Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

ронический    панкреатит — прогрессирующее вос­палительное заболевание поджелудочной железы,  харак­теризующееся     необратимыми морфологическими   изменения­ми в паренхиме органа, которые являются причиной абдоми­нальной боли и/или постоянно­го снижения функции ПЖ.

ХП по распространенности, росту заболеваемости, временной нетрудоспособности и причине инвалидизации является важной социальной и экономической проблемой современной медицины. В структуре патологии орга­нов желудочно-кишечного тракта он занимает от 5,1 до 9%, а в общей клинической практике — от 0,2 до 0,6%. За последние 30 лет наблюдается общемировая тенденция к увеличению  заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем  в 2 раза. В России отмечен  более интенсивный рост заболеваемости ХП, распространенность которого у взрослых  составляет 27,4—50 случаев на 100 000 населения.

В клинической картине болезни    преобладает    синдром  мальабсорбции и болевой абдоминальный   синдром,   разнооб­разный  по характеру и интенсивности,   связанный   в   большинстве случаев с нарушением  оттока панкреатического сока и увеличением   объема   секреции ПЖ,   приводящих  как  следст­вие к внутрипротоковой гипертензии.

В настоящее время лечение таких больных сохраняет акту­альность как в теоретическом, так и в практическом отноше­нии, что в большей степени обусловлено многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью ХП. Данная проблема вы­звана, в первую очередь, слож­ностью терапии, направленной на устранение упорного болево­го синдрома, а также трудностя­ми в диагностике, связанными с неспецифическими проявления­ми заболевания, и выступающей на первый план клиникой пора­жения соседних органов.

Ведущим направлением ме­дикаментозного воздействия при обострении ХП является подавление секреции ПЖ с уменьшением объема панкреа­тического сока и концентрации ферментов. Это должно приво­дить к созданию «функциональ­ного покоя» железе, снижению протокового и тканевого давле­ния и уменьшению, таким обра­зом, болевых ощущений. До­стичь этого можно прямым по­давлением панкреатической сек­реции и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводит к уменьшению образования секре­тина и в определенной мере холецистокинина. Теоретические положения для указанного утверждения были выдвинуты еще сотрудниками лаборатории И.П. Павлова — И.Л. Долинским и Л.Д. Попельским, от­крывшими в 1894—1896 гг. нали­чие тесной сопряженности меж­ду панкреатической секрецией и соляной кислотой, поступающей из желудка в двенадцатиперст­ную кишку. В дальнейшем были выделены эффекторные субстан­ции — гормоны секретин и холецистокинин, оказывающие сти­мулирующее влияние на ПЖ.

С современных позиций уже стала канонической точка зре­ния, согласно которой в опреде­ленных условиях возможна трансформация названных фи­зиологических механизмов в па­тологические, приводящие к раз­витию ХП. Данный факт явился причиной включения ХП в чис­ло кислотозависимых заболева­ний органов пищеварения  и введения в комплексную тера­пию обострения ХП антисекре­торных препаратов — фамотидина, омепразола, лансопразола, эзомепразола  и рабепразола. Однако до сих пор нет однозначного подхода к назначению блокаторов желу­дочной секреции у больных ХП с внешнесекреторной недоста­точностью ПЖ.

Известно, что внешнесекре­торной недостаточности ПЖ, сопровождающейся снижением секреции бикарбонатов, часто сопутствует ацидификация две­надцатиперстной кишки, приво­дящая к инактивации принимае­мых с заместительной целью полиферментных препаратов, что позволяет ряду авторов ре­комендовать вводить в состав терапии ХП с внешнесекретор­ной недостаточностью блокаторы желудочной секреции (антациды, Н₂-блокаторы, ингибито­ры протонной помпы).

Целью исследования яви­лось изучение клинической эф­фективности рабепразола (париета) при хроническом панкреа­тите с тяжелой внешнесекретор­ной недостаточностью.

Результаты исследова­ния и их обсуждение

Исходно диарейный синдром отмечен у 95% больных. На фо­не проводимой терапии наблю­далась достоверная тенденция к нормализации стула во всех группах.

К 5-му дню от начала лечения стул нормализовался у 33,3, 35,5 и 55,0% больных соответственно в 1, 2 и 3-й группах. В группах, получав­ших рабепразол, отмечена боль­шая частота нормализации стула независимо от суточной дозы препарата. Однако достоверных различий по частоте купирова­ния диареи между анализируе­мыми группами к данному сроку не выявлено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших рабепразол и омепразол, стала достоверной (р<0,05), причем сохранилась отмеченная ранее тенденция, показывающая экви­валентную эффективность рабепразола в обеих выбранных су­точных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенден­ция — частота редукции диарейного синдрома при дополнитель­ном назначении рабепразола до­стигла 64,6—66,7%, тогда как в группе больных, получавших до­полнительно к полиферментным препаратам омепразол, данный показатель не превысил 35%.

Метеоризм исходно был от­мечен у всех больных. На фоне проводимой терапии обнаружи­валась достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах. Так, к 5-му дню от начала лечения метео­ризм в 1, 2 и 3-й группах сохра­нялся у 30,0, 32,3 и 50% боль­ных соответственно, а к 20-м суткам - у 26,6, 22,5 и 50,0%. В груп­пах, получавших рабепразол, регистрировалась большая час­тота редукции метеоризма неза­висимо от суточной дозы препа­рата. Однако несмотря на кажу­щуюся разницу полученных данных, достоверных отличий по частоте купирования синдро­ма метеоризма между анализи­руемыми группами не отмечено на протяжении всего периода исследования, что, по-видимо­му, связано с небольшим коли­чеством больных в группах.

Исходно на фоне замести­тельной ферментной терапии нейтральный жир в кале опре­делялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах обнаружено достоверное сниже­ние частоты стеатореи (р<0,05). Так, отсутствие стеатореи на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического ис­следования отмечено у 66,7, 74,2 и 30,0% больных  с сохранением наметившейся тен­денции к моменту окончания исследования. Как видно на ри­сунке, уже к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у пациентов, получавших в составе терапии рабепразол без дифференциально значимых различий в 1-й и 2-й группах.

Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляющаяся, в частотности, снижением секреции бикарбона­тов, характеризуется декомпен­сацией механизмов ощелачива­ния в двенадцатиперстной киш­ке, даже у больных с нормаль­ным уровнем кислотообразования в желудке. Прием полифер­ментных препаратов в энтеросолюбилыюй оболочке, защищаю­щей минимикросферы креона в желудке, в данных условиях не всегда является адекватной ме­рой.  С учетом ацидификации в двенадцатиперстной кишке рас­творение кислотозащитной обо­лочки большинства гранул полиферментного препарата про­исходит в проксимальных отде­лах тощей кишки, где не проис­ходит имеющего место в двенад­цатиперстной кишке адекватного повышения активности липазы желчными кислотами. Нельзя исключить и тот факт, что в ре­зультате высвобождения части ферментов непосредственно в двенадцатиперстной кишке боль­шинство последних инактивируется при рН<4,0.

При воздействии названных механизмов эндогенно синтези­руемые ферменты в условиях первичного их дефицита также частично инактивируются при низких значениях рН в двенад­цатиперстной кишке, что ведет к вторичной панкреатической не­достаточности, еще более усугуб­ляя первичную внешнесекреторную недостаточность ПЖ. Дан­ный факт косвенно подтвержда­ется отсутствием эффекта от по­вышения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализуется по ука­занным выше причинам, а антациды в силу механизма их дейст­вия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуоденальный рН.

При дополнительном назна­чении ингибиторов протонной помпы отмечена редукция стеа­тореи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70°о больных, причем у части паци­ентов дозы ферментного препа­рата были уменьшены. Достиг­нутые результаты также дока­зывают значимость ацидифика­ции двенадцатиперстной кишки как одной из причин вторичной панкреатической недостаточнос­ти и частичной инактивации принимаемых полиферментных препаратов.

Таким образом, весьма обос­нованным является включение суточного мониторирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных ХП с внешнесекреторной недостаточ­ностью, а введение антисекретор­ных препаратов в комплексную терапию больных ХП с внешнесекерторной недостаточностью — достаточно эффективным.

Следует остановиться на эф­фективности выбранных схем терапии, прослеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в соста­ве терапии рабепразол, наблю­дался наибольший клинический эффект, причем не зависящий от выбранных суточных доз препарата. То есть, рабепразол в суточной дозе 10 мг оказался либо одинаково эффективным, либо даже более эффектив­ным, чем в дозе 20 мг. Хотя достоверных различий при проведенном анализе между группами, получавшими рабе­празол в различных дозах, отмечено не было, выявлен­ная тенденция представляется весьма интересной.

Конечно, полученные ре­зультаты трудно поддаются ана­лизу вследствие небольшого ко­личества больных в группах. Требуется проведение дальней­ших исследований, однако логичное объяснение представ­ленным данным все же есть. Во-первых, большее число больных характеризовалось нормацидностью, что, по всей видимости, требует меньшей до­зы аитисекреторного препарата для адекватного предотвраще­ния ацидификации двенадцати­перстной кишки. Во-вто­рых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись условия для своевременного растворе­ния наружной капсулы фер­ментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до по­ступления в двенадцатиперст­ную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекретор­ной недостаточностью ПЖ отсутствует потребность в круг­лосуточном подавлении кислотообразования в желудке, по­скольку холецистокинин-секретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболева­ния уже давно реализован и не имеет патогенетического значе­ния. Кроме того, выраженное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению тем 11 о в желудочного кислотного протеолиза и вносит существен­ные помехи в многоконтурную роль соляной кислоты в регуля­ции гастродуоденопанкреатобилиарных функций.

Указанные положения могут быть в полной мере применены к относительно более низкой эф­фективности омепразола, приме­няемого в схемах терапии. Ко­нечно же, обращает внимание существенная разница анализи­руемых показателей в группах, получавших омепразол и рабе­празол. По-видимому, ведущим фактором является то, что оме­празол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущест­венно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП имеются существенные измене­ния (индукция) этой системы. Индукция цитохрома Р-450 при рассматриваемой патологии является защитным механизмом, однако последний может ока­заться «вредным», если истоще­ны запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесе­креторной недостаточностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в условиях повышенного образо­вания свободных радикалов при ХП может приводить к повреж­дению паренхимы ПЖ.

Немаловажен и такой факт: применение блокаторов желу­дочной секреции у части боль­ных ХП с тяжелой внешнесе­креторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, мо­жет быть достаточно длитель­ным. С учетом относительной безопасности применения пре­паратом выбора является рабе­празол.    Опираясь   на   данные проведенных исследований, бо­лее физиологичной и эффективной представляется суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая утром. Нельзя не отметить, что такая схема и более рациональна с точки зрения фармакоэкономики.

Достаточно высокий процент (20—30%) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная копта минация тонкой кишки и билиарная дисфункция.

Средние значения ИМТ к моменту начала комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и полиферментным препа ратом в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 16,9+0,65, 17,1±0,47 и 17,3±0,97. В целом на фоне проводимого лечения с учетом купирования симптомов диспепсии, нормализации полост­ного пищеварения и пассажа ки­шечного содержимого, редукции диареи и стеатореи отмечена ста­билизация ИМТ у 86,7, 90,3 и 80% больных. К 20-му дню лечения отмечена недостоверная тен­денция к увеличению ИМТ во всех группах, средние значения показателя составили 17,4+0,57, 17,3±0,29 и 17,4+0,61. Следует отметить, что оценка коррекции нутритивного статуса в столь ко­роткий срок на основании дина­мики ИМТ мало информативна, что требует продолжения иссле­дований.

Выводы

1. Одной из частых причин неэффективности заместитель­ной ферментной терапии у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ является ацидификация двенадцатипер­стной кишки с инактивацией панкреатических ферментов. В ряде случаев это применимо и к полиферментным препаратам в энтеросолюбильной оболочке.

2. Введение суточного монитарирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследова­ния больных данной категории позволяет дифференцировать причины низкой эффективнос­ти заместительной терапии, связанные   с   ацидификацией двенадцатиперстной кишки.

3. Применение ингибиторов протонной помпы у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью на фоне норм- и гиперацидности досто­верно повышает эффектив­ность заместительной полифер­ментной терапии.

4. Использование рабепразола (париета) безопасно и вы­сокоэффективно, что позволя­ет рекомендовать этот препарат в суточной дозе 10 мг для включения в схему комплекс­ного лечения больных ХП с внешнесекреторной недоста­точностью ПЖ.