Алкилирующие агенты

                                  - 1 -

                                 2Введение.

         Алкилирующие агенты - весьма ценные реагенты  в  органическом

    синтезе. Алкилированием   называется  процесс  введения  алкильной

    группы (радикала) в молекулу вместо атома водорода:

               4алкилир.агент

         R-H ─────────────── 76 0 R-R'

         Для наиболее легкого замещения водорода на  алкильную  группу

    необходимо,  чтобы  водород в молекуле обладал достаточной подвиж-

    ностью. Следовательно, алкилированию подвергаются кислоты Бренсте-

    да: C-H, N-H, O-H, S-H кислоты.

         Наиболее часто  в  качестве алкилирующих соединений применяют

    вещества,  содержащие полярную связь R-X,  например, алифатические

    галогенпроизводные, алкилсульфаты и др. сложные эфиры, диазосоеди-

    нения.  В этом реферате рассматриваются вопросы алкилирования раз-

    личных веществ с помощью диазосоединений, а также свойства, синтез

    диазосоединений и некоторые способы алкилирования ими.

         Первое алифатическое  диазосоединение впервые получил Курциус

    действием HNO 42  0на эфиры  7a 0-аминокислот.  Некоторые реакции этих ве-

    ществ оказались  сходными  с реакциями ароматических диазосоедине-

    ний, поэтому они были названы эфирами диазокарбоновых кислот.

         Позже, в 1894 г.  Пейхманом были получены простейшие алифати-

    ческие диазосоединения - диазометан и др., притом довольно сложны-

    ми путями.

         В настоящее время алифатические  диазосоединения  и  особенно

    диазометан получили  широкое распространение в качестве реагента в

    лабораторной практике.

                  2Строение алифатических диазосоединений.

         Курциус предложил алифатическим диазосоединениям  строение  с

    трехчленным циклом, а Анджели и Тиле - линейную структуру:

                           N

                       R-C     R-CH=N N    R-СH=N=N

                           N

                         I        II         III

                                  - 2 -

         На основании  данных  электронографического метода было уста-

    новлено, что молекулы алифатических диазосоединений имеют линейное

    строение.  Вначале такой результат был несколько неожиданным, т.к.

    предполагалось,  что диазосоединения соответствуют  структурам  II

    или  III,  а  они  имеют сильные частичные заряды на атомах C и N,

    вследствие чего они должны иметь  значительный  дипольный  момент.

    Однако оказалось,  что диазометан,  например,  имеет дипольный мо-

    мент, равный всего 1.4 77 010 5-18 0.

         На основании теории резонанса в настоящее время можно утверж-

    дать, что молекула диазометана представляет  собой  среднее  между

    структурами II и III, т.е.

                            R-CH-N=N

         Длина связи С-N в молекуле диазометана составляет 0.134 нм, а

    длина связи N-N 0.113 нм,  что ближе к длине тройной,  чем двойной

    связи, т.е.  длина связи C-N несколько меньше,

    чем N-N  вследствие  наличия  незначительного смещения электронной

    плотности в  молекуле  диазометана.  Частота  валентного колебания

     7n 4N-N  0лежит в области 2000-2200 см 5-1 0.

         Стабильность диазосоединений  очень  сильно  зависит от того,

    находятся ли группировки с кратными связями при  углеродном  атоме

    около диазогруппы (эффект сопряжения). Этим фактом можно объяснить

    большую стабильность диазокетонов,  эфиров диазокарбоновых  кислот

    по сравнению с диазоалканами.

                         2Диазоалканы 0  2и 0  2диазометан.

         К алифатическим диазосоединениям относятся вещества следующе-

    го строения:

         R'           R'           R'

           C-N 7= 0N 7  0  756  0   C=N=N   756 0     C-N=N

         R            R            R

             ( где R и R' = H, Alk ).

         Алифатические соединения стабилизируются в форме имида.

         Диазометан CH 42 0N 42  0- простейшее диазосоединение  алифатического

    ряда. Он может образовываться действием щелочи и гидразина на хло-

    роформ:

                                  - 3 -

              CHCl 43 0 + H 42 0N-NH 42 0 + 3KOH ─ 76 0 CH 42 0N 42 0 + 3KCl + 3H 42 0O.

         Удобнее получать  диазометан действием щелочи на нитрозомети-

    луретан, нитрозометилмочевину и др. нитрозометиламиды (см. Получе-

    ние диазоалканов).

         Диазометан представляет собой весьма  токсичный  газ  желтого

    цвета, который при температуре около 0 5о 0С переходит в жидкость. Ди-

    азометан при нагревании чрезвычайно  сильно  взрывает.  Диазометан

    наиболее часто применяется как алкилирующий агент (метилирующий) и

    применяется в виде свежеприготовленного эфирного раствора, обраще-

    ние с которым удобно и безопасно.

         Высшие диазоалканы  - жидкие или твердые окрашенные в цвет от

    желтого до красного  вещества.  Весьма  токсичны,  при  нагревании

    взрываются. Более устойчивы, чем высшие диазоалканы.

                          2Получение диазоалканов.

         Получают диазоалканы следующими методами:

         а) щелочная обработка ацил-,  карбамоил- или тозил-N-нитроза-

    минов, а также N-тозилгидразонов, например:

                                         4KOH

                  Ar-CH=NNSO 42 0HC 46 0H 44 0CH 43 0 ─────── 76 0 Ar-CHN 42 0.

         б) окислением гидразонов:

                                    Hg 52+

                    (C 46 0H 45 0) 42 0C=NNH 42 0 ─────── 76 0 (C 46 0H 45 0) 42 0CN 42 0.

         в) обработкой оксимов хлорамином или О-сульфонилгидроксилами-

    ном (HO 43 0SONH 42 0):

                                  ClNH 42

                       RCOCH=NOH ─────── 76 0 RCOCHN 42 0.

         г) действием азотистой кислоты на 7 a 0-аминоэфиры:

                                    HNO 42

                       H 42 0NCH 42 0COOR ─────── 76 0 N 42 0CHCOOR

                                  - 4 -

         Диазоалканы нельзя получать диазотированием первичных аминов,

    поскольку в молекулах последних нет активированного   7a 0-водородного

    атома,  так что образовавшийся алкилдиазониевый ион быстрее распа-

    дается с выделением азота, чем депротонируется до диазоалкана. По-

    этому  для  получения таких диазосоединений приходится прибегать к

    обходному пути:  нитрозируют ацилированный первичный алифатический

    амин и ацилнитрозоалкиламин подвергают щелочному распаду:

                O   CH 42 0-R'  +2OH 5- 0        O

              R-C-N       ───────── 76 0 R-C    +   5- 0O-N=N-CH 42 0-R'

                    N=O     -H 42 0O         O

                                7{    0                   7}

        R-CH 42 0-N=N-O 5- 0 ──────── 76  0│R-CH-N 7= 0N 7│56 0 R-CH=N=N │ 7 = 0 R-CH N N

                       -OH 5- 7    [    0                   7]

         Образующийся промежуточно диазотат распадается до  диазоалка-

    на.

         Из множества нитрозамидов для получения диазоалканов особенно

    удобными  оказались  нитрозоалкилмочевины,  нитрозоалкилуретаны  и

    нитрозоалкилтолуолсульфамиды.

         По способу,  приведенному выше, можно получать с удовлетвори-

    тельными выходами только низшие диазоалканы,  т.к.  с  увеличением

    длины цепи выходы сильно падают. С хорошим выходом высшие диазоал-

    каны могут быть получены пиролизом в вакууме литиевых солей тозил-

    гидразонов[1].

          Методика синтеза диазометана из нитрозометилмочевины.

          1В колбу Эрленмейера помещают 35 мл.  холодного  40%  раствора

     1KOH и 100 мл. эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими

     1порциями прибавляют 0.1 моль нитрозометилмочевины. Температура при

     1этом не должна превышать 5 5о 1С. Через 10 мин. после внесения послед-

     1ней порции сливают эфирный раствор диазометана и сушат  3  ч.  над

     1небольшим количеством твердого KOH.

          1Определение содержания диазометана.

          1а) Гравиметрическое.  Прибавляют избыток n-бромбензойной кис-

     1лоты. Избыток кислоты удаляют промыванием карбонатом натрия. Слож-

     1ный эфир взвешивают.

          1б) Титриметрическое[2].  К аликвотной части раствора диазоме-

     1тана прибавляют 0.2 н. эфирный раствор бензойной кислоты. Неизрас-

                                  - 5 -

     1ходованную кислоту оттитровывают 0.1 н. NaOH.

         Получение диазометана  из  нитрозометилтолуолсульфамида  - де

    Боер Т.,  Бэкер Х.  В сб.: Синтезы органических препаратов. Сб. 8.

    Пер с англ. - М.: ИЛ, 1958. с. 7.

                    2Этиловый эфир диазоуксусной кислоты,

                                2диазокетоны.

         Этиловый эфир диазоуксусной кислоты  CHN 42 0-COOC 42 0H 45   0получается

    действием HNO 42 0 на этиловый эфир аминоуксусной кислоты:

             C 42 0H 45 0-OOC-CH 42 0-NH 42 0 + HNO 42 0 ─ 76 0 C 42 0H 45 0OOC-CHN 42 0 + 2H 42 0O.

         Этиловый эфир диазоуксусной кислоты - желтая вязкая  жидкость

    с  неприятным удушливым запахом,  Т 4пл. 0-22 5о 0С,  Т 4кип.   0140-141 5о  0d 44 520

    1.0921, n 4D 520  01.4616, растворим в этаноле, эфире, бензоле, трудно в

    воде.

         Он является токсичным веществом.  При неосторожном нагревании

    разлагается со взрывом,  особенно при наличии примесей.  Тщательно

    промытый диазоуксусный эфир может быть перегнан в небольших  коли-

    чествах даже при атмосферном давлении.

         Диазокетоны образуются при реакции ангидридов или  галогенан-

    гидридов карбоновых кислот с диазометаном:

                      R-COCl + CH 42 0N 42 0 ── 76 0 R-CO-CHN 42 0.

         Диазокетоны в щелочном растворе легко переходят в  карбоновые

    кислоты  с  удлинением  углеродной цепи на 1 атом (перегруппировка

    Курциуса).

         Если реакция  проводится  не  в щелочной среде (в присутствии

    триэтиламина), то отщепляющиеся HCl или карбоновая кислота  реаги-

    руют еще  с  одним молем диазосоединения,  образуя метилхлорид или

    метиловый эфир.

          7a 0-Диазокетоны являются ценными промежуточными продуктами.  Их

    можно восстановить до метилкетонов или до  7a 0-аминокетонов.  Реакция

    их с  галогеноводородом  приводит  к образованию  7a 0-галогенкетонов.

    Также диазокетоны в присутствии воды,  спирта  или  аммиака  может

    быть переведен в соотв. карбоновую кислоту, эфир или амид. И нако-

    нец, диазокетоны могут быть применены для алкилирования  различных

                                  - 6 -

    соединений аналогично диазоалканам.

                   2Реакции алифатических диазосоединений

                          2с протонными кислотами.

         Диазосоединения обладают нуклеофильными свойствами.  Углерод-

    ный атом,  соседний с диазогруппой, представляет собой центр с ос-

    новными свойствами,  особенно легко поддающийся  действию  кислот.

    При присоединении  протона устраняется возможность сопряжения диа-

    зогруппы с остальной частью молекулы. Запас энергии этого промежу-

    точного продукта столь велик, что немедленно и необратимо отщепля-

    ется азот. При этом образуется карбкатион, который стабилизируется

    обычным путем - присоединением нуклеофильного агента. В случае ди-

    азоалканов, иных,  чем диазометан, возможно также образование оле-

    фина.

         Способность алифатических диазосоединений вступать в  реакцию

    с протонными кислотами зависит от их основности. Это свойство диа-

    зосоединений ослабевает, как и следует ожидать, от диазометана че-

    рез диазоуксусный эфир к диазокетонам и  7a 0-диазодикарбонильным сое-

    динениям. Последние устойчивы к ионам ОН 5- 0. Скорость реакции алифа-

    тических диазосоединений с протонными кислотами пропорциональна рН

    реакционной среды.

         Получение метиловых эфиров карбоновых кислот и фенилметиловых

    эфиров из диазометана из соответственно карбоновых кислот и  фено-

    лов по схеме (1) имеет препаративное и аналитическое значение. Ре-

    акция протекает количественно и в очень мягких условиях,  так  что

    этим путем  можно метилировать,  например,  неустойчивые природные

    соединения. Поскольку метильный катион при этерификации не создает

    стерических затруднений,  с  диазометаном  могут взаимодействовать

    пространственно затрудненные кислоты.

         Кислотность спиртов недостаточна для того, чтобы образовывать

    с диазометаном метиловые эфиры.  Если,  однако, добавить каталити-

    ческие количества борофтороводородной кислоты или перевести спирты

    в ансольвокислоты,  то можно осуществить их метилирование диазоме-

    таном:

                                  - 7 -

                           7{       0    7} 0-

                          │     F   │

         R-O-H + BF 43 0 ─── 76 0 │ R-O-B-F │ H 5+

                          │     F   │

                           7[       0    7]

         Общая методика метилирования карбоновых кислот и фенолов диа-

    зометаном.

          1В колбе или стакане к раствору 0.1 моля подлежащего алкилиро-

     1ванию соединения в водном метаноле (1:10) добавляют при  перемеши-

     1вании при комнатной температуре эфирный раствор диазометана,  пока

     1не появится устойчивое слабожелтое окрашивание;  к  этому  времени

     1должно  прекратиться  выделение  азота при добавлении новых порций

     1диазометана (прибавление вести медленно и осторожно,  не  допуская

     1вспенивания!). Отгоняют растворитель под вакуумом, остаток раство-

     1ряют в эфире, промывают разбавленным раствором NaOH и водой, сушат

     1сульфатом магния;  сложный эфир (соответственно фенолят) после от-

     1гонки растворителя очищают перегонкой или перекристаллизацией.

                                 Схема 1.

      R-CH-N 7= 0N + H 5+ 0 ─── 76 0 R-CH 42 0-N 7= 0N ─── 76 0 N 7= 0N + R-CH 42 5+

                     + H 42 0O

                   ┌───────── 76 0 R-CH 42 0-OH 42 5+ 0 ──── 76 0 R-CH 42 0-OH + H 5+

                   │ + R-COO 5-

      R-CH 42 5+ 0 ──────┼───────── 76 0 R-COO-CH 42 0-R

                   │ + C 46 0H 45 0O 5-

                   └───────── 76 0 C 46 0H 45 0-O-CH 42 0-R

         R = Н, Алкил, RC(O)-, RO-CO-

                   2Реакции алифатических диазосоединений

                       2с карбонильными соединениями.

         Благодаря своим нуклеофильным свойствам алифатические  диазо-

    соединения могут реагировать и с карбонильной группой. Однако воз-

    можность для осуществления такой реакции имеется только у наиболее

    реакционноспособных карбонильных соединений.

         Важны реакции диазометана,  который гладко взаимодействует  с

                                  - 8 -

    альдегидами, кетонами,  галогенангидридами и ангидридами кислот, в

    то время как диазоуксусный эфир реагирует только с альдегидами, но

    уже не реагирует с кетонами.

         Присоединение диазометана к альдегидам  и  кетонам  протекает

    следующим образом (схема 2).

                                 Схема 2.

                   R                  R              5  0   R

         N 7= 0N-CH 42 0 +   C=O ─── 76 0 N 7= 0N-CH 42 0-C-O 5- 0 ────── 76 0  5+ 0CH 42 0-C-O 5-

                   R'                 R'     -N 42 0      5  0  R'

                           7` 0R       R'-C 5+ 0-O 5- 0          R'

                      ┌─────────── 76 0   │ 7      5 0── 76 0      C=O    а)

                      │               CH 42 0-R       R-CH 42

                      │

         R   O 5- 0       │ 7   ` 0R'       R-C 5+ 0-O 5- 0          R

           C     ─────┼─────────── 76 0   │ 7      5 0── 76 0       C=O   б)

         R'  CH 42 5+ 0     │               CH 42 0-R'      R'-CH 42

                      │

                      │ Внутримолек.   R   O

                      └────────────── 76 0   C───CH 42

                        S 4N 0-р-ция       R'

         ( 7` 0R над стрелкой означает, что перегруппировка идет с переме-

    щением остатка R).

         Как правило, преобладают перегруппировки, которые ведут к со-

    единениям а и б.  Реакция,  следовательно, может быть использована

    для удлинения углеродной цепи в кетонах и для расширения  цикла  у

    циклических кетонов.

         Взаимодействие диазометана с  ангидридами  и  хлорангидридами

    кислот протекает несколько иначе, поскольку в этом случае отщепле-

    ние азота от первичного аддукта 1 уже не является предпочтительной

    реакцией. Отщепляется преимущественно хлористый водород, и образу-

    ется относительно 7 a 0-диазокетон:

                                  - 9 -

                   R                    R

         N 7= 0N-CH 42 0 +    C=O ──── 76 0 N 7= 0N-CH 42 0-C-O 5-

                   Cl                   Cl

             H R                  R

         N 7= 0N-C-C-O 5- 0 ───── 76 0 N 7= 0N-CH-C=O + HCl

             H Cl

                       2Присоединение диазосоединений

                             2по кратным связям.

         Алифатические диазосоединения   реагируют  с  активированными

    олефинами, например с сопряженными диенами  или   7a 0, 7b 0-ненасыщенными

    карбонильными соединениями,  давая  7D 51 0-пиразолины, а с ацетиленом -

    пиразолы.

         Образовавшиеся  7D 51 0-пиразолины сразу же или при нагревании изо-

    меризуются в  7D 52 0-пиразолины. При повышенной температуре (150-200 5о 0С)

    пиразолины отщепляют азот и переходят в производные циклопропана.

         Присоединение диазосоединения к олефину или  ацетилену  расс-

    матривается как 1,3-биполярное присоединение. Диазосоединение выс-

    тупает в роли диполя с положительным и  отрицательным  зарядами  в

    положениях 1,3. Этот диполь присоединяется к ненасыщенному партне-

    ру (диполярофилу) с циклическим сдвигом электронов и  образованием

    пятичленного цикла.

         Способность диазосоединений к присоединению падает в ряду ди-

    азометан > диазоуксусный эфир > диазокетоны > диазо- 7b 0-дикарбониль-

    ные соединения; для непредельных соединений эта способность умень-

    шается с ростом склонности к мезомерии у заместителей, стоящих при

    двойной связи. 1,3-диполярное циклоприсоединение часто использует-

    ся для синтеза 5-и членных гетероциклов.

                     2Образование карбенов и их реакции.

         Алифатические диазосоединения способны отщеплять азот и в от-

    сутствие электрофильного агента. Это происходит, например, при пи-

    ролизе, при освещении ультрафиолетовым светом  или  в  присутствии

                                  - 10 -

    катализаторов - ионов серебра или меди.

         Образующиеся в этих реакциях карбены (метилены) являются  ко-

    роткоживущими промежуточными  продуктами с двумя свободными элект-

    ронами у атома углерода.  Если оба электрона имеют противоположные

    спины, т.е. образуют электронную пару, то такое состояние называют

    синглетным. Если спины электронов параллельны (неспаренные  элект-

    роны -  бирадикал),  то  такое состояние называют триплетным.  Как

    правило, карбены сначала возникают в синглетном состоянии и  затем

    переходят в энергетически более выгодное триплетное состояние.

         Спиновое состояние карбенов сильно влияет на механизм и  сте-

    реохимию реакций.

         Важнейшие реакции карбенов:

         а) внедрение  в  ковалентные связи,  прежде всего в связи С-Н

    (алкилирование). Например, при фотолизе раствора диазометана в ди-

    этиловом эфире образуется смесь этил-н-пропилового и этилизопропи-

    лового эфиров наряду с небольшими количествами этилена.  Алкилкар-

    бены в результате внутримолекулярного внедрения по С-Н связи легко

    образуют циклопропаны.

         б) присоединение к кратным связям. При этом карбены выступают

    в роли электрофильных агентов (кислоты Льюиса),  поскольку у атома

    углерода они имеют лишь секстет электронов. Реакция приобрела пре-

    паративное значение для синтеза циклических соединений; кроме это-

    го, часто  этим  путем удается получать стерически однородные про-

    дукты:

         Арены тоже  гладко присоединяют карбены.  Так,  например,  из

    бензола и  метилена  через  промежуточный  продукт  I   образуется

    циклогептатриен-2,4,6 и кроме того, в результате внедрения - толу-

    ол:

         в) внутри- или межмолекулярное отщепление водорода с последу-

    ющими реакциями образовавшихся радикалов:

                                  - 11 -

         R-CH: + R'-H ─── 76 0 R-CH 42 77 0 + R' 77

         Таким путем при  комбинации  радикалов  могут  образовываться

    продукты внедрения.

                                2Литература.

    1. Kauffmann G.  M.,  J. Am. Chem. Soc.,1965,  87,  935-937.

    2. Marshall E. K., Acree S.F. Ber. 1910, 43, 2323.

    3. Saunders  K.H.,  Allen  L.M.,  Aromatic diazocompounds,  3 ed.,

       Balt, 1985.

    4. Huisgen R., Angew. Chem., 1955. 67,439-463.

    5. Gutsche C. D. Org. Reactions, 1954, 8, 364-430.

    6. Gilchrist  T.  L.,  Rees C.  W.  Carbenes,  Nitrenes,  Arynes.-

       London: Nelson a. Sons, 1969.

    7. Розанцев  Г.Г.,  Файнзильберг  А.А.,  Новиков С.С.,  Успю хим.,

       1965, 34, c. 177-218.

    8. Кнунянц И.Л.,  Гамбарян Н.П.,  Рохлин Е.М. Успю хим., 1958, 27,

       c. 1361-1470.