ-1-рецепторный антагонист

                            │  4Рецепторный ингибитор ИЛ-1

                            │  4(ИЛ-1ра) - соотношение определяет

                            │  4ход воспалительного процесса

                            │  4/2317к/97/

   ИЛ-2, альфа-ИФ           │ ИЛ-4  /2317к/97/

   ИЛ-2                     │ ИЛ-2-связывающий токсин

                            │ ИЛ-2-антагонист

                            │ МАТ против ИЛ-2

   ИЛ-4                     │ Растворимый рецептор для ИЛ-4

                            │ ИЛ-4-связывающий протеин

   ИЛ-6                     │ ИЛ-6-связывающий протеин

                            │ МАТ против ИЛ-6

   ИЛ-7                     │ Растворимый рецептор для ИЛ-7

   ИЛ-8                     │ Растворимый рецептор для ИЛ-8

   ИЛ-12                    │ ИЛ-10 /2634к/99/

                            │

   Цитокины                 │  _Растворимые рецепторы к ним

                            │  _МАТ к цитокинам

────────────────────────────┴──────────────────────────────────

    2Общие закономерности функционирования системы цитокинов:

    11) Индуцибельный характер образования и рецепции

   Зависимость выработки цитокинов от стимулирующих воздействий

детерминирована на генном уровне. Цитокины практически не долж-

ны продуцироваться в покоящейся ИС.  Однако ИЛ-12,  ИЛ-15 в не-

больших количествах  вырабатываются спонтанно. /2317к/97/

   Макрофаги реагируют на цитокины быстрее, чем лимфоциты./2317к/

   Например, ЛПС --- моноциты --- максимум мРНК ИЛ-бета через 3

часа, к 18 часам синтез РНК прекращается. Пик лимфокинов Т-лим-

фоцитов варьирует:  24 часа для ИЛ-2, 48 часов для ИЛ-4 и ИЛ-5,

72 часа для ИЛ-9 и гамма-ИФ. /2317к/97/

    12) Локальность действия цитокинов

   - Микробы локализуютс, как правило, в определенном микрообъ-

еме. /2317к/97/

   - ИЛ синтезируются на протяжении  1-2  суток  (максимум  6).

/2317к/97/

   - Цитокины  практически не поступают в кровоток (в сыворотке

могут присутствовать лишь пикограммовые количества, недостаточ-

ные для системных эффектов).  Только при интенсивных и длитель-

ных воспалительных  процессах  в  крови   накапливаются   ИЛ-1,

ФНО-альфа ИЛ-6, при миеломе -ИЛ-6, при ряде опухолей - ИЛ-10.

   - Время полувыведения ИЛ-1 - 2-40 минут, ИЛ-2 - 6-120 минут,

ГМ-КСФ - 5-120 минут (соответственно быстрая и медленная фазы),

для Г-КСФ - 12 часов. /2317к/97/

    13) Избыточность системы цитокинов

   - Каждый тип клеток ИС способен продуцировать несколько  ци-

токинов и  каждая  разновидность  может секретироваться разными

клетками. /2317к/97/

   - Для всех цитокинов характерна полифункциональность с силь-

ным перекрыванием эффектов. Выработка цитокинов с обень сходным

спектром   активности  осуществляется  разными  типами  клеток.

/2317к/97/

    2Наследственной недостаточности  ИЛ  0почти  2нет. 0

   Могут отсутствовать при отключении генов цитокинов даже отк-

лонения  со  стороны  ИС  (например,  при  удалении гена ИЛ-2).

/2317к/97/

   - При удалении генов лимфотоксинов - отсутствие развития  ЛУ

(предположительно из-за отсутствия развития ДК). /2317к/97/

   - При недостаточности  _ИЛ-3 и ГМ-КСФ . поражаются легкие /2317к/97/;

   - Отсутствует дублирование  _ИЛ-4 ..  После удаления  гена  ИЛ-4

резко сниается выработка Ig E. /2317к/97/

   - При  инактивации  гена   _ИЛ-5 .  развивается эозинофилопения.

/2317к/97/

   - при дефиците  _ИЛ-6 и  М-КСФ .  развивается  поражение  костей

/2317к/97/,

   - Отключение гена  _ИЛ-7 . приводит к нарушению всех ветвей лим-

фопоэза. /2317к/97/

   - При удалении  _ИЛ-10 . поражается кишечник /2317к/97/.

   - Инактивация гена гамма-цепи, общей для  _рецепторов ИЛ-2, 4,

 _7, 9,  13,  15 .  приводит  к  нарушению  всех ветвей лимфопоэза.

/2317к/97/

.

                          НЕДОСТАТОК

             Последствия удаления генов цитокинов

                 или их рецепторов /2317к/97/

─────────┬──────────────────────────────────────┬──────────────

Цитокин, │        Ожидаемые последствия         │ Неожиданные

рецепторы│                                      │ последствия

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

ИЛ-2     │Повышение уровней Ig G1, Ig E         │Гемолитическая

         │                                      │анемия, хрони-

         │                                      │ческий энтеро-

         │                                      │колит

Бета-цепь│Повышение уровней Ig G1, Ig E         │Гемолитическая

ИЛ-2R    │                                      │анемия

         │                                      │

Гамма-цеп│ Нарушение развития Т- и В-клеток,    │

ИЛ-2R    │отсутствие NK- и  7пd 5+ 0-Т-клеток         │

         │                                      │

ИЛ-4     │Исчезновение Ig E, снижение уровня    │

         │Ig G1, дефицит Th2                    │

         │                                      │

ИЛ-5     │Отсутствие эозинофилов, дефицит Th2   │

         │                                      │

ИЛ-6     │Снижение уровня Ig A. Нарушение выра- │Повредение кос-

         │ботки острофазных белков. Снижение    │тей

         │образования Ig G-ответа, активности   │

         │цитотоксичных Т-лимфоцитов при вирус- │

         │ных инфекциях.                        │

         │                                      │

ИЛ-10    │                                      │Анемия, воспали-

         │                                      │тельные заболе-

         │                                      │вания кишечника

         │                                      │

ИЛ-12    │Ослабление образования Тh1            │

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

Гамма-ИФ │Множественные дефекты в ИС            │

         │                                      │

Гамма-ИФ-│ Резистентность к ЛПС, чувствитель-   │

         │ность к листериям                     │

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

ФНО-R1   │Устойчивость к индукции некрозов при  │

         │введении ЛПС или ФНО. Выраженный ИД.  │

         │                                      │

ФНО-R2   │Устойчивость к индукции некрозов и    │

         │летального эффекта ФНО-альфа          │

         │                                      │

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

ГМ-КСФ   │                                      │Патология

         │                                      │легких

         │                                      │

Г-КСФ    │Множественные дефекты макрофагов и    │

         │гранулоцитов                          │

         │                                      │

М-КСФ    │                                      │Остеопороз

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

ЛТ  7ф 0 и  7b 0 │                                      │Отсутствие ЛУ

         │                                      │и пейеровых

         │                                      │бляшек

─────────┴──────────────────────────────────────┴──────────────

             2Основные типы рецепторов для цитокинов

                          /2317к/97/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Тип рецеп-│ Цитокины, передающие  │  Характерные особенности

торов     │ cигнал                │

───────────────────────────────────────────────────────────────

I.Цито-    ИЛ-2(бета),3-7,9,12,    На конце 4 остатка Цис, к

киновые    ГМ- и Г-КСФ,            мембране прилегает последо-

           эритропоэтин,           вательность WSXWS; 2-4 вне-

           пролактин, гормон роста клеточных домена

II.Интер-  ИФ (альфа, бета, гамма) На N- и С-концах пары остат-

фероновые                          ков ЦИС в характерном окруже-

                                   нии. 1-2 внеклеточных домена.

III.NGFR/  ФНО-альфа (I и II),     2-4 внеклеточных домена, в

TNFR (для  ЛТ  7ф 0 и  7b 0, (а также Fas, каждом 3-4 остатка Цис

ФНО и ФРН) СD30L, CD40L)

IV.Иммуно- ИЛ-1 (I и II)           Иммуноглобулиновая бета-

глобулино-                         структура

подобные

V.Тирозин- М-КСФ (c-fms),          Цитоплазматический домен

киназные   фактор стволовых клеток обладает активностью

           (c-kit)                 тирозинкиназы

───────────────────────────────────────────────────────────────

.

                      ЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

    2Применение

   - Как стимуляторы гемопоэза (ГМ- и Г-КСФ),

   -  противовирусные и иммуностимулирующие средства (ИФ),

   - иммуностимуляторы  при  аутоиммунных  и  ИД-ых  состояниях

(ИЛ-1, ИЛ-2),

   - противовоспалительные средства при ревматических заболева-

ниях (ИЛ-1ра, растфоримые рецепторы для ИЛ-1 и ФНО),,

   - противоопухолевые  препараты  (ИФ-альфа  и  гамма,   ИЛ-2,

ФНО-альфа, ИЛ-1). /2317к/97/

   Использование цитокинов с терапевтической  целью  имеет  ряд

 _ограничений:

   - короткое время жизни,

   - трудность достижения высокой локальной концентрации,

   - плейотропность действия

   - высокая  степень  риска  развития  побочных осложнений при

многократных инъекциях,

   - отсутствие прямой зависимости доза-эффект,

   - трудность прогнозирования контроля. /2262к/98/

              Синдромы, вызываемые пердозировкой

                     цитокинов /2317к/97/

────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────

  Синдромы  │Цитокины,вызывающие│        Проявления

            │данный синдром     │

────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────

Гриппоподоб-│ИФ-альфа,бета,гамма│Недомогание, потеря аппетита,

ный         │ИЛ-1,2,3;          │адиномия, утомляемость,

синдром     │ГМ-КСФ, Г-КСФ      │мышечные боли. /2317к/97/

            │                   │

Синдром,    │ФНО-альфа,         │Падение АД,  ацидоз,

подобный    │ИЛ-1,2,6           │внутрисосудистая коагуляция,

септическому│                   │кровоизлияния,

шоку        │                   │лейкопения,

            │                   │лихорадка без бактериемии.

            │                   │/2317к/97/

            │                   │

Синдром     │ФНО-альфа,         │Насморк,

протекания  │ИЛ-2,              │гипотензия,

капилляров  │ГМ-КСФ,            │диарея,

            │МАТ к СD3          │водянка,отеки (отек легкого),

            │                   │жажда. /2317к/97/

            │                   │

────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────

                                            Таблица

          Некоторые цитокины и антагонисты цитокинов,

       находящихся на стадии доклинической и клинической

                     апробации  /2262к/98/

──────────────┬──────────────────────┬─────────────────────────

Область       │       Цитокины       │Антагонисты цитокинов

применения    │                      │

──────────────┼──────────────────────┼─────────────────────────

Онкологические│ИЛ-1,2,3,4,9,12,13,   │ИЛ-4-связывающий протеин,

заболевания   │ФНО, Г-КСФ, М-КСФ,    │МАТ против ИЛ-6,

              │ГМ-КСФ, ЭПО, ИФ (все) │ИЛ-6-связывающий токсин

              │                      │

              │                      │

Воспалительные│ИЛ-10, ИЛ-11          │Растворимый рецептор для

заболевания   │                      │ИЛ-8, МАТ против ФНО

              │                      │

Инфекционные  │ИЛ-2,12, Г-КСФ, М-КСФ,│Растворимые рецепторы для

заболевания   │ИФ, ФНО               │ИЛ-1 и ФНО, ИЛ-1-рецептор-

              │                      │ный антагонист, ИЛ-2-свя-

              │                      │зывающий токсин, МАТ про-

              │                      │тив ФНО

              │                      │

Аутоиммунные  │Бета-ИФ               │ИЛ-1-рецепторный антагонист,

заболевания   │                      │растворимые рецепторы для

              │                      │ИЛ-1 и ФНО, ИЛ-2-антагонист,

              │                      │ИЛ-2-связывающий токсин,

              │                      │МАТ против ФНО

              │                      │

Трансплантация│ИЛ-3, ИЛ-6, Г-КСФ,    │МАТ против ИЛ-2,

костного мозга,ГМ-КСФ                │растворимые рецепторы для

органов и     │                      │ИЛ-4 и ИЛ-7

тканей        │                      │

──────────────┴──────────────────────┴-────────────────────────

                            СИНТЕЗ

         Основные типы клеток - продуцентов цитокинов,

         условия и проявления их активации /2317к/97/

─────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────

Клетки-      │    Индукторы     │    Продуцируемые цитокины

продуценты,  │    цитокинов     │

кинетика     │                  │

выработки    │                  │

─────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────

1. _Моноциты/ .  │Бактерии и их про-│ИЛ-1,6,10,12,15,

 _макрофаги .,   │дукты,            │ФНО-альфа,

секреция     │полиэлектролиты,  │ГМ-, Г-, М-КСФ, ТФР-бета,

через 6-14   │форболовые эфиры, │ХК,

часов        │цитокины          │альфа-ИФ,

             │                  │

2.  _Лимфоциты . │Связывание анти-  │Th1:  ИЛ-2,3,

(Т-, В-, NK),│гена/митогена и   │      ФНО-альфа,бета,

секреция     │корецепторов,     │      гамма-ИФ,

через 10-48  │реже - других     │      ГМ-КСФ,

часов        │мембранных        │Th2:  ИЛ-4,5,3,6,9,10,13,

             │структур          │      ГМ-КСФ,

             │                  │      ХК,

             │                  │NK:   ИЛ-1,

             │                  │      гамма-ИФ,

             │                  │      ГМ-КСФ

             │                  │В-лф: ИЛ-1,12,4,10

             │                  │

3. _Стромальные .│Контактные        │ИЛ-6,7,8,11,

 _клетки .       │взаимодействия,   │ГМ-, Г-, М-КСФ,

(фибробласты,│бактериальные     │бета-ИФ,

эндотелий)   │продукты          │ТФР-бета

─────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────

                         КЛЕТКИ-МИШЕНИ

                     2Клетки-мишени цитокинов

                          /2317к/97/

─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────

Цитокины │Мон./│Грану-│Эози- │Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-

         │макр.│лоциты│нофилы│    │    │  │ческие кл.│альные кл.

─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────

ИЛ-1     │  +     +      +   │ап   апд  + │    +     │    +

ИЛ-2     │  +                │апд   пд  + │          │

ИЛ-3     │               +   │      пд  + │    +     │

ИЛ-4     │  +            +   │апд  апди + │    +     │    +

ИЛ-5     │        +/-    +   │     апд    │          │

ИЛ-6     │                   │апд   пд  + │    +     │

ИЛ-7     │  +                │апд   пд  + │          │

ИЛ-8     │  +     +          │ п          │          │

ИЛ-9     │                   │ п          │          │

ИЛ-10    │  +                │ п     д    │          │    +

ИЛ-11    │                   │            │    +     │

ИЛ-12    │                   │     с    + │          │

ИЛ-13    │  +                │     апди + │    +     │

         │                   │            │          │

ФНО-альфа│  +     +      +   │ п   апд    │    +     │    +

ФНО-бета │                   │      пд  + │          │

         │                   │            │          │

ИФ-альфа │  +            +   │ п    пд  + │          │

ИФ-бета  │  +     +          │      п   + │          │

ИФ-гамма │  +     +          │ пд  апди + │          │    +

         │                   │            │          │

ГМ-КСФ   │  +     +      +   │            │    +     │    +

Г-КСФ    │        +      +   │            │    +     │

М-КСФ    │  +            +   │            │    +     │

─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────────

    5Примечание: а - активацуия,

                5п - пролиферация,

                5д - дифференцировка,

                5с - супрессия,

                5и - переключение классов Ig.

                 2Биологические эффекты цитокинов

                          /2317к/97/

─────────┬──────┬─────────┬──────────┬────────┬───────────┬────

Цитокины │Хемо- │Индукция │Усиление  │Усиление│Цитотокси- │

         │таксис│О 42 0 взрыва│экспрессии│адгезии │ческий/ци- │

         │      │         │ГКГ (I, II│        │тостатичес-│

         │      │         │класса)   │        │кий эффект │

─────────┼──────┼─────────┼──────────┼────────┼───────────┼────

ИЛ-1     │  +(а)│   +     │          │   +    │     +     │

ИЛ-2     │  +   │   +     │          │   +    │           │

ИЛ-3     │  +   │   +     │    II    │   +    │           │

ИЛ-4     │  +   │   +     │    II    │   +    │     +     │

ИЛ-5     │  +   │         │    I     │   +    │           │

ИЛ-6     │      │   +     │          │   +    │     +     │

ИЛ-7     │      │         │          │   +    │           │

ИЛ-8     │  +   │   +     │    I     │   +    │           │

ИЛ-9     │      │         │          │        │           │

ИЛ-10    │  +   │   II    │          │        │           │

ИЛ-11    │      │         │          │        │           │

ИЛ-12    │      │         │          │        │           │

ИЛ-13    │      │         │    II    │   +    │           │

         │      │         │          │        │           │

ФНО-альфа│  +   │   +     │    I     │   +    │     +     │

ФНО-бета │  +   │   I     │          │   +    │           │

         │      │         │          │        │           │

ИФ-альфа │  +   │         │    I/II  │   +    │           │

ИФ-бета  │      │         │    I/II  │        │     +     │

ИФ-гамма │  +   │   +     │    I/II  │   +    │     +     │

         │      │         │          │        │           │

ГМ-КСФ   │  +   │         │          │   +    │           │

Г-КСФ    │  +   │         │          │        │           │

М-КСФ    │  +   │         │          │        │           │

─────────┴──────┴─────────┴──────────┴────────┴───────────┴────

    5Примечание: а - активацуия,

                5п - пролиферация,

                5д - дифференцировка,

                5с - супрессия,

                5и - переключение классов Ig.

.

───────────────────────────────────────────────────────────────

                           ЦИТОКИНЫ

─────┬────┬──────────┬─────────────────────────────────────────

Цито-│ М. │ Первичный│     Основная

кины │(кД)│ клеточный│  ф у н к ц и я,

     │    │ источник │  э ф ф е к т ы

─────┴────┴──────────┴─────────────────────────────────────────

ИФ-   18-26 Лейкоциты  Активирует ЕКК (антивирусная активность),

альфа                  В-клетки, фагоциты и другие клетки. /2263к/

                       Антивирусный, антипролиферативный и им-

                       муномодулирующий фактор.

ИФ-    22   Многие     Активирует ЕКК, имеет антивиурсную актив-

бета        клетки,    ность, /2263к/

            инфициро-  Индукция антигенов клеток (гл.образом HLA).

            ванные

            вирусом,

            фибробласты

ИФ-   20-25 Т 4н 01-лимфо- Активирует моноциты, макрофаги, фибро-

гамма       циты и ЕКК бласты, Т-супрессоры, В-клетки, эспрес-

                       сию HLA II. Ингибирует общий рост клеток,

                       слабо  вирусную репликацию. /2263к/

ФНО-  17-50 Моноциты,  Активирует лимфоциты, нейтрофилы, эозино-

альфа       макрофаги, филы, ЭК, фибробласты, хондроциты, осте-

            Т-клетки   окласты, нервные клетки. /2263к/

                       Вызывает кахексию. /2263к/

                       Лизирует опухолевые и вирус инфицирован-

                       ные клетки. /2263к/

Г-ксф  18- Моноциты и  Фактор роста миелоидных клеток.

       22  др.         Образование нейтрофилов

М-ксф 18- - " - Фактор роста  макрофагов.(Образование макрофагов)

       26

ГМ-КСФ gp   Т-клетки,  Стимулятор миелопоэза, мегакариоцитопоэ-

     23-29  ЭК, фибро- за.

            бласты,    Стимулятор фагоцитоза, кислородного мета-

            макрофаги  болизма, АТ-ЗКЦ. /2263к/

                       Кодируется 5 хромосомой.

───────────────────────────────────────────────────────────────

                         МИЕЛОПЕПТИДЫ

    1Синтезируются клетками костного мозга животных  и  человека.

 1Обладают иммунорегуляторной, дифференцировочной и анальгезирую-

 1щей активностями. /2280к/

    1В клиническую практику введен препарат "Миелопид". Усиливает

 1Кон А-индуцированную пролиферацию лимфоцитов. /2280к/

    1На болевую чувствительность влияют 2 гидрофобных гексапепти-

 1да -   фен-лей-глю-фен-прн-тир  /?/  /МП-1/  и лей-вал-вал-тир-

 1про-трип /?/ /МП-2/.  МП-1 усиливает антителообразование, отме-

 1няет действие Тs. /2280к/

                            1Т-активин

    1По 100 мкг подкожно  по 5 дней ежемесячно в течение года.

.

                              МИФ

   МИФ (миграцию-ингибирующий фактор) или ФУМ (фактор, угнетаю-

щий миграцию) выделяется сенсибилизироваными лимфоцитами. /297/

   Сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги замедляют миграцию

в присутствии соответствующего антигена. /297/

.

                           ЭНДОТЕЛИН

   Эндотелин -  21-аминокислотный  пептид  с   сосудосуживающим

действием (в локальных масштабах),  существующий в тканях чело-

веческого организма в 3 формах. /2235к/94/

   Содержание повышается  в  плазме больных с почечной недоста-

точностью. /2235к/94/

.

                              ЛИФ (LIF)

                (фактор, ингибирующий лейкемию)

   Мыши, дефектные по ЛИФ,  характеризуются  уменьшением  числа

миелоидных предшественников  и  дефектной активацией тимоцитов,

что может указывать на роль ЛИФ в регуляции миело- и  лимфопоэ-

за. /2460к/95/