ЭМБРИОГЕНЕЗ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

              Сроки формирования иммунной системы

────────────┬──────────────┬───────────────────────────────────

Срок начала │Срок окончания│       Изменения ИС

формирования│формирования  │

────────────┴──────────────┼───────────────────────────────────

                           │

С 4-5 недели               │Появляются эмбриоспецифические бел-

                           │ки (альфа-фетопротеин =  _АФП .)

                           │

с  6 недели  до 16 недели  │ _Формирование тимуса . (в области 3-4

 4(= со 2 месяца до конца 3   0│жаберных карманов);

 4месяца или конца 1 тримест- 0│- 6 неделя - эпителиоциты;

 4ра)                         0│- с 8-9 недели тимус заселяется

                           │  лимфоидными (лимфоцитарноподобными)

                           │  клетками

                           │- конец 3 триместра - формирование

                           │  органа заканчивается (в дальнейшем

                           │  лишь количественные изменения)

                           │

С  6 недели  до 25 недели  │ _Формирование селезенки

                            4│12-15 неделя - появление лимфоцитов

                            4│               в селезенке

                           │12 неделя - появление В-лимфоцитов

                           │            в селезенке

                           │

3-8 неделя                 │Появляются  3СКК 0 (в печени и кровяных

                           │островках желточного мешка, позднее в

                           │красном костном мозге)

                           │

 5-6 неделя                │ _Появление АГ . гистосовместимости

 6-9 неделя                │Появляются АГ  системы АВН на эрит-

                           │роцитах

                           │

C 8(12) недели до 17 недели│ _Формирование ЛУ

C 8 недели                 │Начинается синтез компонентов комп-

                           │лемента

                           │

                           │

8-9 неделя                 │Появление в тимусе  3лимфоцитов

                           │

8-10 неделя                │Появление в крови лимфоцитоподобных

                           │клеток

                           │

                           │

                           │

с 10 недели                │Появляются

                           │- Т-лимфоциты (реакция на ФГА -  3Тs 0)

                           │- В-лимфоциты (FcR на В-лимфоцитах)

                           │  в печени и с 12 недели в селезенке

                           │- ЕКК

                           │

с 11 недели                │Начинается синтез  2Ig M 0,  2Ig E

                            4│(уровень взрослых по Ig M - к 1-2

                            4│годам)

                           │

                           │На Т-лимфоцитах появляются специфи-

                           │ческие АГ (первыми появляются  3Тs 0)

                           │Появляется способность реагировать

                           │СКЛ (В-лимфоциты)

                           │

12-15 неделя               │Появление лимфоцитов в селезенке и

                           │печени (Т-лимфоциты)

с 12 недели                │Появляется  _комплемент .арная активность

(= со 2 триместра)         │(на 18 неделе в сыворотке крови опре-

                           │деляются все компоненты комплемента)

                           │

             к 7 годам     │Нормализация содержания и активности

                           │Т- и В-лимфоцитов

 5с 14 недели                │Появляются HLA

                           │Появляется реакция   лимфоцитов  на

                           │Кон А (конконавалин А - митоген)

                           │

С 14-16 недели             │Дозревание ПК, синтезирующих  2Ig A

(= cо 2 триместра)         │

                           │

с 15 недели                │Появляются Тх, реакционно-

с 16 недели                │способные клетки крови и селезенки

                           │Выработка лимфокинов

                           │

с 14-16 недели             │Закладывается  _лимфоидный аппарат

                           │ _кишечника

                           │Появляется цитотоксичность лимфоци-

                           │тов

                           │

с 18-23 недели             │Лимфоциты приобретают способность

                           │к отторжению трансплантата -

                           │РТПХ (реакции трансплантат против

                           │хозяина) / 3Тк 0/

                           │

с 20 недели                │Образование ПК, продуцирующих АТ в

                           │ответ на внутриутробное инфицирование

                           │(полноценный ИО)

                           │

С 22 недели                │Появляются  2Ig G

                           │

 4с 30 недели  к 8-15 годам  │Образование ПК, продуцирующих Ig A

              4(ур. взрослых)│

                           │

После рожде- К 10-11 годам │Синтез Ig E и  2Ig D

ния          (ур. взрослых)│

                           │

───────────────────────────┴────────────────────────────────────

   ИС плода анатомически развита, однако в функциональном плане

не вполне сформирована.

   Несмотря на  наличие  в  организме плода значительного коли-

чества В-клеток с иммуноглобулиновыми рецепторами, палзматичес-

ких клеток, непосредственно синтезирующих антитела, очень мало.

/2860к/99/

    _ 1Иммуносупрессоры . 0:

   - хориотропный гонадотропин,

   - альфа-фетопротеин,

   - альфа-2-глобулин. /2860к/99/

   Т.о., для эмбрионального периода типичным этапом иммуногене-

за является  толерантность  собственной иммунной системы и пас-

сивный антительный иммунитет за счет материнских Ig G, концент-

рация которых  прогрессивно  нарастает в процессе беременности.

/2860к/99/

                              2Тимус

   Тимус появляется на 6 неделе развития. Как орган окончатель-

но  формируется  к 20 неделе внутриутробного развития.

   - На  4-12 неделе (2-3 месяца) клетки тимуса работают против

лейкоцитов взрослого человека, обнаруживают лимфоциты.

   - На  15-16  неделе  становятся реакционно-способными клетки

крови и селезенки.

   - Тимус содержит лимфоциты у 20-22 недельных плодов. Средний

объем коркового и мозгового вещества увеличивается до 24-27 не-

дель, снижаясь в дальнейшем (без корреляции с массой тела).

   - Максимальный относительный вес  достигается  к  6  месяцам

развития,  затем  наступает  его  _инволюция . (снижение количества

тимоцитов, снижение количества телец Гассаля,  фиброз,  жировое

перерождение).

   - Вес тимуса при рождении - 10-15г,

   - к  началу полового созревания - 30-40г,

   - затем вес падает.  В 17 лет  остается  55%  массы  тимуса.

(Л 496 0) Возрастная  инволюция тимуса начинается в период полового

созревания.  Атрофия начинается с корковой зоны  с  последующим

зарастанием паренхимы жировой тканью.  В паренхимальных остров-

ках активность сохраняется до глубокой старости.

    _Тельца Гассаля . появляются на 12 неделе,  достигают максимума

к 11 годам, с 15 лет их количество снижается.

   Полное развитие лимфоидной ткани заканчивается к 3-5  годам.

                       2Эмбриогенез клеток 0

   Самые ранние гемопоэтические стволовые клетки, дающие начало

лимфоцитарным и миелоидным росткам,  появляются между 4 и 8 не-

делями эмбрионального развития. /6171/92/

   Лимфоциты берут начало от полипотентной гемопоэтической  СК,

источником которой на ранних стадиях онто- и эмбриогенеза явля-

ются желточный мешок и печень, а в постнатальный период - кост-

ный мозг.

   Дифференцировка Т-лимфоцитов происходит в тимусе,  В-лимфоци-

тов - в эмбриональной печени и костном мозге взрослых,  мононук-

леарные фагоциты дифференцируются в костном мозге.  /2520к/  4Диф-

 4ференцировка и созревание поздних предшественников кроветворения

 4происходят под воздействием дальнодействующих факторов - эритро-

 4поэтина, КСФ-ов, гормонов тимуса, интерлейкинов и др. /7072/ 0

   Печень плода - основное место развития ИС человека.  Через 12

недель беременности  большая  часть  ИКК  печени  плода человека

представлена пре-В-клетками,  хотя встречаются и зрелые В-лимфо-

циты. Зрелые  лимфоциты эмбриональной печени способны переносить

феномен иммунологической памяти облученным  сингенным  реципиен-

там. Клетки  являются  функционально полноценными.  Среди клеток

фетальной печени содержится до 1-2%  зрелых Т-лимфоцитов; с низ-

кой частотой  встречаются и ЕКК.  Определяется популяция клеток,

не несущая маркеры Т- и В-лимфоцитов, способных подавлять разви-

тие алло-АГ-реактивных  клеток  Т-ряда.  Данные клетки относят к

популяции т.н. veto-клеток. Считают, что фетальная печень содер-

жит клетки - прародители основных типов клеток лимфоидной систе-

мы и является важным органом,  участвующим в ее становлении.  Не

исключено, что  фетальная  печень играет определенную роль в ин-

дукции толерантности к собственным АГ в процессе созревания кле-

ток иммунной системы. /2522к/87/

   Покинув центральные органы  иммунитета,  лимфоциты  заселяют

соответствующие области   периферических   лимфоидных   органов

(В-лимфоциты - В-зависимые,  а Т-лимфоциты - Т-зависимые облас-

ти), где  после контакта с антигеном накапливаются короткоживу-

щие сенсибилизированные Т-лимфоциты (эффекторы клеточного имму-

нитета)  и плазматические клетки,  вырабатывающие антитела (эф-

фекторы гуморального иммунитета). /7072/

   Лимфоциты тимуса  возникают  из  внедряющихся мезенхимальных

клеток. Лимфоциты появляются в тимусе на 41,  в ЛУ - на  45,  в

селезенке - на 58 день развития, в групповых фолликулах - на 75

день.

   Одновременно появляется ГЗТ, реакция на СКЛ.

      Фетальная печень

              │

      Плюрипотентные СКК

             ││││││      эритропоэтин

             │││││└─────────────────────  эритроциты

             │││││       г-ксф

             ││││└──────────────────────  гранулоциты

             ││││        м-ксф

             │││└───────────────────────  моноциты

             │││           ксф

             ││└────────────────────────  мегакариоциты

  ┌──────────┘└──────────┐

тимус            сумка Фабрициуса птиц

  │                      │─── Тх,Тs

Т-лимфоциты         В-лимфоциты

   Схема /7312/92/

   [КСФ=СSF; ИЛ-3 (активность составляет 2% от активности КСФ)]

   Лимфоциты образуются в красном костном мозге

   - пре-Т-лимфоциты  ── 76 0  тимус  ── 76 0 периферические лимфоидные

                           органы

   - пре-В-лимфоциты ── 76 0 печень, кишечник, др.-?  ── 76 0 - " -

                           ЛИМФОЦИТЫ

   Содержание Т-лимфоцитов (% Т-клеток) /1573к/84/:

   - кровь пуповины - 28%

   - новорожденные - 18%

   - дети 1 мес.   - 18%

          3 мес.   - 10%

       6-11 мес.   - 13%

          1 год    - 11%

          2 года   -  8%

          3 года   -  7%

   - взрослые      -  9%

   Характерной чертой ответа Т-лимфоциты новорожденных на мито-

гены в отличие от лимфоцитов взрослых лиц является высокая сте-

пень индивидуальной вариабельности,  что,  видимо, можно объяс-

нить большой гетерогенностью субпопуляции Т-лимфоцитов в период

новорожденности.  /1573к/84/

                            _О-ЛИМФОЦИТЫ

   У взрослых - 5-15%  от общего количества лимфоцитов.  Размах

колебаний количества О-клеток при рождении достаточно велик: от

13 до 37%.  У  недоношенных  детей  (30-34  недель)  количество

О-клеток иногда  достигает  55%.  В первые дни жизни содержание

О-клеток падает. /1573к/84/

                                         Таблица /1573к/84/

───────────────────────────────────────────────────────────────

           │Малые лимфоциты│Средние лимфоциты│Большие лимфоциты

───────────────────────────────────────────────────────────────

Взрослые           90%               10%              0%

Новорожденные      60%               27%             13%

───────────────────────────────────────────────────────────────

Большие лимфоциты, по-видимому, являются незрелой субпопуляцией

клеток. /1573к/84/

                           _Т-ЛИМФОЦИТЫ

    2Т-клетки 0 отвечают  за  клеточные  механизмы иммунной защиты,

впервые обнаруживаются на 12 неделе и,  по-видимому,  полностью

приобретают функциональную активность к 16 неделе. /6171/92/

    _Дифференцировка Т-лимфоцитов

              ┌────────────── СКК ─────────────┐

         про-Т-клетки                     про-В-клетки

              │                           CD 10,19, 38

              │                                │

        Ранний тимоцит                    пре-В-клетки

        CD 1,2,38                         CD 19,20,HLA II

              │                                │

     ┌──── Тимоцит ───┐                Незрелая В-клетка

     │  CD 1-5,8,TCR  │            CD 19,20,22,40,Ig M,HLA II

     │                │                        │

 зрелые Т4+       зрелые Т8+             Зрелая В-клетка

CD 2,3,4,TCR     CD 2,3,8,TCR      CD 19,20,23,40,Ig D,HLA II

     │                │                        │

Т-хелперы        Т-супрессоры        Активированная В-клетка

CD 3,4,TCR       CD 3,8,TCR       CD 19,20,23,40,Ig D,HLA II (=)

                                               │

5% периферических лимфоцитов                В-бласт

несут одновременно антигены          CD 19,20,40,Ig D,Ig M

СD4 и CD8.                                    │

                                   Плазматическая клетка (ПК)

                                         CD 38, Ig G

   Рис.   Экспрессия дифференциальных антигенов (CD-номенкла-

          тура) в процессе Т- и В-клеточного онтогенеза.

    4Рецептор СD4 экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах

 4и, будучи комплементарен HLA-антигенам II класса,  обеспечивает

 4контакт Т-клеток  с макрофагально-гистиоцитарным микроокружени-

 4ем, на клетках которого экспрессируются HLA II класса.  Взаимо-

 4действие CD4 с HLA II класса в ходе межклеточных контактов спо-

 4собствует ассоциации CD4  и  Т-клеточного  рецептора  в  единый

 4комплекс и последующей активации пролиферативного и секреторно-

 4го ответа Т-клеток. /1667к/96/

   На ранних стадиях Т-клеточного онтогенеза контакт  тимоцитов

с эпителиальными клетками тимуса, опосредуемый CD4, ведет к по-

ложительной  _селекции Т-клонов .,  несущих  Т-клеточный  рецептор,

высокоаутореактивный к HLA-антигенам II класса.  Однако при оп-

ределенных условиях  взаимодействие  Т-клеточного  рецептора  с

HLA-антигенами ведет не к размножению Т-лимфоцитов,  а к их ги-

бели.  Активирующий сигнал,  идущий от антигенов  HLA-II  через

Т-клеточный  рецептор,  способен индуцировать фрагментацию кле-

точной ДНК,  апоптоз и гибель Т-лимфоцитов. /1667к/96/

    1Внутритимическая селекция лимфоцитов.

    _Апоптоз . - запрограммированная гибель клеток:

- через 5 часов после воздействия индуктора  наблюдается  фраг-

  ментация ДНК

- гибель клеток - через 8 часов (пик между 12 и 18 часами).

    _Механизм апоптоза ..

   Индуктор ─── 76 0   активация  Са 52+ 0/Мg 52+ 0-зависимой  эндонуклеазы

─── 76 0 фрагментация ДНК

   Апоптоз Т-лимфоцитов в тимусе могут вызвать следующие агенты:

    - АТ к Т-клеточному рецептору,

    - митогенные лектины /ФГА/

    - анти-fas-антитела (5К1091-94).

    - Суперантигены (стафилококковый энтеротоксин)

    - роль гамма-ИФ и ИЛ-2 в апоптозе противоречива. (5К1084-94)

   Реализуемая таким  образом   _программированная  гибель клеток

 _(ПГК) . - достаточно распространенный путь поддержания гомеостаза

в  ИС.  ПГК  является главным механизмом отрицательной селекции

тимоцитов в тимусе. Около 80% тимоцитов, несущих аутореактивный

Т-клеточный рецептор, подвергается действию "летального" сигна-

ла со стороны клеток  микроокружения  и  гибнет.  Этот  сигнал,

воспринимаемый через Т-клеточный рецептор,  активирует Са 52+ 0-за-

висимую эндонуклеазу,  повреждающую  ядерный  хроматин.  Зрелые

Т-клетки в отличие от молодых тимоцитов воспринимают активирую-

щий сигнал не в концентрированном,  а как бы в рассредоточенном

виде  благодаря  сложному рецепторному комплексу,  включающему,

помимо Т-клеточного рецептора,  CD4, CD8, молекулы CD29, CD45 и

др.  Ассоциация и диссоциация этих рецепторов, нарушение после-

довательности их вовлечения в процесс распознавания ауто- и ал-

лоантигена  могут  ускорить активацию Т-лимфоцитов или затормо-

зить ее либо генерировать ПГК. /1667к/96/

   Если антигенная стимуляция Т-клеточного  рецептора  (ТкР)  с

последующим  воздействием на CD4 вызывает пролиферативный ответ

Т-клеток, то предварительное связывание антигена с CD4 при пос-

ледующей  стимуляции  Т-клеточного рецептора способно генериро-

вать ПГК. /1667к/96/

   АГ + ТкР ── 76 0 +CD4 ── 76 0 пролиферация клеток

   АГ + CD4 ── 76 0 +ТкР ── 76 0 ПГК

   АГ ВИЧ тропны к CD4 и поэтому вызывают ПГК. /1667к/96/

    4Наиболее низкие относительные показатели реакции на ФГА выя-

 4вили из пуповинной крови,  а самые высокие - в первые дни жизни

 4новорожденных. Процент Т-келток постепенно увеличивается по ме-

 4ре роста  ребенка  и достигает максимальной величины в школьном

 4возрасте. /2760к/82/

                     СОЗРЕВАНИЕ В-ЛИМФОЦИТОВ

    2В-лимфоциты 0, ответственные за гуморальный  иммунитет,  можно

выявить в эмбрионального печени на 8 неделе.  /6171/92/ На ран-

них стадиях эмбрионального развития  В-лимфоциты  образуются  в

печени и селезенке /382/79-с.272/ В функциональном отношении их

активность начинает проявляться на 12-13 неделе (продукция спе-

цифического Ig M).  Т.о., полный иммунный ответ может вырабаты-

ваться в 16 неделю. /6171/92/

   После рождения  образование  и  созревание В-клеток в печени

прекращается. Эту функцию берут на себя костный мозг и в  мень-

шей степени  -  селезенка.  Развитие В-клеток происходит в нес-

колько стадий, поэтому все лимфоидные органы содержат смешанную

популяцию лимфоцитов,  которые находятся на разных стадиях раз-

вития. /382/

                  2Дифференцировка В-лимфоцитов

   В красном костном мозге множество В-лимфоцитов гибнет по ме-

ханизму апоптоза. /2К1093-94-Им-я/

   Дифференцировка В-лимфоцитов (Рис. ) от СКК до ПК проходит в

2 этапа:

   I.  1АГ-независимая дифференцировка 0 протекает без участия  ан-

тигена, проходит в сумке Фабрициуса у птиц и в ее неидентифици-

рованном аналоге у млекопитающих (костный мозг?, пейеровы бляш-

ки?), заканчивается образование зрелого В-лимфоцита - покоящей-

ся клетки,  находящейся в G 4о 0-фазе клеточного цикла и несущей на

поверхностной мембране молекулы Ig,  выполняющие функции рецеп-

торов в распознавании антигенов,  а также ряд других мембранных

структур, значимых для функционирования лимфоцита,  в том числе

для процесса клеточных взаимодействий. /7074/

   II. 1 АГ-зависимая   дифференцировка 0  индуцируется  антигенным

стимулом, представляет собой ряд последовательных событий, про-

текает во вторичных лимфоидных органах (лимфатические узлы, се-

лезенка, периферическая кровь), приводит к формированию эфффек-

торных антителообразующих  клеток.  Часть дочерних В-лимфоцитов

сохраняет морфологические признаки лимфоцитов  и  образует  пул

В-клеток памяти,  способных при взаимодействии с тем же антиге-

ном быстро и усиленно развивать вторичный иммунный ответ./7074/

   Основными специфическими маркерами В-лимфоцитов являются  Ig

M,G,A,E,D, антиген  HuBLA  и  рецепторы  для  эритроцитов мышей

(ЭМ-рецепторы) и для эритроцитов обезьян макака  speciosa,  для

полимера акриловой кислоты. На поверхности В-лимфоцитов выявля-

ются рецепторы для Fc-фрагментов молекул Ig,  а также рецепторы

для компонентов системы комплемента - С1qR,  CR1, CR2 (для ком-

понента С3d),  CR3 (для iС3в). Однако эти структуры обнаружива-

ются и на других клетках иммунной системы. /7074-6/

   Большинство В-лимфоцитов с поверхностными  Ig  M-рецепторами

(в селезенке   и  ЛУ)  принадлежат  к  долгоживущей  популяции.

/2К1093-94-Им-я/

    2Синтез АТ 0  начинается с 11 недели развития (Ig G матери про-

ходят через плаценту).  Перед рождением  синтез  АТ  составляет

около 1% такового взрослого организма.

    _Ig E . начинает синтезироваться с 11 недели развития.

   Центробласты темной зоны зародышевых центров (ЗЦ) характери-

зуются  быстрой  пролиферацией и практически полным отсутствием

поверхностных иммуноглобулинов.  Миграция клеток в светлую зону

зародышевых  центров сопровождается прекращением процесса деле-

ния и экспрессией на их поверхности иммуноглобулиновых молекул.

Одновременно начинается селекция В-клеток через их  взаимодейс-

твие  с  антигеном,  представленным на дендритных клетках (ДК).

Неспособность связывать АГ приводит  к  гибели  В-клеток  путем

апоптоза.  Высокая эффективность селекции возможна лишь при ус-

ловии реиммиграции клеток,  когда позитивно  селекционированные

В-бласты  через наружную зону ЗЦ возвращаются из светлой в тем-

ную зону,  а клетки памяти возвращаются в темную зону из цирку-

ляции. (5К1065-94)

    При положительной селекции клетки, выйдя из зародышевых цент-

ров, дифференцируются в плазматические или в клетки памяти.

    _Продуктами В-лимфоцитов являются

   - рецепторные  структуры (которые могут сбрасываться в окру-

жающую среду)

   - лимфокины

   - антитела.  У человека В-клетками вырабатывается 5  классов

антител - Ig M,  Ig G,  Ig A,  Ig E,  Ig D. Все иммуноглобулины

имеют единый принцип построения.

.