Все об антигенах
L[+]
ш0.8
фев. 2000г.
2"АНТИГЕНЫ"
Чужеродные для данного организма соединения, способные выз-
вать иммунный ответ, получили наименование антигенов.
Антиген в дословном переводе означает "противорот". Это не
противоположность гена (термин неудачный).
_ 1Антигены - это вещества ., которые при парентеральном введении
1в организм позвоночных вызывают иммунную реакцию (развитие гу-
1морального или клеточного иммунного ответа - ИО), а также взаи-
1модействуют с продуктами этой реакции - антителами или 3 1Т-килле-
1рами 0.
(Как мужчину нельзя назвать мужем, пока у него нет жены, так
и АГ нельзя назвать АГ-ом, пока на него не получена антисыво-
ротка.)
В процессе эволюции наблюдается, с одной стороны, совершенс-
твование функциональной полноценности белка, а с другой, - ин-
дивидуализация, обеспечивающая отличие от белков других видов.
2Антигенные детерминанты 0- участки антигена, которые взаимо-
действуют с антителами.
Например, некий белок человека отличается от аналогичного
белка обезьяны по одной аминокислоте, т.е. имеет одну антиген-
ную детерминанту и запустит один вид ИО. Будучи введенным в ор-
ганизм свиньи различия большие (допустим, по 5 участкам) - бу-
дет 5 разных типов антител; при введении в организм курицы -
еще больше; в организм крокодила - меньше, т.к. у пресмыкающих-
ся слабый ИО. Т.е. есть некий максимум получения различных ан-
тител.
2Валентность 0 определяется количеством и качеством антигенных
детерминант (участков антигена, которые взаимодействуют с анти-
телами).
Рис.
Количество антигенных детерминант зависит от структуры моле-
кулы и от ее размера.
Например, на молекуле тиреотропина (М.680кД) более 40 детер-
минант, на молекуле яичного альбумина (М. 42кД) ми-
нимум 5 детерминант, на молекуле дифтерийного ток-
сина (М. 70кД) - минимум 8 детерминант.
Расстояние между антигенными детерминантами должно быть не
менее 10 нм.
2Суперантигены 0 представляют собой особую группу АГ-ов, спо-
собных вызывать активацию групп клонов Т-лимфоцитов (и В-лимфо-
цитов) в дозах, на несколько порядков меньших, чем эффективные
концентрации известных митогенов. /2637к/
От митогенов суперАГ отличаются зависимостью от вспомога-
тельных клеток, так как распознаются Т-клетками лишь в ассоциа-
ции с Ia-молекулами, а также способностью индуцировать пролифе-
рацию только клонов Т-лимфоцитов, которые экспрессируют Т-кле-
точный рецептор, содержащий продукты определенных V-бета-се-
мейств (V 7b 0 TCP). Если обычные АГ индуцируют пролиферацию 0,01%
пула Т-лимфоцитов, суперАГ - 20%. /2637к/
В силу этих свойств суперАГ в настоящее время рассматривают-
ся как этиологические факторы различных заболеваний, сопровож-
дающихся поликлональной активацией или делецией (апоптозом) ог-
раниченного репертуара (рестрицированными Vбета-генами) регуля-
торных Т-клеток. /2621к/99/
В настоящее время известны многие Т-клеточные суперантигены.
(См. табл.)
4СуперАГ могут быть
4- экзогенного и
4- эндогенного (эндогенные ретровирусы, длинные терминальные
4повторы, минорные транстлантационные АГ, интегрированные
4участки, псевдоАГ и др.) происхождения. /2621к/99/
_Негативные последствия
В зависимости от того, какой тип представляет собой V-бе-
та-цепь, последствия могут иметь различный исход:
- аутоиммунные болезни
4(экспансия супрессированных в норме аутореактивных Т-кле-
4ток)
5- чрезмерная активация Тх,
- иммунодефициты (активация Тs),
- онкогенез. /2460к/
- Суперантигены могут способствовать массовой активации
Т-лимфоцитов к продукции цитокинов, которые в определенных
- 2 -
ситуациях _могут приводить к шоку .. /2460к/95/
СуперАГ могут способствовать одновременному синтезу цитоки-
нов.
- Может значительно повыситься уровень _ИЛ-4, ИЛ-6 . и снизить-
ся уровень ИЛ-2. /2621к/99, 2742к/
- Действие энтеротоксинов сопровождается усиленным синтезом
гамма-ИФ и ИЛ-2, а также экспрессией рецепторов к этим ци-
токинам на Т-клетках. Высокие концентрации _ИЛ-2 . опосредуют
такие симптомы, как _лихорадочное состояние, тошноту, рво-
_ту, понос .. /2856к/96/
- АГ Мycoplasma arthritidis (МАМ), экзотоксин Pseudomonas
aeruginosa (РЕ) вызывают повышенный синтез _ИЛ-1 ..
- Некоторые онкогенные вирусы, суперАГ NP вируса бешенства
индуцируют _делецию определенных клонов Т-лимфоцитов . (с
экспрессией ТСР N-бета 2, -6, -7, -8,3 и 14). /2856к/
- "Мышиный" токсин чумной палочки индуцирует _пролиферацию
тимоцитов, во много раз превосходящую действие ФГА (=фито-
гемагглютинина). /2856к/
4Активация Т-клеток суперАГ-ми отличается от активации обычны-
4ми антигенами тем, что после их процессинга в АПК они связывают-
4ся с бета-цепью Т-клеточного рецептора, разнообразие которого
4ограничено 50 вариантами у человека и 20 вариантами у мышей.
4Последнее позволяет им активировать различные Т-клеточные клоны.
4Т-лимфоциты в ответ на суперантигены могут быть активированы ли-
4бо к продукции ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО (Тх1), либо к синтезу ИЛ-1
4/?/ и ИЛ-10 (Тх2), а в ряде ситуаций вызывать с помощью включе-
4ния апоптоза гибель Т-клеток, имеющих одинаковую бета-цепь
4Т-клеточного рецептора. /2460к/
1Структура суперантигенов
5СуперАГ имеют высокую гомологию аминокислотных последова-
5тельностей с так называемыми молекулярными шаперонами или
5стресс-белками млекопитающих. Молекулярные шапероны являются
5важными факторами антигенной презентации, укладки de novo син-
5тезированных белков, внутриклеточного транспорта и сортировки
5белковых компонентов, синтез которых многократно увеличивается
5при стресс-реакциях соматических клеток. Один из этих белков -
5инвариантная цепь, функциолниурющая в АПК, имеет большую гомо-
5логию антигенной последовательности с указанными выше суперан-
5тигенами. /2621к/99/
Иммунологическими свойствами всех суперАГ являются:
41) их способность связываться с молекулами HLA II класса
4прямо на поверхности клеток без предварительного процессинга
4суперАГ в АПК;
42) способность суперАГ стимулировать взаимодействие АПК с
4Т-клетками, антигенраспознающие рецепторы которых кодируются
4определенными аллелями V-бета генов (независимо от конкретной
4АГраспознающей специфичности альфа-бета-гетеродимерного рецеп-
4тора Т-клеток);
43) суперАГ стимулируют пролиферацию 30-40% репертуара Т-кле-
4ток, вызывают делецию обширных популяций клеток, тогда как дру-
4гие АГ стимулируют активацию лишь 1% Т-клеток;
44) суперАГ стимулируют синтез и продукцию провоспалительных
4цитокинов макрофагами и гранулоцитами. /2621к/99/
4Активация Т-клеток суперАГ-ми происходит через связывание
4одинаковых бета-цепей Т-клеточного рецептора (аллельное разно-
4образие их ограничено 50 вариантами у человека) и сопровождает-
4ся продукцией ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО-альфа (Тh1) либо ИЛ-4 и ИЛ-10
4(Th2), а в ряде случаев индуцируется апоптоз. /2621к/99/
ПРИРОДА АНТИГЕНОВ
Химические классы антигенов /7330/87/
──────────────────┬───────────────────────────────────────────
Природа антигенов │ Примеры
и не антигенов │
──────────────────┴───────────────────────────────────────────
2Суперантигены 0 (активируют 20% Т-лимфоцитов) 2:
- Микробного - некоторые АГ стрептококков /2621к/99/,
происхождения - суперАГ микоплазм /2460к/,
- Мycoplasma arthritidis (=МАМ ── 76 0
хронический артрит у грызунов) /2742к/
- онкогенных вирусов,
- нуклеопротеин вирусов бешенства
- ВИЧ /2460к/95/
- АГ ряда ретровирусов. /2621к/99/
- 3 -
-- токсины - стафилококковый экзотоксин В. /2333к/96/
микробов - "мышиный токсин" чумной палочки. /2637к/
- экзотоксин Pseudomonas aeruginosa (=РЕ)
/2856к/
- эндо- и экзотоксины некоторых кишечных
энтеробактерий (Y.enterocolitica,
Klebsiella pneumoniae)
──────────────────────────────────────────────────────────────
2Антигены 0 (с достаточно жесткой структурой;
обычно поливалентные с 10-20 и более эпитопами;
активируют 0,01% Т-лимфоцитов) 2:
Белковые комплексы:
- Нуклеопротеиды Волчаночный эритрематозный фактор
- Гликопротеиды Антигены группы крови системы АВН
(=ГП,=gp)
- липопротеиды (ЛП) Компоненты клеточной мембраны
Белки (преимущественно с М. более 10 Кд):
Сывороточные белки, ферменты, микробные
токсины; наиболее иммуногенными являются
гамма-глобулины /6599/94/.
Гормоны (инсулин), поли-L-лизин, капсулы
бактерий (сибиреязвенных бацилл)
4Исключение: ряд белков с М. менее 10 кД
4(инсулин с М.3,8 кД)
Полисахариды (ПС) Капсулы бактерий
из разных моносахаров
ЛПС Компонент клеточной стенки Г- микробов
Органические Динитрофенол, фенилорзонат (особенно с
вещества ароматическими кольцами)
Синтетические
соединения Поли- 7a 0-аминокислоты и др.
──────────────────────────────────────────────────────────────
2Гаптены 0 - низкомолекулярные вещества, которые будучи
связанными с соответствующим носителем,
способны вызвать иммунный ответ. Например,
- лекарственные
вещества,
- органические Олигосахариды, липиды, НК (ДНК,РНК)
вещества пептиды, состоящие из 7-15 аминокислот
- неорганические бром, иод,
соединения
- Металлы Никель
──────────────────────────────────────────────────────────────
Слабые антигены - коллаген (+ его продукт - желатин)
- протамины
2Не являются АГ:
- Гомополимеры - Декстран (М. 100 кД)
углеводов - маннаны
- леваны
- Белки: - Гомополимеры белков
- Белки, состоящие из правовращающихся (Д)
аминокислот
- короткие пептиды (с М. менее 10кД),
- Липиды, не обла-
дающие жесткой
структурой
- Низкомолекулярные - неорганические соли, аминокислоты,
соединения моносахариды
──────────────────────────────────────────────────────────────
Примечание: чем более сложную пространственную структуру
имеет биомолекула, тем выше ее антигенные свойс-
тва. /2854к/99/
2СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ
Антигенные детерминанты белка образуют некие _петлеобразные
подвижные структуры. /6159/92 от./
0 0_ 2эпитоп 0- участок антигена,взаимодействующий с антителом
V 5-- 0 2паратоп 0 - участок АТ, взаимодействующий с антигенной
│ детерминантой.
Объем антигенных детерминант составляет примерно 2-3 нм 53 0,
протяженность - 2-4 нм. Полипептидная цепь такой длины соот-
- 4 -
ветствует 7-15 аминокислотным остаткам, углеводная цепь - при-
мерно 6 моносахаридным остаткам.
Эпитоп гибок, что позволяет "подогнать" конфигурацию конфор-
мационного эпитопа к структуре активного центра антител. Таким
образом в процессе ИО _растет аффинность АТ ..
4Взаимодействие АГ и АТ (сайтов эпитопа и паратопа)
41. электростатическими силами
42. гидрофобными связями
43. водородными связи
44. силами Ван-дер-Ваальса 0 4(основанные на взаимодействии
4электронных облаков). 0
2СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ
2Антигенность 0 - способность вызывать иммунную реакцию (зави-
сит от свойств антигена и Ir-генов. Наиболее
антигенными принято считать те, которые нахо-
дятся за физиологическими барьерами. /2300к/
- 2Толерогенность 0 - свойство угнетать иммунный ответ. /2300к/
Индуцируется при введении высоких доз белков
и ПС.
- 2Иммуногенность 0 - способность вызывать ИО - синтез АТ или
формирование специфических Тк. /1823/ Если у
АГ разнообразные детерминанты, то внутри молекулы устанав-
ливается определенная иерархия детерминант (явление _имму .-
_нодоминантности .), т.е. в спектре образующихся АТ преобла-
дают АТ к данной детерминанте. /2800к/
Имуногенность зависит от следующих факторов.
1) _Степень чужеродности . вещества (чем больше филогенетичес-
кое различие между донором и реципиентом, тем сильнее им-
мунный ответ); (сходство в строении чужеродного АГ с
собственными циркулирующими в организме веществами делает
АГ слабым иммуногеном);
2) _Молекулярная масса . (М. >8-10 кД). С повышением полимер-
ности белков повышается их иммуногенность (до определен-
ного предела); т.е. ИС реагирует на определенную длину
молекулы.
3) _Структура антигена ..
- Клеточные АГ сильнее, чем гуморальные.
- Заряд - >
- Наличие "ароматических колец" (тир, фен). Например,
психотропные препараты ── 76 0 быстрое "привыкание" ── 76 0 от-
сутствие эффекта ── 76 0 аллергический компонент. Лицам без
ИД лекарственные препараты с сильными антигенными
свойствами применять не следует.
- Соотношения степени гидрофобности-гидрофильности.
- Жесткость (нерастворимые более иммуногенны). "Жест-
кость" молекулам придают углеводные компоненты.
4) Иммунореактивность организма. Людям с ИД можно назначить
иммуногенные лекарственные препараты.
5) Доза введения /7571/86/:
-- малые дозы вызывают слабый ИО, но с большей аффинностью АТ
-- средние дозы - нормальный ИО (1 мг)
-- большие дозы могут вызвать иммунотолерантность
6) Способ введения - иммунизации (вакцинация и пр. с адъ-
ювантами или без них)
-- в/мыш.,
-- в/кож.(АГ накапливается в ЛУ) 1(Внутрикожно хуже, чем
1в/мыш. /2112к/) 0
-- п/кож. (медленно рассасывается),
-- в/бр. (во избежание ИК-ых осложнений),
-- внутрь ЛУ,
-- в/в (при этом АГ быстрее всего накапливается в печени
и селезенке);
-- интраназально,
-- интрабронхиально, интратрахиально, интрапульмонарно;
3Адъюванты 0 (adjuvantis - вспомогательный) - компонент им-
мунизируемого препарата, необходимый для более длительно-
го сохранения в организме в месте введения (например,
алюминиевые квасцы), усиления иммуногенности АГ (напри-
мер, полиионы). Кроме того, адъюванты могут стимулировать
фагоцитоз и митогенную активность лимфоцитов.
Адъювант может быть с иммуностимулятором (БЦЖ, тималином,
- 5 -
ЛПС и др.); тогда он называется 1полным 0. (См. тему "Био-
технология. Биопрепараты")
2Аллергенность 0 - это способность индуцировать повышенную
чувствительность у предрасположенных лиц и
вызывать у них аллергическую реакцию после
сенсибилизации. /2300к/
2Специфичность 0 определяется взаимодействием антигена только с
комплементарными ему антителами или рецептора-
ми лимфоцитов определенного клона.
- 3Сингенные 2АГ 0 - генетически идентичные (у однояйццевых
близнецов);
- 3Аллоантигены 0 - АГ 1, 0характерные для 1 0одного вида 1 (видоспе-
1цифические, аллогенные) 0, например, АГ главно-
го комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Характерны для 1белковых 0 антигенов.
-- Тканевые (общие для определенного вида тканей).
-- Органные (общие для определенного органа).
-- Клеточные (общие для определенного вида клеток) - см. CD
-- АГ органелл (общие для определенного вида органелл).
4Выявлен белок комплекса Гольджи, специфичный для гры-
4зунов /2454к/ 0
-- АГ отдельных молекул
-- 3Изоантигены 0 - групповые (АВН, HLA ... ) Например,
пневмококки делятся на 4 группы по АГ,
эритроциты человека на 4 группы по системе
АВН, на 3 группы по системе Келл-Келлано,
на 2 группы по резус-фактору (R+,R-); анти-
гены HLA.
- 3Гетероантигены 0 - антигены, общие для разных видов животных,
микроорганизмов, растений;
По природе являются обычно 1липидами и полиса-
1харидами 0. (Например, АГ Форсмана)
2АГ Форсмана 0 - это гетерогенные АГ (не видоспецифические).
Подобны АГ группы крови А. Являются обычно
липоидами и ПС-ми. Встречается в составе гликолипидов
клеточной мембраны и ГП различных жидкостей (гаптен - це-
рамидпентагексоид - 83-7.53.53). Обнаружен у многих видов
животных и растений.
4Если кролика проиммунизировать почками морской свинки, то
4АТ связываются с АГ других органов морской свинки, эрит-
4роцитов козы, тканями лошади, кошки, собаки, лисицы, тиг-
4ра, льва, мыши, черепахи, некоторых видов птиц (кур и
4др.), бактерий (сальмонелл), рыб, растений.
Форсман-негативными являются человек, обезьяна, кролики,
крысы, утки.
АГ Форсмана термостабильны (при кипячении). Получают из
клеток после обработки этанолом (растворяются в спирту).
- 3Ксеноантигены 0- чужеродные (АГ иных видов)
2ВИДЫ АНТИГЕНОВ
Антигены можно разделить на виды по нескольким критериям.
I.
1) 2гуморальные 0 (внеклеточные)
2) 2клеточные 0 (мембранные, ядерные, цитоплазматические). На
ядерных клетках порядка 7000 тысяч молекул
НLA (на клетку).
3) 2стромальные 0 - антигены коллагеновых, эластических и дру-
гих волокон.
II.
1. 2Тимусзависимые 0 (Т-зависимые), вызывающие ИО с участием
Т-лимфоцитов (хелперов) и стимулирующие синтез 1Ig M и G 0;
Т-зависимыми антигенами активируются В 42 0-лимфоциты.
- клеточные (аллогенные,ксеногенные),
- вирусные,
- глобулярные белки, полипептидные молекулы);
2. 2Тимуснезависимые 0 (не требующие участия Т-хелперов),
стимулирующие синтез 1только Ig M 0.
Т-независимыми антигенами активируются В 41 0-лимфоциты.
Примеры.
- Полисахариды (ПС пневмококка III типа), конъюгаты поли-
сахаридов с бактериями),
- ЛПС,
- 6 -
- АГ чумных бактерий,
- различные полимеры - декстран, леван, повинилпиролли-
дон; флагеллин, агрегаты белков регулярного строения
- и др.;
5а) TI-1 (от T-cell-independent response):
5- конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила (ТНФ)
5с ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков;
5На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты, и требуют лим-
5фокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/
5б) ТI-2:
5- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном,
5- пневмококковый полисахарид типа III.
5На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты, и требуют медиа-
5торов АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуно-
5генами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых
5клеток-?). /7074/
III.
1) 2линейные 0, экспрессирующиеся функционально или онтогенети-
чески упорядоченно (Mac-1,2,3;CLA...); Боль-
шинство АГ.
2) 2"скачущие" 0, экспрессирующиеся на совершенно разных тка-
нях, распределенных неоднородно, часто меняю-
щихся во время миграции клеток (АГ Форсма-
на,ТСА,Ia-белок -?...).
IV.
1) 2постоянно присутствующие 0 (АВН,HLA I,Rh,Kk ...)
2) 2временно присутствующие 0(HLA II, эмбриональные, патологи-
ческие, беременности, АГ периода лактации)
V.
21) ЭКЗОГЕННЫЕ 0 (см. ниже)
22) ЭНДОГЕННЫЕ ( 0аутологичные; аутоантигены 2) 0 - собственные
компоненты (АГ), вызывающие активацию ИО.
а) "Патологические" аутоАГ
- холодовые
- продукты повреждения тканей
-- лучевые
-- ожоговые
- Белки теплового шока.
_ 5Чапероны . - белки, относящиеся к семейству белков теп-
5лового шока. Встречаются при различных ин-
5фекционных заболеваний. Вызывают образование соот-
5ветствующих антител (аутоАТ). /2556к/94/ 0
- 4Акустический шум вызывает выход АГ в кровь (сердечных
4и др.) 0── 76 4 повышение проницаемости мембран; повышение
4числа 0 4колоний Е.с. в посевах ЛУ, селезенки, печени.
б) Нормальные (естественные) - нормальные компоненты орга-
низма, которые взаимодействуют с /постоянно
синтезирующимися/ регуляторными антителами.
- Групповые АГ крови /А,В/ и антигрупповые антитела.
- 3Неоантигены 0, появляющиеся при конформационных перест-
ройках молекул (антигенные детерминанты
активных центров проферментов, МАК комплемента и пр.)
── 76 0 АТ к активным факторам свертывания.
- АГ забарьерных органов (АГ хрусталика глаза, нервной
ткани и др.)
АутоАГ, в норме не стимулирующие ИС, могут вызывать
_ 1аутоиммунные заболевания . 0. Например,
--- повышенная экспрессия фосфатидилсерина на наружном
листке ЦПМ (антифосфолипидный синдром);
--- АГ забарьерных органов;
--- инфекционное заболевание, вызванное штаммом мик-
рорганизмов, имеющих АГ, перекрестные с антигенами
человека.
- 3Стадиоспецифические 2 0антигены (эмбриональные, регенератор-
ные, "старческие", появляющиеся в
процессе лактации, беременности, "секс"-антигены (иммуни-
зация самок кожей сингенных самцов),филогенетические:
[антигенные свойства тканей повторяются в ходе развития
потомков; в опыте Кричевского показано, что антигенные
- 7 -
различия головастика и тритона меньше, ччем взрослях ля-
гушек и тритона].
4В процессе регенерации печени происходит изменение ее ан-
4тигенных свойств. Противотканевые АТ стимулируют пролифе-
4ративные процессы. (19S-АТ определяют феномен усиления
4при трансплантации органов, 7S антитела - угнетение.) 0
- 3Дифференцировочные 0 антигены [HLA - это не дифференциро-
вочные, а общие антигены.] - 1Cм. ниже.
ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ
Д 1ифференцировочные 0 антигены (АГ, характерные для отдельного
вида тканей, клеток, органелл и пр.).
- тканей/органов (изоАГ, например, групп крови)
- опухолевые (белковые или ГП) - Т, Тn
- пищевые АГ (большинство АГ гидролизуется пищеварительными
ферментами и теряет свою антигенность).
- неоАГ (при активации ферментов)
Дифференцировочные антигены по номенклатуре ВОЗ дается наз-
вание СD - кластеры дифференцировки - и порядковые помера.
СD-антигены являются заякоренными трансмембранными белками.
Ряд поверхностных молекул лимфоцитов, которые тоже являются
дифференцировочными антигенами, не включают в список CD антиге-
нов (антиген-распознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов, мембран-
ные иммуноглобулины В-лимфоцитов). /7181/95/
ЧЕЛОВЕКА - ОКТ (Orthо Diagnostics system /Ine-?/,США)-МАТ.
СD (cell differentiation) /7388/
_СD (Сluster of Differentiation) .. Каждый АГ ха-
рактеризуется кластером антител и ему припи-
сывается СD-номер. /1575к/90/
5Т, Leu (Leu2 - Тк; Leu3,Leu8 - Тх;Leu7 - ЕКК)-?
5МЫШИ - Lyt (1- Тх;1,3-Тs), Leu
5Т2, Т3 - рецептор для антигена, Т4 - Тх, Т5, Т6, Т7, Т8 -Тs.
Основные дифференцирвочные антигены
(Номенклатура антигенов СD от 1993г.)
───────────────────────────────────────────────────────────────
АГ,МАТ │ Распределение │ Функции
───────────────────────────────────────────────────────────────
CD1a,1b,1c Тимоциты, клетки Гомологичны HLA I класса
gp49,45,43 Лангерганса (=ДК), (3 варианта 7a 0-цепи)
= 7a 0-цепь часть В-лимфоцитов Маркер ранней фазы созревания.
7b 0-цепь 7b 02-микроглобулин
(=Т6; МАТ - ОКТ6,NA134)
_CD2 . gp50 _Т-клетки ., ЕКК, _Рецептор для ЭБ (эритроцитов
с/с Ig _тимоциты ., _барана .)
большинство Т-лимфоцитов (LFA-2)
тромбоцитов, Принимает участие в неспециф-ой
на моноцитах /?/ активации ранних тимоцитов (до
появления антигенных рецепторов)
(=Т11,ЕR, МАТ - ОКТ-11,Leu5)
_CD3 . 20кД Т-клетки Часть рецепторного комплекса для
с/с Ig-? зрелые, антигенов. (=Т3;МАТ - ОКТ3, Leu4)
кл.Пуркинье _(СD3+,CD56-) -маркер Т-лимфоцитов
Состоит из 3 цепей:
7п 0 - ГП 25-29 кД
7в 8 - 0 гидрофобный белок, 19кД
8ю 0 - ГП 20кД
[Др.- 7a 0-51 кД; 7b 0 - 43; 7п 0 - 55кД)]
_CD4 . 59 кД _Т-хелперы ., Взаимодействие с HLA II класса,
с/с Ig моноциты, ВИЧ-рецептор (=Т4;
5Др.: 0 3% В-лимфоцитов МАТ - ОКТ4,Leu-3а)
5- gp67 0 (2/3 периферических (Гены относятся к суперсемейству
Т-лимфоцитов) генов иммуноглобулинов)
5Др. - присутствует
5на всех зрелых клет-
5ках.
CD5 gp67 Т-,часть В-клеток ?(=Т1;МАТ - ОКТ1,Leu 1)
CD6 gp100 - " -,тимоциты ?
(gp120) Присутствует на всех
зрелых Т-клетках и
на опред.части пери-
ферических В-лимф-ов
_CD7 . gp40 Т-клетки,тимоциты Рецептор для Ig М (Fc 7ь 0R)
Первый антиген протимоцитов
(Критерий диагностики острых
- 8 -
Т-клеточных лейкозов);
(МАТ-WT1,3А1)
_CD8 . 32/22 _Т-киллеры ., Взаимодействие с HLA I класса
с/с Ig _Т-супрессоры . (рецептор HLA I);(=Т8; МАТ-ОКТ8,
Leu-2а)
(на 1/3 перифери- Гены внеклеточных 2 доменов
ческих лимфоцитов) гомологичны генам доменов Ig.
CD9 gp 24 Моноциты,пре-В-клетки ?
тромбоциты
CD10 100 Пре-В-клетки,грану- Нейтральная эндопептидаза.
лоциты, лимфоидные Антиген, выявляемый при острой
предшественники лимфоцитарной лейкемии
(=СALLA; МАТ - J5)
CD11а 180 Лейкоциты 7a 0-цепь LFA-1 (молекулы адгезии)
CD11b 155 Мф,ЕКК,миелоидные CR3-рецептор (для С3bi), Мо-1,
клетки, Т-subset 7 a 0М-цепь интегрина СD 11b/18,
_моноциты .,гранулоциты ICAM-1 (=ОКМ1; МАТ - Мас-1)
CD11с 150 Тканевые макрофаги, СR4, 7a 0Х-цепь интегрина СD 11с/18
дендритные клетки, (МАТ - 3,9, КВ23)
гранулоциты, ЕКК,
часть В-лимфоцитов
СD13 150 Моноциты,гранулоциты Аминопептидаза N
В присутствии МАТ к АГ проис-
ходит активация клеток
CD14 - " -,ЭК (МАТ - Мо-2, UCHM1)
_CD16 . 50-65 Гранулоциты, _ЕКК ., Fc 7п 0R типа 3 (с низкой аффин-
Т-subset,макрофаги ностью)
большие грануляр.лф (МАТ - Leu11)
СВw17 Гранулоциты, моно- Лактозилцкрамид
циты, тробоциты
CD18 95 Лейкоциты 7b 0-субъединица (цепь) интегринов
CD11а,b,с/CD18 = ICAM
_CD19 . 95 _В-лимфоциты . sIg M-ассоциированная молекула
_(маркер В-лимфоцитов)
(=Вр95,В4; МАТ - В4,Leu-12)
_CD20 . 35 _В-лимфоциты . Антитела к CD20 вызывают про-
лиферацию клеток
(=Bp31,B1;МАТ-B1,Leu-16)
_CD2 .2 Зрелые В-клетки, Поверхностный Ig - ?
цитоплазма незрелых (=Bp135; МАТ - ТО15,RFB4)
В-клеток
_CD21 . 140 -"- СR2 (рецептор для С3d),рецептор
для вируса Эпштейна-Барра
CD23 7ф 0 45 Активированные _Fc 7e 0R . II (низкоаффинный рецептор)
В-клетки
CD23 7и 0 45 В-клетки,моноциты, -
эозинофилы,Т-subset
СD24 41/38 В-клетки, Костимуляция Т-хелперов-?
гранулоциты
_CD25 . 55 Активированные Т- и Низко-аффинный _ IL-2-рецептор
В-клетки,макрофаги ( 7b 0-цепь)
CD29 120 Многие типы клеток 7b 0-1-цепь интегринов, GPIIa
CD30 Относится к семейству рецептора ФНО (маркер лимфо-
гранулематоза). Экспрессия СD30 повышена на Тх типа
2 (есть на всех 3 типах). Клетки, экспрессирующие
CD30, могут продуцировать гамма-ИФ. /2227к/96/
СВ31 140 Тромбоциты,моноциты, GPIIa
гранулоциты,В-лимфо-
циты, (Т-лимфоциты)
_CD34 . 105-120 Ранние предшествен- Рецептор L-селектина (СD62L).
ники гемопоэза _Маркер миелоидных и лимфоци .-
_тарных лейкозов.
CD35 220 Гранулоциты,моноци- CR1 (рецептор для С3в)
ты,эритроциты,ДК,
ТК,В-лимфоциты
СD40 40-50 В-лимфоциты, ДК АТ к АГ блокируют активацию и
пролиферацию В-лимфоцитов под
действием Тх
CD41 120/133 Клетки тромбоцитар- GPIIb/IIIa,GPIIb
ного ряда
CD44 200/220 Лейкоциты, Pgp-1,рецептор гиалуроновой
/180/190 эритроциты кислоты, HCAM
gp 80-95 головной мозг Рецептор хоминга /7293/
_CD45 . 180-220 Лейкоциты Общий лейкоцитарный антиген
(Семейство родственных ГП на
- 9 -
лейкоцитах)
Клетки CD4+/СD45+ идентифици-
рованы как _индукторы супрессоров
CD46 Мембранный ингибитор C3 и С4
CD49a 210 Тромбоциты VLA-1, ( 7a 01-цепь интегринов)
CD49b 160 Тромбоциты VLA-2, ( 7a 02-цепь интегринов),GPIa
CD49c 125 Тромбоциты VLA-3, ( 7a 03-цепь интегринов)
CD49d 150/ Моноциты,Т-лимфо- VLA-4, ( 7a 04-цепь интегринов),
80/70 циты, тимоциты, рецептор для фибронектина,
В-лимфоциты, рецептор VCAM (CD 106)
клетки Лангерганса
_CD49е . 135/ Тромбоциты VLA-5, ( 7a 05-цепь интегринов),
125 рецептор фибронектина
CD49f 120/25 Тромбоциты VLA-6, ( 7a 06-цепь интегринов),
Т-лимфоциты рецептор ламинина, GPIc
CD50 121 Лейкоциты ICAM-3
CD51/61 Тромбоциты Рецептор витронектина, 7 b 03-цепь
21-28 интегринов, GPIIIa
CD52 Лейкоциты
CD54 90 Многие типы клеток ICAM-1 (маркер рекрутирования
Т-клеток)
CD55 Лейкоциты ФУР (DAF) - фактор, ускоряющий
расщепление С3- и С5-конвертаз
комплемента
_CD 56 NK-клетки Маркер ЕКК (СD56+ CD3-; N-CAM)
CD58 40-65 LFA-3 Лейкоциты, лиганд CD2
CD59 C5b-8-связывающий белок
CD62E 115 Эндотелиальные Е-селектин, ELAM-1, рецептор
клетки CD15s
CD62L 75-80 Предшественники L-селектин, LAM-1, LECAM-1
гемопоэза,лимфоциты,
моноциты,гранулоциты
CD62P 150 Активированные Р-селектин, PADGEM
тромбоциты, эндоте-
лиальные клетки
СD64 75 Моноциты Рецептор Fc 7g 0 IgG типа I (Fc 7g 0RI)
CD71 Пролиферирующие Рецептор трансферрина
gp90-95 клетки, моноциты,
gp43/39 эритроидные пред-
p69 шественники
СD72 ???
СВ73 p69 Т- и В-клетки Экзо-5'-нуклеотидаза
CD74 В-лимфоциты, HLA II-ассоциированная инвари-
gp41/35/33 моноциты антная цепь, LN2
CDw75 - Зрелые В-лимфоциты, 7a 0-2,6-сиалилтрансфраза, LN1
CD102 60 Многие типы клеток ICAM-2, рецептор CD 11a/18
CD106 Эндотелиальные VCAM-1, рецептор CD 49d/29
100/110 клетки
CD107a 110 Тромбоциты LAMP-1
CD107b 120 - " - LAMP-2
СDw116 75-85 Миелоидные пред- Рецептор ГМ-КСФ
шественники,моноци-
ты, макрофаги
_CDw119 . 90 ЕКК,Т-, В-лимфоциты Рецептор 7 п 0-интерферона
_CD120а . 55 Т- и В-лимфоциты Рецептор для ФНО-55 кД
_СD120b . 75 Т- и В-лимфоциты Рецептор для ФНО-75 кД
_CDw121a . 80 Т-лимфоциты Рецептор для IL-1 типа 1
(IL-1R1)
CDw121b 68 Т-лимфоциты,грану- Рецептор для IL-1 типа 2
лоциты,предшест- (IL-1R2)
венники гемопоэза
_СD122 . 75 Активированные Рецептор IL-2-75кД (IL-2Rb)
лимфоциты,моноциты,
часть покоящихся
Т-лимфоцитов
CDw124 140 Лимфоциты,моноциты, Рецептор IL-4 (IL-4R)
предшественники
гемопоэза
СD126 80 Т-лимфоциты,активи- Рецептор IL-6 (IL-6R)
рованные В-лимфоциты,
моноциты,тромбоциты,
гранулоциты
CDw127 75 Т- и В-лимфоциты, Рецептор IL-7 (IL-7R)
макрофаги
CDw128 58/67 Гранулоциты Рецептор IL-8 (IL-8R)
- 10 -
CDw130 130 Рецептор IL-6 (IL-6R)
gp1300 sig
───────────────────────────────────────────────────────────────
Примечание: LFA - лимфоцитарный функцио-ассоциированный АГ
ДК - дендритные клетки
КСФ - колониестимулирующий фактор
ФНО - фактор некроза опухолей
c/с Ig - cуперсемейство иммуноглобулинов
Например, CD4/CD8 = 2-2,5 = T4/T8 = OKT4/OKT8
5Thy, Leu, Lyt и пр. - названия разных фирм?
МАРКЕРЫ Т-ЛИМФОЦИТОВ - CD 3,4,8
(Тх - CD4; Тс - CD8; Тк - CD8)
МАРКЕРЫ В-ЛИМФОЦИТОВ - CD19, CD20, CD72,
SmIg, СD 22 (СD 22 на зрелых и незрелых).
/1575к/90/
МАРКЕРЫ ЕКК - СD16, СD56.
ЕКК гетерогенны по своему поверхностному анти-
генному фенотипу. СD16 имеется на гранулоци-
тах, моноцитах, ЕКК. АГ HNK-1 имеется на неко-
торых больших гранулярных лимфоцитах в виде
NKH-1. /1575к/90/
Дифференцировочные АНТИГЕНЫ МАКРОФАГОВ - CD 14,16,32,33,
63,64, HLA. /7181/95/
АГ ЭРИТРОЦИТОВ. У человека на эритроцитах имеются более 100
АГ, относящихся к 14 системам. АГ АВО, МN, Rh-Hr (+ у 85% лю-
дей), VNSs, K (Келл), Jk (Kugg) Lu (Лютеран), Iui, Le (Левис),
Yk 5а 0 (Йорк), Cs 5a 0 (Кост-Стерлинг), Kn 5a 0 (Нопс),McC 5a 0 (Мак Коy), Gy 5a
(Грегори), Нy (Холли), Sc (Сцинна), Сo (Коултон), Yt (Кэрт-
райт), Wr (Райт), До (Домброк), Sd (Сид), Vel (Вил), Lan (Лэн),
Au (Оберже), Xg, Bg. /385/ Rh, Даффи, Lewis, Ii, P, Кел-Келано,
Miltenberger и др. (Всего более 70 центральных АГ). /263/
_АВО .. АГ АВО (Н) находятся на эритроцитах эпителиоцитах и ЭК.
/1993/ Один эритроцит несет 10 57 0 молекул А, 5х10 55 0 В-детерминант.
/261/ АГ А и В являются мукополисахаридными АГ-ми с М. от 200
до 1000 кД. Это единственная система аллоАГ, против которой
постоянно присутствуют натуральные АТ (агглютинины). /284/ Де-
терминантной группой АГ А является альфа-N-ацетил-Д-галактоза-
минил-(1-3)-галактозой, АГ В - альфа-Д- галактозил (1-3)- га-
лактозой. /259/ АГ АВО (Н) выделяются в слюну и другие жидкие
среды организма. /1993/
5Rh-АГ (См. лекуцию по иммунологии репродукции)
АГ ТРОМБОЦИТОВ - ?
АГ мозга - MRC OX-2, HLA (астроциты, макрофаги, лимфоциты),
VLA-гликопротеины, GM1 - ганглиозид, GA1 лимфоци-
тов и миелина мышей; GD3 - маркер активации или
злокачественного перерождения астроглии; MAG -
ГП, связанный с миелином; SGGLs, гликопротеин Leu
7, gp 50m gp55, gp 65, Thy-1 и др.
───────────────────────────────────────────────────────────────
2MHC=ГКГ
(major histocompatibility complex;
главный комплекс гистосовместимости)
Понятие возникло в 40-е годы после устанволения генетических
законов совместимости тканей и обнаружения группы тесно сцеп-
ленных генов, различия по которым обусловливают наиболее резкую
несовместимость тканей при пересадках и наиболее выраженные ре-
акции отторжения.
4[MHC - изоантигены, которые при введении в аллогенный орга-
4низм, вызывают состояние невосприимчивости. (в эмбрион-?)]
АГ:
1. трансплантационные (преимущественно 1 класса)
2. определяют высоту иммунного ответа /ИО/ на те или иные АГ
(Ir-гены ИО=immune response), т.е. это центральный аппа-
рат функционирования иммунной системы (2 класса).
Эту группу АГ можно рассматривать как "суперАГ", так как она
способна хорошо контролировать индивидуальность, антигенность
клеточной поверхности, функцию комплемента, а также спсообность
"запускать" и энергично развивать ИО на чужеродные АГ. МНС яв-
ляется к тому же основной детерминантой предрасположенности или
устойчивости к болезням. /303/79/
- 11 -
ГКГ имеется у всех позвоночных и многих беспозвоночных жи-
вотных.
У разных животных он обозначается по-разному:
HLA -(человеческий лейкоцитарный антиген) - у человека;
Н-2 (Н-система) - у мышей (Н - histocompatibility - тканевая
совместимость);
Н-1 - у крысы [Ag B (H-1)];
B - у курицы;
DL-A - у собак;
GPL-A - у морской свинки;
СhLA - у шимпанзе;
RhL-A - у макак-резусов;
RL-A - у кроликов;
SL-A - у свиней;
Антигены, кодируемые этими генами, принадлежат к категории
аллоантигенов. /1790к/87/
Содержание антигенов в клетках разных органов неодинаково.
Практически каждая ткань содержит АГ гистосовместимости, в
первую очередь лимфоидные органы.
5Если условно принять содержание Н-2 ангигенов у мышей
5- в селезенке за 1,0 (МАКСИМУМ), то
5- в ЛУ их содержание составит 0,7,
5- в печени - 0,5,
5- в вилочковой железе - 0,3 (столько же в легких, кишечнике,
5надпочечниках),
5- в почках - 0,1
_ 5- почти нет антигенов гистосовместимости
5-- на эритроцитах, в
5-- сердце,
5-- мозге,
5-- семенниках,
5-- скелетной мускулатуре. /1790к/87/
5-- У человека молекул HLA мало в клетках головного мозга и
5жировой ткани. /6505/
У человека молекулы HLA на клетках появляются на 6 неделе
беременности. /6505/
2HLA
(human leucocyte antigens, лейкоцитарные антигены человека)
4(имеются кроме лейкоцитов и на других клетках человека)
У человека 23 пары хромосом. АГ HLA кодируются в коротком
плече 6-ой хромосомы (у мышей - в 17-ой хромосоме), представле-
ны 4 классами полиморфных генов. Их более 90 5(внутриклеточные -
5I и внеклеточные - II 0- ? 5). 0 Считается, что HLA-cистема может
вместить 10 55 0-10 56 0 генов. /2855к/99/
_I класс . включает локусы А, В, С;
_II класс . (D область) - сублокусы D, DR, DQ, DP;
_III класс . - полиморфные гены.
_IV класс . - гены, связь которых с HLA только предполагается.
4Короткое плечо 6 хромосомы
─х─────────────┬┬┬┬┬──────┤
Центромера HLA
4Классы
──┬──────────────────┬────────────┬────────┬──
II III I
D
4I класс
┬───┬─────┬─────────┬
В С А
4II класс (D-область)
┬───┬──────────┬───┬───┬
DP DQ DR
DN DO
4III класс
┬───┬────┬─────┬───┬───┬
C4b С4а ф.В C2 ФНО
- 12 -
III класс HLA
Гены:
- компонентов комплемента С2, С4,фактора В,
- ФНО,
- 21-гидроксилаза /6464/
4Гены также полиморфны. В гаплоидном геноме имеется 2, а,
4возможно, даже 3 гена С4. /6472/83/ Кодируемая последователь-
4ность фактора В расщепляется на 11 экзонов; аминокислотные ос-
4татки, образующие активный участок, кодируются в 3 различных
4экзонах, подобно другим сериновым протеазам. /6472/83/
Гены III класса HLA регулируют В-клеточную дифференцировку и
продукцию антител. /2855к/
Согласно данным XI Международного совещания по тканевому ти-
пированию
- в локуле А кодируется более 20 антигенов,
- в локусе В - более 50,
- в локусе С - 10,
- в локусе D:
-- DP - 6,
-- DQ - 9,
-- DR - 24. /2855к/99/
Не решен вопрос о происхождении HLA-Dw антигенов, выявляемых
с помощью гомозиготных клеток в реакции смешанной культуры лим-
фоцитов (МLC). Предполагается, что Dw-специфичности - результат
сложного взаимодействия генов HLA-D-региона. /2855к/99/
Есть основания считать, что сублокус D находится в т.н.
I-области, в которой расположены гены иммунного ответа, ответс-
твенные за его силу (Ir-гены; от "immune response"). У мышей
продукт Ir гена обозначается как Ia-белок, у человека - как
_Ia-подобный белок ..
Разные антигены локуса A и антигены локуса B обладают выра-
женной перекрестной реактивностью (кросс-реактивностью).
4В локусе А перекрестнореагирующими антигенами являются
4- А1-А3-А-11-А36,
4- А2-А28,
4- А19-А29-А30-А31-А32-А33,
4- А23-А24,
4- А25-А26-А34-А66;
4в локусе В:
4- В5-В35-В15-В51-В52-В53
4- В7-В13-В22-В27-В40-В73,
4- В8-В14-В59,
4- В12-В21-В49-В50. /2855к/
5НОМЕНКЛАТУРА HLA
───────┬───────────────┬─────────┬───────┬──────┬──────┬───────
HLA-A │ HLA-B │ HLA-C │ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR
───────┴───────────────┴─────────┼───────┴──────┴──────┴───────
А1 В5 В50(21) Сw1 │Dw1 DPw1 DQ1 DR1
А2 В7 В51(5) Сw2 │Dw2 DPw2 DQ2 DR2
А203 В703 В5102 Сw3 │Dw3 DPw3 DQ3 DR3
А210 В8 В5103 Сw4 │Dw4 DPw4 DQ4 DR4
А3 В12 В52(5) Сw5 │Dw5 DPw5 DQ5(1) DR5
А9 В13 В53 Сw6 │Dw6 DPw6 DQ6(1) DR6
А10 В14 В54(22) Сw7 │Dw7 DQ7(3) DR7
А11 В15 В55(22) Сw8 │Dw8 DQ8(3) DR8
А19 В16 В56(22) Сw9(w3) │Dw9 DQ9(3) DR9
А23(9) В17 В57(17) Сw10(w3) │Dw10 DR10
А24(9) В18 В58(17) │Dw11(w7) DR11(5)
А2403 В21 В59 │Dw12 DR12(5)
А25(10) В22 В60(40) │Dw13 DR13(6)
А26(10) В27 В61(40) │Dw14 DR14(6)
А28 В35 В62(15) │Dw15 DR1403
А29(19) В37 В63(15) │Dw16 DR1404
А30(19) В38(16) В64(14) │Dw17(w7) DR15(2)
А31(19) В39(16) В65(14) │Dw18(w6) DR16(2)
А32(19) В3901 В67 │Dw19(w6) DR17(3)
А33(19) В3902 В70 │Dw20 DR18(3)
А34(10) В40 В71(70) │Dw21
А36 В4005 В72(70) │Dw22 DR51
А43 В41 В73 │Dw23 DR52
А66(10) В42 В75(15) │Dw24 DR53
- 13 -
А68(28) В44(12) В76(15) │Dw25
А69(28) В45(12) В77(15) │Dw26
А74(19) В46 В7801 │
В47 │
В48 Bw4 │
В49(21) Вw6 │
─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─┴─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─
_Всего:
HLA-A - │ HLA-B │ HLA-C │ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR
более 20│ - более 50 │ - 10 │ - 26 │- 6 │- 9 │- 24
────────┴──────────────┴─────────┴───────┴──────┴──────┴───────
5Примечание: Буква "w" обозначает вновь открываемые антигены,
5нуждающиеся в подтверждении (после
5международной унификации символ опус-
5кается).
Невыявленные, "пустые" аллели называют blank-аллелями. /2443к/
Антиген/blank - не установленная серологически специфичность
(определена молекулярным методом).
───────────────────────────────┬───────────────────────────────
АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
5СТРУКТУРА ГЕНОВ
│
АГ полиморфны: │ АГ полиморфны:
В _3 локусах . (А,В,С) содержится │Район D - _4 локуса .(субрайона):
разное количество аллелей.-х │
А 1-74 (более 20) │ DP 1-6 (6)
В 5-78 (более 50) │ DQ 1-9 (3)
Сw 1 2- 010 (10) - знак "w" │ DR 1-53 (24)
сохранен для отличия от │
компонентов комплемента.│
/6479/ │
4E /?/ 0 │
4F /?/ 0 │
4G /?/ 0 │
───────────────────────────────┼───────────────────────────────
Кодируется более 30 генами │ 7a 0-Цепь кодируется 13 генами,
│ 7b 0-7 генами.
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
5Примечание: DZ/DO - точно не охарактеризованы
5SB - cтарое обозначение генов DP
5DS - cтарое обозначение генов DQ
5DC/МВ - названия ликвидированы
В дополнение к "классическим" А,В,С локусам к
первому классу относятся также гены E, F, G.
Аллель - одно из возможных состояний гена.
С помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции) выявлены новые
_субтипы антигенов .. В HLA
- А2 установлено 12 _аллелей . (А0201-А0212),
- B27 - 7 аллелей,
- DP - более 50 аллелей,
- DQ - порядка 40 аллелей,
- DR - около 70 аллелей.
Отсюда четырехзначное обозначение антигенов.
Так как во втором классе (D) возможен полиморфизм альфа- и
бета-генов, аллели обозначают с учетом цепи (А или В; два аль-
фа- и два бета-домена), несущей вариабельный участок, допустим
DRA1-0402 и DRB2-0402. /2855к/99/
_Биохимический уровень
Период полувыведения (Т 41/2 0) примерно равен 10 часам.
В составе 90% белка и 10% углеводов. /284/
───────────────────────────────┬───────────────────────────────
АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
5СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ
Трансмембранные двуцепочные гликопротеины (gp)
1) Тяжелая цепь (М. 44 кД) │1) альфа-цепь (34 кД)
с 3 доменами - 7a 41 0, 7a 42 0, 7a 43 0; │ с 2 доменами - 7a 41 0 и 7a 42
2) легкая цепь (12 кД) = │2) бета-цепь (28 кД),
бета-2-микроглобулин │ с 2 доменами - 7b 41 0, 7b 42 0.
- 14 -
4Домены HLA гомологичны доменам иммуноглобулинов
4(т.е. по-видимому, произошли от одного гена; отсюда
4можно предположить значимость HLA в гуморальном ИО)
7a 43-Домен и 7b 42-микроглобулин 0│ 4[АГ DR Т-лимфоцитов состоят из
4гомологичны доменам Ig. 0│ 43 групп полипептидных цепей
│ 4с М. от 26 до 34 кД, сходных
│ 4с DR В-лимфоцитов]
Домены 7a 41 0 и 7a 42 0 формируют │Домены 7a 41 0 и 7b 42 0 формируют
_щель (Бьоркмана .) /2800к/ │щель (карман)
1Щель
Щель закрытая │Щель открытая
"Карман" для АГ закрыт с обоих │"Карман" для АГ открыт и презен-
концов. │тируемые пептиды имеют выступаю-
│щие с двух концов "кармана" на-
│ружные участки.
1Положение пептида
аркообразное │прилегающее
1Число якорей пептидов ("карманов" в щели)
2 │5-6
1Шапероны (=стабилизаторы молекулы) и связывающие белки
Калнексин │Ii-цепь, калнексин
1Число остатков в пептиде
9-10 │12-25
│
│
карман+АГ │ карман+АГ
┌───── │
7a 42 0│0 ─ 0 7a 41 0 │ + 7a 41 00 0 7b 41 0+ углеводная цепь= 7п 0-цепь
7a 43 0│0 0│ 7b 02-микроглобулин │ 7a 020 0 7b 02 (31 кД)
====┼=========== │ ====┼==┼=======
====┼=========== 5- 0 ЦПМ │ ====┼==┼======= ЦПМ
│ 5- 0 цитоплазматический участок
гидрофобный трансмембранный
( 7п 0-цепь после экспрессии сбрасывается)
Гетеродимеры │Кристаллизуются как димеры гете-
│родимеров, указывая на то, что
│их димеризация может быть
│частью механизма активации Тх.
│/7607/93/
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
Примечание: Домены - "клубочки" ("подглобулы") глобулярного
белка;
7b 02-микроглобулин не кодируется в системе генов
HLA (гены расположены в 15 хромосоме).
Структура подобна иммуноглобулиновым доменам (=клубочкам).
Проксимальные домены 7a 43 0- и 7b 42 0-микроглобулина имеют третичные
структуры, сходные со структурами доменов АТ, но при их взаимо-
действии формируется новая структура, не свойственная для имму-
ноглобулинов. /6462х/87/
5Дистальные альфа-1- и альфа-2-домены имеют идентичную между
5собой структуру, не сходную с доменами Ig. В пространстве между
5спиралями обнаружена электронная плотность, представляющая не-
5известный АГ. Пространство между a-спиралями (щель Бьоркмана),
5по-видимому, является местом связывания презентируемых чужерод-
5ных антигенов. /6462х/87/ Стенки _щели Бьоркмана . образованы
5внутренними поверхностями альфа-спиральных участков, а дно -
5бета-слоем. Со стенками щели связаны практически все гипервари-
5абельные участки молекулы. /2800к/ 0 Антигенный фрагмент связыва-
ется с карманом, образуемым 7a 41 0 и 7a 42 0- доменами. Структура краев
кармана определяет размер антигенного фрагмента, а последова-
тельность остатков - специфичность связывания.
Интересно, что фермент С1s (не кодируемый в III классе HLA)
расщепляет 7b 02-микроглобулин и тяжелую цепь HLA I между 7a 42 0 и
7a 43 0-доменами. В результате отщепляемые от мембраны фрагменты мо-
гут быть сайтами связывания для антигенных пептидов. /6471/90/
_Клеточный уровень
───────────────────────────────┬───────────────────────────────
АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
5ПРИСУТСТВИЕ
- 15 -
- почти все ядерные клетки │- антиген-презентирующие клетки
-- Т-лимфоциты │ (=АПК), в т.ч.
│ -- макрофаги
│ 5На моноцитах могут
│ 5отсутствовать АГ DQ
│ -- В-лимфоциты
4Слабее других АГ экспрессирова- 0│ -- эндотелиальные клетки
4ны АГ HLA C. 0 │ -- клетки Лангерганса дермы
│- фибробласты
│- кератиноциты
│- клетки паренхимы щитовидной
│ железы
│- эпителиальные клетки
│ телец Гассаля тимуса
│- активированные митогенами
│ Т-лимфоциты (3-11 сутки после
│ стимуляции)
│- сперматозоиды
│- клетки плаценты
│- клетки-предшественники гемо-
│ поэза
4ОТСУТСТВИЕ
- эритроциты /?/ │- зрелые эритроциты
- клетки трофобласта │- гранулоциты /7077/
- нейроны │
4Некоторые аллельные формы АГ
4HLA В не удается найти на
4тромбоцитах. 0
5РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ HLA
- на Т-киллерах │- на Т-хелперах
│ │ │
СТИМУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ИО │СТИМУЛЯЦИЯ ГУМОРАЛЬНОГО (и кле-
│точного) ИО
Двойное распознавание (HLA + чужеродный АГ)
названо двойным распознаванием ( _MHC-рестрикцией .)
HLA I-зависимая (CD8+) эффек- │HLA II-зависимая (CD4+) эффек-
торная система: │торная cистема:
- Тк │- Тх (хелперы В-лимфоцитов)
- Тs │- Т-индукторы супрессии (хел.Тs)
- часть LAK-клеток (подобных по│- амплифайеры киллеров (хел. Тк)
антигенному составу Тк и ЕКК │- HLA II-зависимые киллеры
│- Т-лимфоциты в тканях с барьер-
│ ной функцией
───────────────────────────────┴───────────────────────────────
- _На поверхности . клеток HLA располагается кластерами ("груп-
повыми" скоплениями). /6505/ На ЦПМ находится порядка 1000
молекул HLA каждой специфичности. /2855к/
- HLA имеется на _внутриклеточных . микросомальных компонентах,
в т.ч. ЭПС. /6505/ Генетические нарушения синтеза 7b 02-мик-
роглобулина (I класс) приводят к тому, что синтезированные
протеины I класса не достигают поверхности клетки и пре-
терпевают разрушение внутри самой клетки.
- АГ HLA _отрываются . от поверхности клеток и присутствуют в
плазме крови в растворимом состоянии (сыворотка содержит
порядка 14% активности HLA цельной крови). /1962б/
5- АГ HLA могут в незначительном количестве _адсорбироваться
5на тромбоцитах, однако в основные АГ HLA, выявляемые на
5поверхности тромбоцитов, являются структурными компонента-
5ми мембраны. /6466/86/
5ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ HLA
Система HLA - самая полиморфная из всех известных антигенных
систем. [Система АВ0 - 4 группы, система Rh - 2 основных вари-
анта /присутствие, отсутствие/, система Кk - 3 разновидности и
пр.]
В списке ВОЗ насчитывается 148 антигенных специфичностей
HLA: 23(А)+50(В)+10(С)+26(D)+6(DP)+9(DQ)+24(DR).
23(А) х 50(В) х 10(С) х 6(DP) x 9(DQ) x 24(DR) =
= 14.904.000 гаплотипов
Около 15 миллионов теоретически возможных
разновидностей подобных гаплотипов
Количество генотипов - 9,5х10 59 0.
- 16 -
На каждой молкуле АГ HLA есть главная частная детерминанта,
которая соответствует номеру антигена (А9, В35 ... ), а также
другие участки, обладающие свойствами антигенных детерминант.
Последние обычно широко распространены в популяции и называются
общими антигенами. /7077/
Полиморфизм АГ 1 класса обусловлен вариабельными участками,
расположенными в строго ограниченных регионах доменов 7a 41 0- и
7a 02-молекулы АГ. /7077/
DP - 2 гена 7b 0-цепи (настоящий и псевдоген, т.е. не экспрес-
сируется)
DQ - cамый полиморфный и полигенный район /6481/84/
(более 30 различных молекул). /6475/
6 аллелей 7a 0-цепи (DQ 7a 01-8) и
5 аллелей 7b 0-цепи (DQ 7b 01-13)-?
DR - 1 ген для 7a 0-цепи и 3 гена для 7b 0 (DR 7b 01-3).
5НАСЛЕДОВАНИЕ HLA
В большинстве случаев HLA наследуются как кодоминантные АГ
(ребенок получает по одному аллелю каждого из локусов HLA от
родителей). Наследование антигенов HLA-A,B,C происходит по ау-
тосомно-доминантному признаку [аутосомы - все хромосомы, кроме
половых]. /2855к/ Если не принимать во внимание возможность
кроссинговера (рекомбинации составляют 1-2%), то можно сказать,
что гены HLA сегрегируют "в блоке".
У каждого человека на клетках содержится по две разновиднос-
ти белков А, В и С локусов (один от матери, другой от отца).
_6 видов АГ I класса = 2А + 2В + 2С
От обоих родителей плод получает по гаплотипу.
_Гаплотип . HLA - группа сцепленных генов, принадлежащих раз-
личным локусам, но локализованных на одной
хромосоме, т.е. от одного из родителей.
_Аллогенотип . = фенотип HLA = двойной гаплотип от обоих роди-
телей.
Допустим, человек имеет фенотип HLA: А26,А43, В13,В67, С2,
С7, DR1,DR14, DP2,DP4, DQ1,DQ5 (без повторных АГ). Тогда инди-
видуум будет иметь 12 разных АГ HLA по 2 из каждого локуса.
Меньшее количество АГ (6-11) у людей обусловлено частичной или
полной гомозиготностью (А26,А26; В13,В13 и т.д.). /7077/
Гомозиготы чаще встречаются в изолированных популяциях, в
родственных браках. Среди больных раком различной локализации
значительно чаще встречаются гомозиготы. Среди "долгоживущих"
больных острым лейкозом не выявлено ни одного гомозиготы.
/2855к-с.24/ Гомозиготность по HLA-B локусу неблагоприятно ска-
зывается на течении бронхиальной астмы. /2855к/ Среди гомозигот
увеличено число лиц с отягощенной наследственностью, с ранним
началом заболевания (до 15 лет), гормонозависимостью, тяжелым
течением болезни. /2855к/
Два гаплотипа отца: 1) А1, В8, С5,DR2, DР4,DQ3 │ Фенотип
2) А2, В12,С2,DR10,DP6,DQ1 │ отца
Два гаплотипа матери: 1) А3, В41,С4,DR1, DP2,DQ2 │ Фенотип
2) А3, В16,С6,DR1, DP3,DQ2 │ матери
4Фенотип матери: А3, В41,16, С4,6, DR1, DP2,3, DQ2.
ОТЕЦ МАТЬ Варианты
4ДНК ДНК ДНК ДНК 0 сочетаний
А1 ┤ ├ А2 А3 ┤ ├ А3 гаплотипов
В8 ┤ ├ В12 В41 ┤ ├ В16 у детей:
С5 ┤ ├ С2 С4 ┤ ├ С6 1+3-цепи
DR2 ┤ ├ DR10 Х DR1┤ ├ DR1 ── 76 0 1+4
DР4 ┤ ├ DP6 DP2 ┤ ├ DP3 2+3
DQ3 ┤ ├ DQ1 DQ2 ┤ ├ DQ2 2+4
1 2 3 4
гаплотип гаплотип гаплотип гаплотип
└────────┘ └────────┘ └────────┘ └────────┘
5от дедушки от бабушки от дедушки от бабушки
Т.о., второй ребенок в семье будет иметь тот же набор АГ с
вероятностью 1/4. /7077/
2Спорное отцовство 0.
Антигены HLA-A,B,C представляют собой постоянные иммуногене-
- 17 -
тические маркеры, полностью сформированные к моменту рождения
ребенка и неизменяющиеся в течение жизни (за исключением ряда
злокачественных гематологических заболеваний). /2885к/
_Формула Эссен-Меллера .: W = 100% / (100% + Y), где
W - вероятность нахождения среди данной популяционной группы
истинного биологического отца ребенка;
Y - частота гаплотипа в данной популяции. /2855к-с.147/
1Пример 1.
HLA-фенотип ребенка - А1,9, В17,21, Сw2;
- " - матери - А1,34, В16,17, Сw2;
- " - мужчины - А9,11, В13,21, Сw3.
Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А1, В17, Сw2, отсюда
гаплотип биологического отца - А9, В21, CwX, который имеется
у мужчины. Так как гаплотип HLA- A9, B21 встрепчается у 2% на-
селения в данной популяции, то теоретическая вероятность от-
цовства 97,94% (согласно формуле Эссен-Меллера). /2855к/
1Пример 2.
HLA-фенотип ребенка - А 9,11, В18,21, Сw3,4;
- " - матери - А11,34, В18,39, Сw3;
- " - мужчины - А 3,28, В7,18, Сw2;
Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А11,В18,Сw3, отсюда
гаплотип биологического отца - А9, В21, Cw4, которого нет у
обследуемого мужчины. Вывод: отцовсиво невозможно. /2855к/
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ HLA
1. _ 2Регуляция иммунного ответа . 0 (ИО).
- АГ HLA обладают уникальной способностью вступать в ас-
социации с сотнями и тысячами пептидов собственного и несобс-
твенного происхождения и представлять эти пептиды Т-клеткам
/7605/ ( _рецептор-опознавательная функция чужеродных молекул .).
- Контроль иммунного ответа. Полагают, что АГ HLA-D реги-
она находятся в непосредственной связи с генами иммунного отве-
та ( _Ir-генами .). Считается, что HLA определяют силу иммунного
ответа (генетически детерминированные различия в силе ИЛ не из-
меняются в течение жизни). /2855к/
- Сильный ИО характерен для носителей антигенов HLA
-- B8, DR3,
-- A2, В12
- Слабый ИО у лиц с АГ
-- В7,
-- В18
-- В35. /2855к/
- Регуляция межклеточного взаимодействия.
- Регуляция активности комплемента.
───────────────────────────────┬───────────────────────────────
5ОТСУТСТВИЕ HLA I класса 0 5 │ 0 5ОТСУТСТВИЕ HLA II класса
───────────────────────────────┼───────────────────────────────
Иммунодефицит не развивается │ 7^
│Отсутствие пролиферации
│лимфоцитов в СКЛ (смешанной
│культуре лимфоцитов),
│отсутствие ГЗТ (отторжения
│трансплантата, лизиса Тк-ми)
│ 7^
│ Инфекция
│(поражение дыхательного и ЖКТ),
│тяжелые заболевания
─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─
5ОТСУТСТВИЕ И HLA I И HLA II КЛАССА
(нарушение экспрессии HLA ── 76 0 синдром "голых лимфоцитов")
7^
Недостаточность иммунитета
Больные погибают в раннем детстве. /7077/
──────────────────────────────────────────────────────────────
Выживаемость аллотрансплантатов, совместимых по HLA-DR-анти-
генам, более высокая по сравнению с трансплантатами, совмести-
мыми по HLA-А,В-антигенам. /2855к/99/
2. Поддержание толерантности к собственным АГ (Тк, "прощупы-
вая" молекулы HLA, не лизируют собственные клетки).
_ 2Маркеры индивидуальности ..
3. Регулируют процессы эмбриогенеза, размеры тела (органов).
- 18 -
4. С ГКГ связаны
- плодовитость
- репаративная способность в отношении ДНК
5. Молекулы HLA регулируют синтез и уровень
- ряда стероидных и половых гормонов (тестостерона, кор-
тизона)
- цАМФ
- ряда лимфокинов
4- 0 Некоторые HLA-антигены структурно сходны с рецепторами
для гормонов щитовидной железы (── 76 0 патологическое свя-
зывание). /2855к/
6. Антигены гистосовместимости связаны с 2патологией беремен-
2ности 0.
Несовместимость или сходство супружеских пар по отдельным
HLA-специфичностям может быть причиной возникновения пороков
развития и гибели плода. /2855к/ При наличии 3 сходных или пе-
рекрестно-реагирующих антигенов гестационные осложнения (выки-
дыши, преждевременные роды, мертворождения, анемии беременных)
развиваются в 23% случаев, /2855к/
Чужеродные для матери АГ плода способствуют более эффектив-
ной имплантации бластоцист, способствуют развитию плаценты.
/2855к/
7. Определяет _ 2предрасположенность к заболеваниям . 0 (Табл.).
Ассоциированные с HLA cостояния и
предрасположенность к заболеваниям
───────────┬─────────────────────────────────────────┬────────
АГ HLA │ Заболевания, состояния │Источник
───────────┴─────────────────────────────────────────┴────────
А1 5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у
5долгожителей (высокий гуморальный ИО) /?/ 2855к/99
_Склонность к аутоиммунным и аллергическим
_заболеваниям (сниженная активность Тs) 2855к
4Гаплотип А1,В8,DR3 чаще встречается
4у больных с аутоиммунными заболеваниями 2855к
A1,B8 - Бронхиальная астма детей 2855к
А1,В8 - Дефицит sIg A 2855к
Болезнь Ходжкина 259
Гепатит А 2855к
A1,B8,DR3 - хронический гепатит, гепато- 2855к
мегалия
Резистентность к менингококковой инфекции 2855к
А2 Врожденная аномалия развития сердца 2351к
5Ген А2 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к
Резистентность к ПТИ (пищевым токсико- 2855к
инфекциям)
А3 Идиопатический гемохроматоз 259
Хронический вирусный гепатит В 2855к
Рак шейки матки 2855к
А9 Рак шейки матки 2855к
Спонтанные аборты 2855к
А10 Пузырчатка 2351к
Атопическая бронхиальная астма 2855к
А11 Шизофрения 7930
А24 Шизофрения 7930
А28 Неблагоприятный прогноз у больных
гипопластической анемией 2855к
А30 Шизофрения 7930
А36 Шизофрения 7930
В5 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к
Устойчивость к аллергическому риниту 2855к
5Ген В5 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к
В7 Устойчиаость к гепатиту 2855к
5Гиперреактивность по клеточному типу /?/
Туберкулиновая анергия 2855к
Неблагоприятный прогноз при лимфобластном
лейкозе 2855к
4Ген В7 - "провокатор" бронхиальной астмы
4у женщин 2855к
Повышенная чувствительность к условно- 2855к
патогенным сальмонеллам
- 19 -
В8 Вирусный гепатит
5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у │
5долгожителей (высокий гуморальный ИО) 2855к│?
5Частота обнаружения снижена у долгожителей 303 │
_Склонность к аутоиммунным заболеваниям 2855к .
4Для носителей этого АГ независимо от воз-
4раста характерен иммунологический дисба-
4ланс; старение сопровождается снижением
4уровней Ig G и Ig A, усиленной выработкой
4аутоантител при сохранении процента
4В-клеток. 2278к/96
Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к
железы
Геморрагический синдром 2885к
Миастения гравис 2351к
Системная красная волчанка (СКВ) 2351к
Хронический аллергический ринит 2855к
Резистентность к гриппу 2855к
Резистентность к менингококковой инфекции 2855к
Резистентность к рожистому воспалению 2855к
В12 Криптогенный фиброзирующий альвеолит 2351к
Инфекционно-аллергическая бронхиальная
астма 2855к
4Ген В12 - "провокатор" бронхиальной астмы
4у мужчин 2855к
Предрасположенность к гриппу 2855к
Рак шейки матки 2855к
В13 Хронический аллергический ринит 2855к
В14 Идиопатический гемохроматоз-? 259
Хронический тонзиллит 2855к
В15 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к
Рак шейки матки 2855к
В16 Стафилококковая, менингококковая инфекция 2855к
В17 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к
Менингококковая инфекция 2855к
В18 Гепатит В 2855к
Резистентность к парагриппу 2855к
4Предполагается, что АГ HLA B18, В35 2855к
4имеют перекрестную реактивность с
4АГ вируса гепатита В (Соринсон С. и соавт.,1987)
В21 Резистентность к парагриппу 2855к
В22 Гепатит А 2855к
В27 Анкилозирующий спондилит (ассоциации в 259
100% случаев)
Поражение суставов (органов движения) 2855к
- 4Ювенильный ревматоидный артрит 2351к
- 4Инфекционные артриты 259
- 4Инфекционный иерсиниозный артрит 2351к
Миеломная болезнь 2855к
Синдром Рейтера 259
Лепра ──┐ 2346к/94
Сниженная активность ЕКК ──┴── ... 2346к/94
Перекрестная реактивность между HLA B27
и Yersinia Enterocolitica 2855к
4Ген В27 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к
В35 Подострый тиреоидит 259
СПИД 87-10.53.514
Гепатит В 2855к
Бронхиальная астма 2855к
ВИЧ-инфекция 2855к
В47 Врожденная гиперплазия надпочечников 259
В62 Инфекционные артриты
Сw4 Инфекционные артриты
Сw6 Псориаз 259
Хронический гепатит В 2855к
DQ2 Биллиарный цирроз печени 2855к
DQ5 Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к
DQ6 Резистентность к сахарному диабету 2855к
DR1 Устойчивость к гепатиту и циррозу печени 2855к
DR2 Рассеянный склероз 259
Прогрессирующая форма гломерулонефрита 2855к
Тяжелые формы боррелиоза (болезни Лайма) 2654к/95
Зрительный неврит 259
Синдром Гудпасчера 259
Тиф 6473
- 20 -
Желтая лихорадка 6473
Нарколепсия
Туберкулиновая анергия 2855к
Лепра 2855к
Резистентность к сахарному диабету 2855к
DR3 _Низкая фагоцитарная активность
4(по сравнению с DR2) 2278к/96
Склонность к аутоиммунным заболеваниям 2855к
Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к
железы
Миастения Гравис 259,6484
Гепатит (активный, хронический) 2855к
Геморрагический синдром 2855к
Системная красная волчанка (СКВ) 259
Идиопатическая мембранная нефропатия 259
DR3,DR4 - сахарный диабет 2855к
Гипертиформный дерматит 259
(Идиопатическая) болезнь Аддиссона 259
Болезнь Грэйвса 259
Инсулинзависимый сахарный диабет 259
Ювенильный диабет 2351к
Лепра (проказа) 2346к/94
Герпесный дерматит 2351к
Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к
Синдром Сика 259
DR4 Ревматоидный артрит (ассоциации в 80% 259,7539
случаев)
Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к
железы
Пемфигус 259
Ig А-нефропатия 259
повышенная реактивность на туберкулиновые
пробы 7539/87
Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к
DR3,DR4 - сахарный диабет 2855к
DR5 Тиреоидит Хасимото 259
Пернициозная анемия 259
Саркома Капоши 87-10.53.514
Лимфоаденопатии 87-10.53.514
ВИЧ-инфекция 1445к,2855к
Спонтанные аборты 2855к
───────────────────────────────────────────────────────────────
Гипотезы, объясняющие причины и механизмы связи между анти-
генами HLA и болезнями:
1. Гены HLA cцеплены с
- генами иммунного ответа (Ir), локализованными на той же
6 хромосоме.
- геном ФНО,
- генами С2, С4, продукты которых (белки С2 и С4) способ-
ны опосредовать регуляцию иммунного ответа.
2. Гипотеза о молекулярной мимикрии. У микробов антигены мо-
гут быть аналогичными таковым в наборе системы HLA. Отсюда воз-
можна гибель неинфицированных клеток у ряда лиц - носителей _пе .-
_рекрестного антигена ..
3. Гены MHC-региона могут быть тесно связаны с генами, про-
дукты которых не включены в иммунные реакции, но участвуют в
патогенезе заболевания.
4. Антигены HLA на поверхности клеток могут фиксировать как
рецепторы вирусов, так и их токсинов. /2155/82/
Степень сцепления заболеваний с определенным антигеном HLA
зависит от частоты этого антигена в данной популяционной груп-
пе. /6459/89/
5ПОПУЛЯЦИОННОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-АНТИГЕНОВ
У представителей всех наций и народностей выявляются все ти-
пируемые антигены гистосовместимости. Однако некоторые гаплоти-
пы встречаются гораздо чаще, чем можно было бы ожидать. Этот
феномен носит название "неравновесного сцепления" (т.н. гапло-
типы-маркеры).
- У белой расы доминируют АГ A1,2,3, В7,8, Сw5.
- У монголоидов - А 9,11,24, 26,31,33,34,36,43, В13,15,40,
- 21 -
Вw52, Вw54, Вw61. Сw1, Cw3, DR4.
- У негроидной расы - А 9,19,23, 28,30,33,34,36,43, В17, 42,
58, Сw2, DR3;
По предположению Ч.Дарвина "негроиды представляют собой
продукт отбора против некоторых тропических болезней".
/2855к/ Для европейцев губительна тропическая малярия, для
африканцев - туберкулез и сифилис. /2855к/
- У шимпанзе - А1,11,19, В17,22.
Аллель А1 часто встречается в Европе и Индии, но не характе-
рен для Юго-Восточной Азии /2855к/, японцев и пигмеев.
- У эскимосов 90% населения содержит АГ А9.
- У североамериканских индейцев - В 21.
- 3У русских 0 с высокой частотой представлены такие АГ как
-- А1 (23% исследованных в г.Москве), А2 (50%), А3 (24%),
А9 (22%) и А19 (23%) /2443к/98/;
-- В7 (21%), В35 (20%), В5 (15%), В8 (13%), В12 (16%), В44
(15%);
-- Сw7 (39%), Сw3 (21%), Сw4 (23%). /2443к/
-- DR2 (25%), DR3 (22%), DR5 (22%), DR7 (25%), DR52 (59%),
DR53 (47%);
-- DQ 1 (58%), и DQ3 (51%) обнаружены более чем у половины
обследованных; DQ2 (33%).
4По сравнению с западно-европейской популяцией больше АГ А9,
4А10, А26, В7, В13, DQ3 /2192/82,2443к/, снижена частота антиге-
4нов А19, В8, В12, В44, DR2, DR4, DR5. /2443к/
В Забайкалье больше АГ А2 (40% населения), А3 (30%), А1
(20%). /2288к-х/
─────────────────────────────────────────┬─────────────────────
По России │ Забайкалье
│ 5(по результатам 0 5обсле-
│ 5дования 60 человек) 0
─────────────────────────────────────────┼─────────────────────
5А10 - 10-22% (Ленинград, Новгород) 0 │ 5А10 - 9%
5А11 - 8-13 0 │ 5А11 - 17
5А19 - 31% 0 │ 5А19 - 0
5А25 - 4% (Москва),3-31% 0 │ 5А25 - 15%
5А26 - 0-4%, 0 │ 5А26 - 14%,
5А29 - 2 0 │ 5А29 - 7
5В12 - 10-21 0 │ 5В12 - 20
5В13 - 3-11 0 │ 5В13 - 13
5В15 - 6-12 0 │ 5В15 - 11
5В16 - 3-10 0 │ 5В16 - 3
5В17 - 4-9 0 │ 5В17 - 9
5В27 - 5-13 0 │ 5В27 - 7
5В35 - 6-17 0 │ 5В35 - 15
5В40 - 6-15 0 │ 5В40 - 6
DR1 - 20 │ DR1 - 39%
DR6 - 23% │ DR6 - 10%
─────────────────────────────────────────┴─────────────────────
Парные сочетания аллелей локусов (А,В,С,D) - гаплотип - мо-
гут указывать на генетическое и историческое родство популяций.
/7077/
- У народов, предками которых были кельты (шотландцев, вал-
лийцев, ирландцев) и у народов Скандинавии наиболее высока
встречаемость гаплотипа А1,В8,DR3. По мере продвижения с
севера на юг частота этого гаплотипа уменьшается. /7077/
- Для итальянцев характерен гаплотип А2,Вw58,DR2.
Отсутствие гаплотипов-маркеров европейских популяций объяс-
няется многочисленными смешениями популяций, имевшими место в
истории континента. /7077/
Анализ полиморфизма генов HLA является неоценимым инструмен-
том в изучении происхождения человека. /7605р/93/
2Трансплантационный иммунитет
HLA I класса не оказывает существенного влияния на выживае-
мость трансплантата в течении 1-5 лет. На результаты пересадки в
большей степени влияют HLA II класса. Совместимость по HLA-DR
локусу увеличивает 5-летнюю выживаемость трансплантата в 2 раза.
/2855к/
Важную роль в выживаемости трансплантата играет идентичность
по гаплотипам, наиболее распространенным в конкретной популяции.
/2855к/
4Наиболее высокая антигенность - В7, В27, Вw35, малая анти-
4генность у В14, Вw16, Аw19. /7535/ Наиболее высокой иммуноген-
- 22 -
4ностью в популяции русских обладают АГ А1,2,9, В5,7,8,13,40.
4/2195/82/
2ЭКЗОАНТИГЕНЫ
АНТИГЕНЫ МИКРООРГАНИЗМОВ
( 3Инфекционные АГ 0)
I. АГ
- вирусов │ - группоспецифические (характерные для
- бактерий │ разных видов одного семейства)
- грибов │ - видоспецифические
- простейших │ - типоспецифические (определяют серологи-
ческие варианты /=серовары, = антигено-
вары/ внутри одного вида)
II. 2По расположению (рис. )
1) 1Метаболические
2) 1Структурные
- 2О 0-АГ (соматические) - фракций, рецепторов
-- ЛПС (термостабильные, выделяются при разрушении
грамотрицательных бактерий)
- V - оболочечные, поверхностные АГ вирусов
-- НА - гемагглютинин
-- NA - нейраминидаза
- S - нуклеопротеидные АГ вирусов (S-АГ от слова "solu-
bio" - раствор)
- 2Н 0-АГ (жгутиковые) - термолабильные
Н-АГ существуют в двух видах
-- специфической (от А до Z и далее Z 41 0,Z 439 0 и т.д.
-- неспецифической, т.е. групповой (включает антиген-
ные компоненты, обозначаемые арабскими цифрами 1, 2
... 9.
- 2К 0-АГ (капсульные или оболочечные) - по природе - ПС или
полипептидные).
ПС кислые (содержат уронвые кислоты - глюкуроновую, га-
лактуроновую и др.)
Маскируют О-АГ (кипячение ── 76 0 образуются АТ к О-АГ),
поэтому при одновременной иммунизации антигенами О и Н
антитела образуются только к О-АГ.
-- А - наиболее термостабильные (выдерживают кипячение
в течение 2 часов)
-- В - выдерживают 60 5о 0 1 час
-- L - лабильные.
Vi-АГ брюшнотифозных бактерий, определяющий высокую ви-
рулентность микробов (отсюда название)
III.
По природе на
- белковые (нуклеопротеидные и др.)
- полисахаридные (липополисахаридные Г- микроорганизмов)
- тейхоевых кислот
IV.
3Вирулентные АГ 0- токсины, эндотоксины, фимбрии, молекулы ад-
гезии. Отсюда защитное (протективное) значе-
ние имеют АТ к токсинам, вируснейтрализующие, стимулирующие
фагоцитоз и активирующие комплемент. /Справка В НИИ микроби-
ологии/
3Протективные АГ 0 - обеспечивающие иммунитет (защиту) к дан-
ному АГ. Например, АТ к НК не защищают. и пр.
Изменчивость микробных антигенов
Среди бактерий _наиболее изменчивы АГ . гонококков (т.е. иммун-
ная система не защищает от данной инфекции). Среди вирусов из-
менчивы вирусы гриппа, ВИЧ, гепатита.
Примерно то же происходит с опухолевыми клетками мышей:
TL-антигены + АТ ── 76 0 клетки становятся TL-отрицательными./313/
В 40-х годах Бил (Beale) и Зоннеборн (Sonneborn) обнаружили,
что обработка инфузорий антителами, специфическими к АГ жгути-
- 23 -
ков, вызывает прекращение их движения. Однако если инфузории
были метаболически активны, они вскоре вновь начинали плавать
даже в присутствии антител. Дальнейшие исследования показали,
что инфузории утратили ранее присутствовавшие на их жгутиках
антигены и у них образовался новый набор АГ. В присутствии ан-
тител к антигенам модуляция может возникать вновь, что сопро-
вождается либо реэкспрессией первоначальных антигенов, либо по-
явлением другого, нового набора антигенов. /313/78-с.138/
"У нас на глазах Е.с. 0157Н7 приобрела способность продуци-
ровать экзотоксин и вызывать вспышки с явлениями тяжелого гемо-
колита и уремическим синдромом со значительной летальностью."
/2600к/98/ Возбудитель туберкулеза приобрел множественную ле-
карственную устойчивость. /2600к/98/
_Антигенная стабильность . характерна для вирусов натуральной
оспы, кори. /2600к/98/
3Перекрестные 0 (сходные) 2 3АГ 0 микроорганизмов и человека
Значимость перекрестных антигенов:
1. антигенная мимикрия патогенных микробов (за счет общих
антигенов микробы могут маскироваться в организме хо-
зяина, что обуславливает недостаточный синтез анти-
тел);
2. для организма хозяина они могут стать пусковым меха-
низмом аутоиммуннх заболеваний.
Примеры:
-- АГ стрептококков и АГ сердечной мышцы (субсарколемма
кардиомиоцитов) ── 76 0 провокация миокардита; /6274/91/
-- АГ стрептококков и АГ нейронов ── 76 0 в 50% случаев ревмати-
ческое поражение нервной ткани (Антитела к стрептококко-
вому белку М перекрестно реагировали с миозином сердечной
мышцы человека и нейтрализовали вирусы Коксаки В3 и В4 и
полиовирус типа 1./6201/
-- АГ бета-гемолитического стрептококка типа А12 и АГ почеч-
ного клубочка (── 76 0 гломерулонефрит); /6274/91/
-- АГ пневмококка типа 14 ── 76 0 АГ эритроцитов группы крови А
(2-ая);/6274/
-- АГ (Str.-?) pneumoniae и АХ-ый рецептор поперечно-полоса-
тых мышц. /6274/
-- АГ менингококка группы В и АГ цнс /6274/
-- АГ E.coli (штаммы 014,086 и др.) и АГ эпителия толстого
кишечника (концентрация АТ повышается при неспецифичес-
ком язвенном колите), АГ цнс, АХ-ый рецептор попереч-
но-полосатых мышц;
-- АГ йерсиний и эритроцитами первой группы крови,
АГ Yersinia enterocolitica и АХ-ый рецептор поперечно-по-
лосатых мышц, ТТГ-рецептор тиреоцитов; /6274/
-- АГ бацилл сибирской язвы и капсульным веществом пневмо-
кокка типа А (II)
-- между микобактериями и протеогликанами хряща; /7539/87/
-- АГ В27 и АГ клебсиелл, йерсиний и шигелл /3025/81/ ── 76
аутоиммунные заболевания;
-- белок М стрептококков аналогичен АГ HLA А 1,2,3,9, В 7,8,
т.е. иммунитет не развивается. /6478/
-- отмечена структурная гомология между молекулами 2HLA 0 II и
вирусными белками ("молекулярная мимикрия"),
-- АГ gp 120 висуса СПИДа и АГ СD4 (Т-хелперов): служит кос-
тимуляторным сигналом для индукции апоптоза через Т-кле-
точный рецептор; (5К1084-94)
-- АГ НК 1вирусов 0 и НК человека; /6274/
-- АГ вирусов герпеса и кори и промежуточных филаментов ци-
тоскелета; /6274/
-- АГ трипаносомы crutzi и сердечной мышцы - иммунологическое
появление болезни Чечаса,
АГ трипаносомы crutzi и антигены нейронов; /6274/
-- молекулы пенициллина (плесневых грибов) связываются с HLA
В15. /6482/82/
-- Между антигенами микробактерий (БЦЖ), бактерий коклюша и
мозговой тканью человека. /2420к/
E.coli 086 (ЛПС) могут адсорбироваться на А+ и 0+ эритроци-
тах, делая их чувствительными к анти-В сыворотке. 4Больной 27
4лет заболеванием пищеварительного тракта с Rh+ (А) группой кро-
4ви было сделано переливание. Через 2 года при посторном опреде-
4лении группы крови у нее была выявлена группа АВ, хотя в сыво-
4ротке сожержались анти-В-АТ. Больная умерла от перфорации ки-
4шечника, сепсиса, вызыванного E.coli. /2457/ 0
- 24 -
_Антигенные препараты микробов .:
- вакцины
-- живые /аттенуированные, т.е. ослабленные/
-- убитые
-- субъединичные /рибосомальные и пр./
-- химические /синтетические/
-- генно-инженерные /рекомбинантные и др./
-- антиидиотипические)
- анатоксины
- аллергены
- лизаты
Вакцины (кроме живых) и часть анатоксинов вводят вместе с
адъювантами ("усилителями" иммунного ответа /=ИО/).