Аменорея

Аменорея

Аменорея — отсутствие менструаций — является симпто­мом многих нарушений структуры и функции PC, а также эн­докринных и экстрагенитальных заболеваний, действия ле­карственных препаратов, неблагоприятных факторов внешней среды. Частота аменореи в популяции составляет 3,5 %, а в структуре нарушений менструального цикла и генеративной функции — до 10 % .

Поскольку аменорея — патология мультифакторная, по­пытка ее классификации представляет значительные трудно­сти. Доказательством тому служит отсутствие единой обще­принятой классификации. Единодушное мнение существует только в делении аменореи по основному симптому на пер­вичную — отсутствие менструаций (никогда не было) и вторич­ную — отсутствие менструаций в течение более чем 6 мес. пос­ле периода нормального или нарушенного менструального цикла.

Первичная аменорея

Первичная аменорея (AI) встречается гораздо реже, чем вто­ричная, и в структуре аменореи составляет всего около 10 %. В зависимости от наличия или отсутствия признаков полово­го развития AI имеет две клинические формы. К первичным половым признакам относятся внутренние и наружные поло­вые органы и половые железы (яичник, яичко). К вторичным половым признакам относятся: молочные железы, половое оволосение, строение скелета, распределение жировой и мы­шечной ткани. Эти признаки определяют женский фенотип и характеризуются женским кариотипом — 46,XX.

Женский фенотип формируется под влиянием женских по­ловых гормонов в течение периода полового развития (созрева­ния) или пубертатного периода, возрастными границами кото­рого являются 10—16 лет.

Таким образом, возрастными критериями AI являются:

•                                          отсутствие менархе после 16 лет;

•                                          отсутствие вторичных половых признаков к 14 годам;

•                                          отсутствие менархе в течение 3 лет от начала появления вторичных половых признаков;

•                                           несоответствие показателей роста и массы тела хроноло­гическому возрасту (биологического — календарному).

Первичная аменорея с задержкой полового развития

 Конституциональная форма ЗПР

Эта форма среди других форм AI составляет около 10 % . По­добно конституциональной форме ППР, эта форма не является патологией в прямом смысле и, возможно, обусловлена генети­ческими причинами. Это форма AI, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки: раз­витие молочных желез, полового оволосения и менархе начи­нается в возрасте старше 16 лет. Такое, отсроченное, половое созревание характерно для народов, населяющих северные ре­гионы, носит конституциональный характер, что, очевидно, связано с климатическими, алиментарными факторами и име­ет наследственную природу.

Конституциональная форма AI лечения не требует. Следу­ет исключить другие возможные причины аменореи. Наиболее информативно для диагностики определение уровня гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в крови, который соответствует пубертат­ному возрасту. Важное диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографической карти­не костей кисти, запястья и нижней трети предплечья. При

этой форме ЗПР костный возраст на 2-4 года отстает от кален­дарного.

Пороки развития яичников (ДГ)

Генетически обусловленные пороки развития яичников (ДГ), как и всякая другая хромосомная патология, встречают­ся редко — частота их составляет 1-2 % в структуре всех форм AI. Причиной данной патологии являются количественные и структурные аномалии половых хромосом. Подобные хромо­сомные нарушения возникают в ходе мейоза ооцитов или деле­ния уже оплодотворенной яйцеклетки. Известны и подробно описаны следующие хромосомные нарушения: анеуплоидия — содержание в клетке числа хромосом, не кратного основному набору, т. е. количественные дефекты — потеря хромосомы, лишняя хромосома (хромосомы): например, неполный набор 45,ХО, трисомия 47,XXX; мозаицизм — разные клоны клеток с разным набором хромосом: 45,XO/46,XY или 46,XX/46,XY; делеция — потеря участка хромосомы; транслокация — пере­нос участка хромосомы, например участка Y-хромосомы на X-хромосому.

Поскольку в отсутствие тестикулярной ткани у эмбриона внутренние и наружные половые органы всегда имеют женс­кий (нейтральный) тип, то у новорожденных, несмотря на на­личие Y-хромосомы или ее участка в кариотипе, строение по­ловых органов всегда будет иметь женский тип.

В любой из этих ситуаций развитие полноценной гонады (яичника или яичка) невозможно, так как нарушен состав ге­нов, экспрессирущих развитие элементов гонады определенно­го пола. В ходе эмбрионального развития формируется порок развития яичников, известный под названием дисгенезия го­над и характеризующийся первичной аменореей.

Церебральная форма

Эта форма AI объединяет нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы функционального, генетического и/или органического характера.

А. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы могут возникнуть вследствие:

•                                          хронических инфекций и интоксикаций;

•                                         дефектов питания;

•                                           заболевания печени и почек;

•                                           нарушения всасывания в кишечнике.

Воздействия вышеперечисленных факторов в пубертатном периоде может затормозить развитие полового созревания.

АЛ. Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм

Причиной нарушения секреции гонадотропных гормонов являются также генетические нарушения. Однако, в отличие от ДГ, эти нарушения касаются не половых хромосом, а гона­дотропных гормонов.

1.                        Мутация гена DAX-1, локализованного на Х-хромосоме, может вести к формированию изолированной гипогонадотропной недостаточности, а также к гипоплазии над­почечников.

2.                         Мутация гена, экспрессирующего клеточную дифференцировку аденогипофиза, что проявляется, кроме гипогонадотропного гипогонадизма, СТГ-дефицитом и вторич­ным гипотиреозом.

3.                          Мутация гена ГнРГ-рецептора нарушает рецепторное свя­зывание ГнРГ с гонадотрофами аденогипофиза, что приво­дит к гипогонадизму. Известно не менее 3 мутаций подоб­ного типа, и среди больных с наследственно-рецессивной формой гипогонадотропного гипогонадизма они обнаружи­ваются в 40 % случаев. Большинство выявляемых случа­ев врожденного гипогонадотропного гипогонадизма — спорадические, хотя встречается и Х-сцепленное наследо­вание. Известны дефекты по меньшей мере двух аутосомных генов, приводящих к ГнРГ-недостаточности.

4.                        Мутация генов (3-субъединицы ЛГ и ФСГ и неспособность их связываться с а-субъединицами ведут к нарушению биосинтеза гонадотропных гормонов, что клинически проявляется гипогонадизмом.

Это далеко не полный перечень возможных причин врож­денного гипоталамо-гипофизарного гипогонадизма. В после­дние годы расширяются возможности молекулярно-генетического анализа, с помощью которого будет расшифрован клинический полиморфизм гипоталамо-гипофизарной недо­статочности.

Клиническая картина характеризуется отсутствием мен­струаций, резким недоразвитием вторичных половых призна­ков, половых органов и евнухоидным телосложением. Сома­тические аномалии отсутствуют.

Диагностика проводится на основании данных анамнеза, осмотра и гинекологического исследования.

Первым этапом является дифференциальная диагностика с ДГ, которая облегчается:

•                                          определением кариотипа (структура половых хромо­сом всегда нормальная — 46,XX);

•                                           при УЗИ — яичники уменьшены в размерах, фоллику­лярный аппарат скудный;

•                                           определением уровней ФСГ, ЛГ и Е₂ в крови — снижены;

•                                           целесообразно определять уровни других тропных гор­монов аденогипофиза: АКТГ, СТГ, ТТГ, так как при му­тациях генов возможны СТГ-дефицит, гипотиреоз и ги­поплазия надпочечников;

•                                           выполнением лапароскопии определяются маленькие яичники, в биоптате которых обнаруживают примордиальные и преантральные фолликулы.

Информативные данные получают при проведении функци­ональных проб:

•                                           проба с П отрицательная — менструальной реакции не бывает;

•                                            проба с эстрогенами и прогестагенами в циклическом ре­жиме положительная;

•                                           если при пробе с гонадотропинами и ГнРГ отмечаются УЗ-признаки роста фолликулов, это указывает на гипо-физарно-гипоталамический уровень поражения.

Лечение преследует 2 цели:

1.                         Формирование вторичных половых признаков и индук­ция менструации.

2.                          По возможности, стимуляция овуляции.

Первая цель достигается с помощью ЗГТ ЗГТ оказывает положительное психологическое воздей­ствие, а также лечебный и профилактический эффект на ЦНС, сердечно-сосудистую и костную системы.

Добиться овуляции и наступления беременности сложно, но возможно при введении ГнРГ в пульсирующем режиме или при терапии препаратами гонадотропинов (терапия длитель­ная и требующая материальных затрат). При наступлении бе­ременности необходима антенатальная диагностика аномалий развития плода (биопсия хориона, амниоцентез и др.).

После родов менструальный цикл восстанавливается редко, поэтому показана ЗГТ до возраста естественной менопаузы.

Б. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы

Б.1. Ольфактогениталъный синдром описал в 1944 г. F. Kallmann. Причиной данного нарушения являются органи­ческие изменения в гипоталамо-гипофизарной системе. Пато­логия весьма редкая — в структуре AI составляет 0,2-0,3 %; чаще наблюдается у мужчин, соотношение случаев заболева­ния среди женщин и мужчин равно 1:2. Синдром Кальмана характеризуется сочетанием гипогонадизма с AI, патогномоничной является аносмия или гипоосмия (отсутствие или резкое снижение обоняния).

Чтобы понять механизм развития синдрома Кальмана, на­помним особенности эмбриогенеза и функциональной органи­зации гипоталамо-гипофизарной системы. Для активации этой системы чрезвычайно важным является ГнРГ — продукт дея­тельности специфических нейронов, локализованных в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Уникальное свой­ство этих нейронов, секретирующих ГнРГ, состоит в том, что они формируются совместно с обонятельными (ольфакторными) нейронами далеко за пределами гипоталамуса — в области

назальной пластины. В процессе эмбриогенеза они мигрируют совместно с ольфакторными нейронами и нервами в различные отделы мозга. Контакт ольфакторных нейронов с передними отделами мозга достаточен для нормального развития обоня­тельных луковиц. ГнРГ-нейроны мигрируют дальше, достигая медиобазального гипоталамуса, к месту их постоянной локали­зации. Процесс миграции происходит за счет нейрональных адгезивных (липких) молекул. Нарушение адгезивной функ­ции ведет к аномальной локализации ГнРГ-нейронов. Клини­ческим проявлением нарушенных процессов миграции нейросекреторных нейронов и является синдром Кальмана, характе­ризующийся аносмией и аменореей.

Формирование медиобазального гипоталамуса и аркуатных ядер, в частности, детерминировано генетическими фак­торами. Генез заболевания — семейный. Наследование — Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с не­полной пенетрантностью. Могут быть выявлены дефекты гена на коротком плече Х-хромосомы, контролирующего адгезив­ный протеин, отвечающий за миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. На аутопсии в мозге выявляется частичная или полная агенезия обонятельных луковиц. Кроме того, могут отсутствовать ГнРГ-нейроны в гипоталамусе, поэтому развивается и гипогонадизм, и аносмия.

Клиническая картина характеризуется: евнухоидным те­лосложением, выраженным недоразвитием вторичных поло­вых признаков и, главное, аносмией или гипоосмией, что и определяет диагноз.

Диагностика облегчается наличием аносмии, при УЗИ оп­ределяется гипоплазия матки и яичников со слабо выражен­ным фолликулярным аппаратом.

При гормональном исследовании выявляется резкое сни­жение уровней ФСГ, ЛГ, Е₂.

При проведении функциональных проб: проба с П — от­рицательная, с эстрогенами и гестагенами — положитель­ная. В ответ на введение гонадотропинов и ГнРГ отмечается увеличение размеров фолликулов, что указывает на централь­ный уровень поражения PC.

Лечение зависит от поставленной цели:

1.                        Для формирования вторичных половых признаков, про­филактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболева­ний показана ЗГТ.

2.                        Добиться фертильности возможно, хотя и очень редко, с помощью экзогенных ГнРГ, вводимых в пульсирующем режиме (цикломат), или препаратов гонадотропинов.

Прогноз благоприятен при регулярном приеме препаратов ЗГТ — комбинированных двух- или трехфазных — до возраста менопаузы.

Б.2. Опухоли гипоталамо-гипофизарной системы

Наиболее частая из них краниофарингиома. Опухоль, исхо­дящая из ткани ножки гипофиза, располагающаяся супрацеллярно, так называемая стебельная краниофарингиома.

Клиническая картина и неврологическая симптоматика за­висит от локализации, типа, размера и скорости роста опухоли.

Кроме аменореи, часто отмечают головные боли, неврологи­ческие и офтальмологические симптомы.

Диагностика. Основными для диагностики являются КТ, МРТ и офтальмологические исследования. Б. А. Кадашев (2001) полагает, что первым этапом должна быть краниография, по­скольку при аденомах гипофиза изменение костной структуры турецкого седла может появиться раньше, чем патология будет видна при МРТ.

Лечение. Метод лечения определяется нейрохирургом. Ре­абилитация после операции требует ЗГТ с учетом выключения той или иной тройной функции аденогипофиза.

Все описанные церебральные формы AI клинически одно­типны и характеризуются евнухоидным телосложением, зна­чительным недоразвитием наружных и внутренних половых органов, существенным недоразвитием или отсутствием вто­ричных половых признаков. При проведении гормональных исследований определяются низкие уровни гонадотропинов.

Поэтому все эти формы AI называют гипогонадотропными, в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для ко­торых характерен гипергонадотропизм. Содержание эстро­генов в крови резко снижено. При УЗИ размеры яичников уменьшены за счет отсутствия полостных фолликулов, в строме содержатся в основном примордиальные и преантральные фолликулы. Выяснению причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и ан осмия.

Гормональные пробы позволяют уточнить степень «заинте­ресованности» гипофиза. Так, например, увеличение уровня гонадотропинов после введения препаратов — агонистов ГнРГ свидетельствует о резервных возможностях гипофиза. Повы­шение уровня Е₂ после введения гонадотропных препаратов — свидетельство потенциальной активности яичников.

Первичная аменорея без задержки полового развития (с типично женским фенотипом)

При наличии женского фено- и кариотипа единственной причиной AI являются пороки развития влагалища и матки — производных парамезонефральных (мюллеровых) протоков. Патология проявляется в виде гинатрезии — нарушения про­ходимости полового канала на любом уровне и аплазии матки, которое носит называние синдрома Майера— Рокитанского— Кюстера.

Вторичная аменорея

Вторичная аменорея (АН) возникает после периода нормаль­ного или нарушенного менструального цикла. При этой форме аменореи нарушение развития вторичных половых признаков не наблюдается, поскольку пубертатный период протекает в со­ответствующих норме возрастных пределах — 12-16 лет.

В отличие от первичной, АН нередко составляет до 75 % в структуре аменореи. АН является частым, если не постоян­ным, симптомом гормональных нарушений функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гиперпролактинемии. На долю АИ при нарушениях функции названных эндокрин­ных желез приходится более 50 % (эти формы будут описаны в соответствующих разделах). АИ может быть следствием экстрагенитальных заболеваний, не входящих в компетенцию ги­некологов. К этим заболеваниям относятся:

•                                           опухоли мозга,

•                                           психические заболевания,

•                                          хронические инфекции,

•                                           заболевания или опухоли эндокринных желез: надпо­чечников, щитовидной и поджелудочной.

В подобных случаях АИ — один из симптомов, который от­тесняется на второй план тяжестью основного заболевания, в силу чего пациенты обращаются к врачам других специально­стей.

А. Маточная форма

К этой форме относятся:

1.                       Атрезия цервикального канала.

2.                        Внутриматочные синехии (синдром Ашермана).

Эти патологические формы АII являются, как правило, след­ствием травматических внутриматочных вмешательств (абор­ты, роды, операции). В первом случае нарушается проходимость цервикального канала, во втором — повреждается базальный слой эндометрия с образованием спаек и частичной, реже пол­ной, облитерацией полости матки.

Диагноз устанавливается на основании типичного анамне­за, непроходимости цервикального канала при зондировании или обнаружении синехий при УЗИ, гистерографии и ГС. Гор­мональная функция яичников не нарушена, и колебания поло­вых и гонадотропных гормонов в крови имеют циклический характер, варьируя в пределах физиологической нормы. Эта форма All имеет нормогонадотропный характер.

Грубые фиброзно-склеротические процессы в эндометрии могут быть следствием туберкулезного эндометрита. При подо­зрении на туберкулез (или другую инфекцию) необходим посев

содержимого из матки, полученного при аспирации или выс­кабливании, на специфические среды.

Лечение — хирургическое; рекомендуется гистерорезектоскопия в предполагаемые дни менструаций с иссечением синехий, каутеризация или воздействие лазером.

Ранее после разрушения синехий вводили ВМС для профи­лактики их повторного образования. В последующем от ис­пользования ВМС отказались, поскольку они сами по себе мо­гут способствовать образованию синехий. Заслуживает внима­ния предложение об использовании детского катетера Фоля с заполнением его 3 мл жидкости и оставлением на 7 дней. В послеоперационном периоде назначаются антибиотики ши­рокого спектра действия и циклические гормоны — эстрогены (эстрофем 2-4 мг/сут или прогинова по 2-4 мг/сут в первую не­делю после операции, в последующем — 2 мг/сут — 3-4 нед.) и в последние 14 дней добавляются прогестагены (дюфастон 20 мг/сут или утерожестан по 200 мг/сут) — 2-3 цикла. Если причиной заболевания является инфекция, то показана соответ­ствующая специфическая антибактериальная терапия. Иногда вмешательства приходится проводить повторно.

Прогноз. При восстановлении менструального цикла и на­ступлении беременности возможны осложнения: преждевре­менные роды, предлежание плаценты, кровотечение в послеро­довом периоде.

Б. Яичниковые формы

Частота этих форм аменорей составляет 2 %. Согласно ли­тературным данным, существующий термин «преждевремен­ная яичниковая недостаточность» (premature ovarian failure) употребляется для АII у женщин моложе 36 лет, сопровождающейся увеличением уровня гонадотропинов, дефицитом по­ловых гормонов и бесплодием.

Многолетний опыт позволил нам выделить две основные клинические формы гипергонадотропной преждевременной яичниковой недостаточности: синдром резистентных яични­ков; синдром истощения яичников.

Б.1. Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников (СРЯ) — комплекс пато­логических симптомов, возникающих у женщин моложе 36 лет и характеризующийся AII, бесплодием, нормальным раз­витием вторичных половых признаков, макро- и микроскопи­чески неизмененными яичниками и высоким уровнем гонадотропинов. Это так называемые «немые» — нечувствительные или резистентные — яичники.

Частота СРЯ колеблется от 2 до 10 % среди всех форм АИ.

Патогенез. Причины развития СРЯ не установлены. Среди гипотез обсуждаются следующие:

1.                        Аутоиммунная теория СРЯ. Гипергонадотропная амено­рея может наблюдаться в сочетании с такими аутоим­мунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, ми­астения, гипопаратиреоидизм, злокачественная анемия, алопеция, аутоиммунная гемолитическая анемия, тром-боцитарная пурпура.

Однако некоторые авторы не обнаружили различий в уровнях иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови больных с СРЯ в сочетании с аутоиммунными заболева­ниями и без них.

В то же время сыворотка крови больных с аутоиммун­ными заболеваниями оказала выраженное блокирующее влияние на связывание ФСГ с рецепторами. Редкие слу­чаи спонтанного восстановления менструальных циклов и наступления беременности предполагает роль и час­тичной аутоиммунной атаки.

При гистологическом исследовании яичниковой ткани больных с аутоиммунными заболеваниями обнаружи­вают лимфоцитарную инфильтрацию в развивающихся фолликулах.

2.                         Резистентность яичников к большим концентрациям эн­догенных гонадотропинов позволяет предположить ано­малию молекул ФСГ или отсутствие его биологической активности. Установлено, что существуют иммунологи-чески (определяемые радиоиммунологическим методом)

и онтологически активные гонадотропины. Вполне воз­можно, что определяемые в сыворотке крови гонадотро­пины лишь иммунологически активны. В связи с этим необходимо определение биологической активности гонадотропинов у женщин с СРЯ.

3. Предполагается существование в фолликулярной жид­кости фактора, тормозящего связывание ФСГ с рецепто­рами на клетках гранулезы — ингибитора связывания ФСГ. Этот фактор является полипептидом и содержится не только в фолликулярной жидкости, но и в крови. Воз­можно, он и блокирует действие гонадотропинов на фол­ликулярные клетки.

Эту гипотезу подкрепляют данные о точечной мутации гена рецептора к ФСГ в финской популяции женщин с нормальным набором хромосом . Эта мутация наблюдалась у трети жен­щин со вторичной гипергонадотропной аменореей. При УЗИ у этих женщин установлены небольшие яичники с фолликулами.Известно, что в Финляндии увеличено число наслед­ственных заболеваний. Подобные мутации не были выявлены у женщин других национальностей. Выявлены также точечные мутации гена ЛГ-рецептора и изменения на длинном плече Х-хромосомы, где контролируется сохранение запаса фоллику­лов от ускоренной атрезии.

Имеются данные о роли ятрогенных факторов: радиорент­генографии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов.

Пониманию патогенеза СРЯ поможет развитие молекуляр­ной биологии, которая позволит определить состояние генов, кодирующих различные события в процессе фолликулогенеза.

Клиническая картина. Анализ генеалогических данных по­казал, что в родословных больных с СРЯ отмечалась гипергонадотропная AI (у 25 %), тиреоидит Хашимото (у 3,8 %), вто­ричная аменорея (у 11,1 %), олигоменорея (у 11,1 %). При цитогенетическом исследовании содержания полового хроматина и кариотипа патологии не выявлено.

У 85 % страдающих СРЯ при рождении отмечалась низкая масса тела, а также большое число перенесенных заболеваний в детстве (сочетание 3—6 инфекционных заболеваний в течение короткого периода времени).

Первая менструация у этих больных, как правило, наступа­ла своевременно. Аменорея появлялась через 5-10 лет после ме­нархе, однако у 84 % больных в дальнейшем отмечались эпизо­дические менструации. Беременности и роды были лишь у 5 % больных.

Эти женщины, как правило, правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичны­ми половыми признаками. У них отмечаются редкие приливы жара. Молочные железы хорошо развиты, довольно часто на­блюдается железисто-кистозная мастопатия. Бывают редкие эпизоды спонтанных менструаций.

Основные диагностические критерии СРЯ:

•                                          вторичная аменорея;

•                                         эпизодические приливы и менструальноподобные выде­ления;

•                                          высокие уровни ФСГ и ЛГ в плазме крови, нередко ЛГ > ФСГ;

•                                          низкие уровни эстрогенов в плазме крови;

•                                          первая проба с П чаще положительная, вторая и третья — отрицательные;

•                                          проба с эстрогенами-гестагенами в циклическом режиме положительная;

•                                          при УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних раз­меров или несколько уменьшены, определяются фолли­кулы;

•                                          в биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.

Нами показано, что реакция гонадотропной функции ги­пофиза на введение ГнРГ и эстрогенов имеет адекватный ха­рактер: снижение уровня ФСГ при введении эстрогенов и по­вышение уровней ФСГ и ЛГ в ответ на введение ГнРГ. Эта проба указывает на сохранность механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стеро­идами.

Для исключения аденомы гипофиза необходима рентгено­графия черепа и турецкого седла, КТ или МРТ.

Лечение. Имеются единичные сообщения о беременности, наступившей при лечении эстрогенами и завершившейся ро­дами. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эс­трогенами способствует rebound-эффекту после отмены после­дних. Эстрогены также увеличивают число гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом, возможно, усилива­ют реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.

Данные об эффективности лечения гонадотропинами про­тиворечивы. Одни авторы отмечали увеличение размеров фол­ликулов на фоне введения ФСГ и ЛГ и даже наступление менструальноподобных выделений, но беременности не наблюда­ли. На фоне терапии гонадотропинами мы отмечали лишь рост фолликулов до 14-16 мм в диаметре без увеличения уровня эстрогенов крови. Этот факт требует дальнейшего изучения; возможно, это так называемые «пустые» фолликулы (без яй­цеклетки).

Для «нормализации менструального цикла» и профилак­тики метаболических нарушений показано применение двух или трехфазной комбинированной ЗГТ (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, трисеквенс, фемостон). В последую­щем, в возрасте старше 50 лет, показана комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме для исключения менструальноподобной реакции (клиогест, климодиен, премелла-плюс, ливиал).

Показана ежегодная маммография после 40 лет, УЗИ гени­талий, денситометрия для исключения остеопороза, определе­ние холестерина и липопротеинов крови.

Беременность возможна лишь при ЭКО с использованием донорской яйцеклетки.

Б.2. Синдром истощения яичников

Синдром истощения яичников (СИЯ) — комплекс патоло­гических симптомов (A II, бесплодие, приливы жара к голове и верхней части туловища, повышенная потливость и др.), воз­никающий у женщин моложе 37-38 лет, у которых в прошлом были нормальные менструальная и репродуктивная функции.

Для характеристики этого патологического состояния су­ществует множество терминов: «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недоста­точность яичников».

Термин «преждевременная недостаточность яичников» указывает на патологический процесс в яичниках, но не рас­крывает его сущность. Кроме того, указание на «недостаточ­ность» функции любого органа всегда предполагает возмож­ность компенсации ее при проведении патогенетической тера­пии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна, так как про­цесс необратим. Поэтому мы предложили термин «синдром истощения яичников».

Патогенез изучен недостаточно. Существует несколько ги­потез для объяснения причин истощения фолликулярного ап­парата:

1.                        Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов, число которых уже при рождении умень­шено.

Анализ генеалогических данных показал, что у 46 % больных родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструального цикла: аменорею, олигоменорею, позднее менархе и сравнительно часто преждевременный или ранний климакс (38-42 года). Эти данные указывают на семейную концентрацию генов, от­ветственных за проявление патологического состояния. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзоген­ные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппа­рата яичников.

2.                       Аутоиммунные нарушения, на что указывает сочетание СИЯ с такими аутоиммунными заболеваниями, как сис­темная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, апла­зия тимуса.

3.                        Токсические и инфекционные причины в антенаталь­ном периоде и в раннем детстве: вирусные инфекции,

краснуха, гипо-, авитаминозы, воздействие радиации и химических агентов.

4. Дефекты структур гонадотропинов и их действия:

-                         биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов а- и b-субъединиц;

-                        нарушения пострецепторного действия гонадотропи­нов.

Эти гипотезы нуждаются в подтверждении, которое, несом­ненно, будет получено при современных темпах развития мо­лекулярной биологии.

Нами установлено, что в возникновении СИЯ играют роль множество факторов как средовых, так и наследственных. У по­давляющего большинства (90 %) больных выявлено действие неблагоприятных факторов еще в период внутриутробного раз­вития, в пре- и пубертатном периодах: токсикозы беременных, экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекцион­ный индекс в детстве, голодание. Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционны­ми заболеваниями, воздействием облучения или химических веществ.

Клиническая картина. Первым симптомом является А II в возрасте 37-38 лет, приливы жара через 1-2 мес. после прекра­щения месячных, слабость, головные боли, боли в сердце, сни­жение трудоспособности, т. е. картина эстрогендефицитного состояния. На фоне хронического эстрогендефицитного состо­яния развиваются урогенитальные расстройства (УГР) и по­здние обменные нарушения (остеопороз, повышение атероген-ных фракций липидов).

При обследовании функция яичников резко снижена: сим­птом «зрачка» всегда отрицательный, базальная Т ° монофаз­ная, КПП равен 0—10 %. Об этом свидетельствуют и данные гормональных исследований: уровень Е₂ в плазме крови ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла у здоровых женщин, и практически соответствует уровню со­держания этого гормона у молодых женщин после овариэктомии.

Проба с кломифеном отрицательная. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) резко повышен, особенно ФСГ, со­держание которого в 3 раза превышает овуляторный пик и в 15 раз — базальный его уровень у здоровых женщин того же возраста. Содержание ЛГ у больных с СИЯ приближается к его уровню в период овуляторного пика и в 4 раза превышает уро­вень базальной секреции ЛГ у здоровых женщин. Уровень Прл у всех больных в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.

У подавляющего большинства больных отмечается умень­шение размеров матки и резкое истончение эндометрия; маточ­ные трубы, как правило, проходимы.

При УЗИ выявляются яичники, размер которых значитель­но уменьшен. При лапароскопии обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватого цвета, фолликулы не про­свечивают. При гистологическом исследовании биоптатов яич­ников фолликулы не обнаруживаются.

В ответ на введение П у всех больных менструальноподобная реакция отсутствует, что может быть следствием как не­достаточной эстрогенной стимуляции, так и атрофических из­менений в эндометрии. На фоне пробы с эстрогенами и гестагенами (в циклическом режиме) у всех больных отмечается улучшение общего состояния и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после завершения пробы. Эти дан­ные свидетельствуют о выраженной гипофункции яичников, сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия.

У больных с СИЯ после введения эстрогенов снижается сек­реция гонадотропных гормонов, что свидетельствует о сохран­ности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарными структурами и половыми стерои­дами.

В ответ на введение ГнРГ отмечается увеличение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ. Таким образом, стимулирую­щее влияние экзогенного ГнРГ у больных с СИЯ такое же, как у здоровых женщин. Несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов после введения ГнРГ, учащения «при­ливов» не наблюдается. Следовательно, при СИЯ резервные

способности гипоталамо-гипофизарной системы сохранены. Это позволяет считать, что повышение секреции гонадотропных гормонов у больных с СИЯ возникает вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в ре­зультате истощения фолликулярного аппарата и прекраще­ния секреции ингибина.

Основные диагностические критерии СИЯ:

•                                           значительное повышение уровня гонадотропинов (осо­бенно ФСГ);

•                                          резкое снижение содержания эстрогенов;

•                                          уменьшение размеров яичников, выявляемое при УЗИ.

Ценными для диагностики являются лапароскопия и био­псия яичников, при которых выявляются небольшого размера морщинистые яичники и отсутствие фолликулов. Мы полагаем, что диагноз «синдром истощения яичников» можно с уверенно­стью поставить даже без лапароскопии и биопсии яичников, а основываясь на клинической картине, повышении уровня гона­дотропинов, резком снижении уровня эстрогенов, отрицатель­ных реакциях на гормональные пробы и данных УЗИ.

Итак, СИЯ — мультифакторная патология, результатом которой являются дегенеративные изменения в фолликуляр­ном аппарате. Причем механизм гибели ооцитов и фолликулов отличается от такового при физиологическом климаксе. При физиологическом климаксе оставшиеся к моменту менопаузы фолликулы атрезируются и подвергаются апоптозу в течение 3—4 лет постменопаузы. Поэтому в это время могут наблюдать­ся редкие спонтанные периоды восстановления менструаций и даже овуляции. Отсюда — поздние дети и возможность стиму­ляции суперовуляции при ЭКО в перименопаузе. При СИЯ — это невозможно.

Таким образом, А II и симптомы КС у женщин моложе 37-38 лет следует расценивать не как преждевременное наступ­ление климакса, а как патологическое состояние — СИЯ.

Лечение. Поскольку в генезе СИЯ основная роль принад­лежит истощению фолликулярного аппарата яичников, лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно и небезразлично для здоровья женщины. По­этому женщинам с СИЯ обязательно назначение ЗГТ до возра­ста естественной менопаузы, а далее — по показаниям. Пред­почтение следует отдавать препаратам, содержащим натураль­ные эстрогены и двух- или трехфазные гестагены (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, фемостон, трисеквенс).

Лечение больных СИЯ является также профилактикой ате­росклероза, инфаркта миокарда, остеопороза и преждевремен­ного старения.

Прогноз в отношении восстановления менструальной и реп­родуктивной функций неблагоприятный.

Пациентки с СИЯ подлежат обязательному диспансерному наблюдению до возраста естественной менопаузы и старше.

Теоретически восстановление фертильности возможно при ЭКО с использованием яйцеклетки донора, однако успех очень мало вероятен.

Ввиду того, что дочери пациенток с СИЯ нередко наследу­ют это заболевание, следует ориентировать их на раннюю бере­менность и роды.

Б.З. Роль аутоиммунных и ятрогенных процессов в раз­витии яичниковых форм аменореи

Как видно из представленных данных, в гипотезах патоге­неза СРЯ и СИЯ много внимания уделяется иммунным процес­сам как причине патологии. Все подобные А II — гипергонадот-ропные. Истинные аутоиммунные оофориты — патология край­не редкая. В специальной литературе описано около 30 случаев аутоиммунных оофоритов, где доказана «иммунная атака» на клетки тека и гранулезы, продуцирующих яичниковые гормо­ны. Отмечают скопление Т-лимфоцитов и плазматических клеток вокруг фолликулов. Fenichel P. полагает, что при так называемых идиопатических формах яичниковых амено­рей основное внимание следует уделять связи с другими ауто­иммунными заболеваниями.

К числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной АП, относятся: гипофункция надпочечников, гипопаратиреоидизм, гипофизит, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, ревматоидный артрит, миастения, системная крас­ная волчанка, тиреоидиты, витилиго, алопеция, врожденная аплазия тимуса и др.

При аутоэндокринных полиэндокринопатиях, связанных с недостаточностью надпочечников, гипотиреоидизмом и гипопаратиреоидизмом, АП может наблюдаться в 25-60 % слу­чаев. При этом антигены, включенные в аутоиммунный процесс в яичниках, являются стероидогенными ферментными цитохромами. Вырабатываемые антитела способны давать пере­крестную реакцию с ферментами коры надпочечников, яични­ков, матки, плаценты.

Fenichel P. и соавт. (1999) указывают на роль циркулирую­щих антиовариальных антител, которые, возможно, являются маркерами первичных или вторичных иммунных процессов в яичниках.

Таким образом, роль аутоиммунных процессов в развитии яичниковой формы АП требует уточнения, особенно в случа­ях изолированного поражения яичников. Терапия кортикостероидами должна проводиться лишь в случаях гистологически доказанного аутоиммунного оофорита, а ее эффективность должна быть доказана в плацебоконтролируемых исследова­ниях.

В настоящее время признанной эффективной тактикой ве­дения подобных больных является ЗГТ и ЭКО с использовани­ем яйцеклетки донора для восстановления фертильности [22]. Б.4. Ятрогенные формы яичниковой аменореи Точный перевод термина «ятрогенный» — обусловленный неосторожными высказываниями или поведением врачей (iatros — врач). Первоначально этот термин относился к пси­хогенным заболеваниям. В настоящее время он употребляется для обозначения патологии, вызванной также лекарственны­ми препаратами, химическими или физическими методами лечения, использованных неадекватно в силу незнания или необходимости. Примером может служить АН после примене­ния глюкокортикоидных препаратов при лечении тромбопении (болезни Верльгофа), антидепрессантов при лечении психи­ческих заболеваний и длительного приема гормональных контрацептивов (так наываемый синдром гиперторможения яичников). К ятрогенным яичниковым формам относятся АН, возни­кающие после применения радио- и химиотерапии по поводу злокачественных новообразований у женщин репродуктивно­го возраста. В последние годы интенсивно изучается возмож­ность защиты яичников в подобных случаях.

В течение 2 недель после облучения яичников уровни поло­вых гормонов начинают снижаться, а уровни гонадотропинов повышаются [23]. Может развиваться как резистентность яич­ников с последующим восстановлением их функции через не­сколько лет аменореи, так и дегенерация фолликулов и полное истощение яичников [24]. Поэтому для защиты яичников ис­пользуется транспозиция их вне полости таза [25].

Применение комбинированной химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) также повреждает яичники. У приблизительно ²/₃ женщин, леченных химиопрепаратами по поводу рака молочной железы, развивается яичниковая амено­рея [25]. К сожалению, невозможно прогнозировать реакцию яичников на химиотерапию. Защиту яичников от повреж­дающего воздействия химиотерапии изучали на обезьянах.

Показано, что использование аГнРГ во время лучевой тера­пии не защищает яичники [26], но применение аГнРГ защи­щает яичниковые фолликулы при использовании циклофосфамида [27].

Использование аГнРГ при химиотерапии у молодых жен­щин с лимфомами более чем в 10 раз снижает развитие недо­статочности яичников — 4,3 % случаев против 56,5 % без ис­пользования аГнРГ [28].

Весьма обнадеживающие результаты получены в возмож­ности замороживания яйцеклетки молодых женщин (в жид­ком азоте) перед применением радио- и химиотерапии [29].

В. Аменорея гипоталамо-гипофизарная

Это самая частая форма аменореи, как правило, гипогонадотропного характера. Изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, тормозящие гонадотропную функцию гипофиза, мо­гут быть функционального и/или органического характера.

К органическим изменениям относятся кровоизлияния и/ или инфаркты гипофиза. Опухоли гипофиза, с которыми име­ют дело гинекологи-эндокринологи, описаны в разд. 4.4. «Син­дром гиперпролактинемии».

В.1. Функциональные формы

1. Аменорея на фоне потери массы тела

Наступает у подростков 15—18 лет при так называемой кос­метической диете после периода регулярных, но чаще «неус­тойчивых» циклов.

Патогенез. Известно, что жировая ткань является местом синтеза и метаболизма половых гормонов. Доказано наличие в адипоцитах энзимной системы Р450, 17ос-дегидрогеназы и Р450 ароматазы, под влиянием которых андрогены (Тст и андростендион) превращаются в Е₂ и эстрон соответственно. Кро­ме того, в жировой ткани Е₂ метаболизируется в эстрон и об­ратно. Поэтому понятна роль жировой ткани в пубертатном развитии и поддержании необходимого уровня Б₂.

Для менархе необходима определенная масса тела (44—46 кг), когда количество жировой ткани составляет 17 % от веса тела.

Для становления менструального цикла количество жировой ткани должно составлять около 22 % . Быстрая потеря 10-15 % жировой ткани может приводить к аменорее.

Возможно, в развитии аменореи при потере массы тела иг­рает роль лептин — белковое вещество, образующееся в адипоцитах. Ген, экспрессирующий действие лептина, расположен в 7-й хромосоме. В регуляции секреции лептина важную роль играет инсулин, поскольку уровень лептина повышается пос­ле насыщения, т. е. в ситуации ГИ. Голодание уменьшает количество жировой ткани и, следовательно, лептина. Через систему нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса леп­тин повышает уровень эндорфинов, тормозящих секрецию ГнРГ, и, соответственно, гонадотропинов и гормонов яични­ков. Кроме того, лептин синергично с ИПФР-I подавляет сек­рецию Е₂ в гранулезных клетках яичников.. Уровень леп­тина четко коррелирует с процентным содержанием жировой ткани, снижение массы тела на 10 % снижает уровень лептина на 53 % .

Мотивацией для потери массы тела у девушек могут быть обидные замечания сверстников или желание достичь «иде­альной фигуры», соответствующей параметрам фотомодели или популярной актрисы. Помимо диеты нередко использу­ются диуретические и/или аноректические средства, очисти­тельные клизмы, искусственная рвота и большие физические нагрузки.

Клиническая картина. Пациентки обычно скрывают факт соблюдения косметической диеты и голодания. Как правило, девушки характеризуются сильным волевым характером, от­личной учебой и стремлением к лидерству. На фоне продол­жающейся потери массы тела может отмечаться гипотония, брадикардия, гипотермия, гипогликемия. В случае вмеша­тельства родителей нередко возникают конфликты в семье, агрессивность, бессонница, депрессия. В последующем может развиться отвращение к пище, которая провоцирует рвоту.

Пациенток необходимо консультировать психоневрологом при продолжающейся потере массы тела и отрицательной ди­намике в психическом состоянии больной. В противном случае

может развиться нервная анорексия — психическое заболевание, требующее дифференциальной диагностики с шизофренией. Диагностика основывается прежде всего на:

•                                           данных анамнеза и внешнем виде: резкая худоба, сухая кожа, дряблые молочные железы;

•                                           совпадении появления аменореи с потерей массы тела;

•                                          снижении уровней ЛГ, ФСГ и Е₂ в плазме крови;

•                                           несоответствии размеров матки возрасту при УЗИ.

Проба с прогестагенами может быть положительной или от­рицательной в зависимости от длительности аменореи и степе­ни гипоэстрогении. Проба с эстроген-прогестагенами — поло­жительная. Проба с ГнРГ положительная — при УЗИ размеры яичников не изменены, фолликулярный аппарат четко визуа­лизируется.

Лечение. Важную роль играет беседа с больной и объясне­ние ей причины аменореи — потеря массы тела. Рекомендует­ся полноценное питание, витаминотерапия, особенно витами­ны групп В, С, Е.

При отсутствии лечебного эффекта на фоне восстановления массы тела, витаминотерапии показана ЗГТ с использованием препаратов, назначаемых в постменопаузе (дивина, климонорм, климен, фемостон, премелла-цикл) в течение 2—3 мес. После увеличения размеров матки и М-эха рекомендуется вместо ЗГТ стимулирующая: кломифен в дозах не более 50—75 мг с 5—9 дня цикла с последующим контролем за ростом фолликулов и М-эха. Как правило, на фоне прибавления массы тела до воз­растных нормативов эта терапия очень эффективна.

Можно использовать стимуляцию гонадотропинами в тече­ние 2-3 циклов. Но применение инъекционных препаратов и посещение врача многие девушки отвергают.

Прогноз благоприятный для восстановления регулярных менструальных циклов и генеративной функции.

2. Аменорея психогенная

Это аменорея, вызванная стрессом; относится к типичным гипоталамическим аменореям и характеризуется повышением функции коры надпочечников, снижением синтеза ФСГ, ЛГ и опосредовано уровня гормонов яичников.

Патогенез. Существуют две гипотезы о возможных меха­низмах развития психогенной аменореи:

I                                                    — повышенная активность опиоидергической системы

и синтеза Прл. Эта гипотеза недавно была подтверж­дена способностью налтрексона — антагониста рецеп­торов эндогенных опиоидных пептидов — восстанав­ливать нормальные менструальные циклы.

II                                  — повышение синтеза кортикотропин рилизинг-гормо-

на (КТРГ) и активности коры надпочечников на фоне стресса.

При обоих вариантах развития аменореи, как правило, тор­мозится синтез ГнРГ и, соответственно, гонадотропных гормо­нов гипофиза и, как следствие, этого — гипофункция яични­ков (рис. 4.1).

Диагностика не представляет сложностей, так к наступле­ние аменореи связано со стрессовой ситуацией. Уровни гонадотропинов и эстрогенов низкие, но часто могут быть повыше­ны уровни АКТГ, кортизола. Реакция на эстроген-гестагены адекватная. При МРТ органические изменения не выявляют­ся. Типичным примером стресс-вызванной аменореи является аменорея военного времени у женщин блокадных городов (Ле­нинград и др.). После снятия блокады у большинства женщин циклы восстановились.

Лечение, в первую очередь, касается ликвидации стрессо­вого фактора и снижения реакции на него с помощью психоте­рапии и «малых» транквилизаторов. При длительной амено­реи (более 3—6 мес.) показано применение низкодозированной ЗГТ. Для восстановления фертильности показана терапия, сти­мулирующая гипоталамо-гипофизарную систему: аГнРГ в им­пульсном режиме или препараты ФСГ и ЛГ.

Прогноз, как правило, благоприятный и во многом зависит от длительности воздействия стрессового фактора, психологи­ческих особенностей личности пациента и исходного состояния здоровья.

3. Аменорея спортсменок

К гипоталамической относится аменорея у спортсменок и ба­лерин. При этой форме аменореи наблюдается сочетание двух факторов — психогенного и дефицита массы тела.

Патогенез. Важную роль в торможении синтеза ГнРГ гипо­таламусом играет повышенный синтез эндорфинов, Прл, соматостатина и КТРГ в ответ на стрессовые ситуации. Немаловаж­ную роль играет дефицит массы тела, что ведет к нарушению синтеза лептина адипоцитами, а также нейропептида Y и проопиомеланокортина гипоталамусом.

Диагноз не представляет затруднений с учетом занятий и стиля жизни пациенток: физические, психические нагрузки и дефицит питания. Уровни гонадотропинов и эстрогенов, Т₃, Т4 снижены. Уровни АКТГ, кортизола и ГР повышены. Пробы с эстроген-гестагенами и ГнРГ положительные. При МРТ орга­нические изменения не выявляются.

Лечение. Основное — это изменение стиля жизни: восстанов­ление массы тела, снижение физических нагрузок, прием «ма­лых» транквилизаторов, низкодозированной ЗГТ (после восста­новления массы тела).

Для фертильности показано использование стимулирующих овуляцию средств.

Прогноз, как правило, благоприятный.

4. Синдром гиперторможения гонадотропной функции ги­пофиза (ятрогенная форма)

Синдромом гиперторможения гонадотропной функции ги­пофиза (СГГ) называют отсутствие менструации в течение бо­лее чем 3 мес. после отмены ОК. А II может возникнуть после аГнРГ и других препаратов, направленных на торможение го­надотропной функции гипофиза, или в течение 12 мес. после последней инъекции депо-провера. В англоязычной литературе эта А II называется «post pill amenorrhea», т. е. аменорея после пилюль. Следовательно, СГГ развивается на фоне или после при­ема гормональных препаратов, один из основных механизмов действия которых состоит в торможении секреции ГнРГ.

Четко установлено, что СГГ чаще развивается у женщин, в анамнезе которых имеются указания на позднее менархе и длительную дисфункцию яичников, а также у женщин, при­нимающих одновременно с гормональными средствами и пре­параты фенотиазинового ряда, резерпин, антидепрессанты и наркотики.

Патогенез. Существуют различные точки зрения относи­тельно механизма возникновения СГГ. По мере расширения знаний о механизме действия КОК менялись и представле­ния о патогенезе данной патологии. Для понимания патоге­неза важными являются данные об анатомо-функциональном

состоянии основных звеньев системы «гипоталамус — гипофиз — яичники — матка» после длительного воздействия эстроген-гестагенов.

При гистологическом исследовании эндометрия, получен­ного при выскабливании после отмены ОК, применяемых в те­чение нескольких лет, были обнаружены гипопластические процессы, неактивная пролиферация или даже атрофия эндо­метрия; наблюдался также фиброз эндометрия, причем гистероскопическая картина напоминала внутриматочные синехии (синдром Ашермана). Механизм возникновения выраженных атрофических изменений эндометрия при СГГ не совсем ясен. Можно предположить, что у этих больных до применения эст-рогенгестагенных препаратов имелась определенная функци­ональная неполноценность эндометрия.

Для выяснения анатомо-функционального состояния яични­ков при СГГ производили лапароскопию и определяли содержа­ние гормононов яичников в плазме. При лапароскопии выявле­но уменьшение яичников в размере почти наполовину, заметное утолщение капсулы, уменьшение числа примордиальных фол­ликулов. Отметим, что величина яичников до применения ОК и других гормональных препаратов у этих больных не была изве­стна.

Несмотря на выявленные изменения в яичниках на фоне их торможения, все же при введении соответствующих доз экзо­генных гонадотропинов (под контролем определения уровня эстрогенов) происходила овуляция. Таким образом, уменьше­ние яичниковой чувствительности к гонадотропинам не объяс­няет возникновения аменореи после отмены ОК.

У 90 % женщин с СГГ выявлялись уменьшенные размеры турецкого седла. Следовательно, и малых размеров гипофиз, по-видимому, более чувствителен к тормозящему воздействию различных лекарственных средств, что может проявляться ги­перторможением его функции.

Секреция гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) при СГГ, как прави­ло, снижена, и овуляторные пики не наблюдаются. В насто­ящее время большинство исследователей полагают, что СГГ развивается в результате избирательной гипоталамо-гипофизарной недостаточности под влиянием длительного непрерыв­ного лекарственного торможения секреции гонадотропинов, остающегося и после их отмены. Отрицательное влияние на яичники и матку является вторичным — в результате тормо­жения гонадотропной функции гипофиза. Вполне возможно, что в случаях возникновения СГГ имела место нераспознанная недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы. Косвен­ным подтверждением этого является положительный эффект лечения гонадотропинами.

В зависимости от степени торможения гонадотропной фун­кции гипофиза отмечается различная тяжесть клинического течения СГГ. При выраженном торможении (уровни гонадот­ропинов —на грани чувствительности метода) реакция эндо­метрия на П и циклическую гормонотерапию может отсутство­вать, что, возможно, связано с атрофическими изменениями эндометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии. При умеренном торможении гонадотропной функции гипофи­за лечения гестагенами может быть достаточно для менструальноподобной реакции.

Если в период приема ОК гипоменорея или аменорея воз­никают, показана отмена препаратов, после чего, как прави­ло, наступает самостоятельная быстрая нормализация менст­руальных циклов. При этом не следует забывать о возможнос­ти аденомы гипофиза. После отмены КОК обнаруживается повышение уровня Прл и даже галакторея, снижение секреции гонадотропинов, снижение содержания эстрогенов. Возможно, СГГ, сопровождающийся галактореей-аменореей, возникает в результате истощения катехоламинов в нейронах гипоталаму­са, вследствие чего блокируется выделение ГнРГ и усиливает­ся выделение Прл. Однако не следует забывать о возможном наличии аденомы гипофиза.

Клиническая картина. Основным симптомом является А II без проявления дефицита эстрогенов («приливы», гипергидроз и пр.) после отмены ОК, депо-провера или аГнРГ.

Диагностика. Решающее значение имеет анамнез с указа­нием на прием препаратов, тормозящих секрецию гонадотропинов

Проба с прогестагенами может быть как положительной, так и отрицательной. Проба с эстроген-прогестагенами, как правило, положительная. Уровни ФСГ, ЛГ, Е₂ в крови сниже­ны, а Прл нередко незначительно повышен.

Учитывая возможность наличия аденомы гипофиза, пока­зана рентгенография турецкого седла, при необходимости — КТ или МРТ.

УЗИ — без особенностей либо уменьшены размеры матки и яичников.

Лечение. Патогенетической терапией являются кломифен и гонадотропины. Кломифен более эффективен при нормаль­ном и незначительно сниженном уровне эндогенных эстроге­нов. Доза кломифена составляет 50-150 мг в сутки (как прави­ло, больше 50 мг не требуется) в течение 5 дней — с 5-го по 9-й день менструальноподобной реакции. Лечение проводят в те­чение 1-3 циклов. При аменорее-галакторее показаны препа­раты, тормозящие секрецию Прл.

Лечение можно начинать и с назначения гонадотропинов (пергонал, профази, меногон, ХГ и др.), особенно для восста­новления фертильности.

Имеются сведения об успешном применении ВМК при «аменорее после пилюль». Вполне возможно, что положитель­ный эффект является следствием снятия психогенного факто­ра — страха наступления беременности после отмены ОК. Ус­тановлена активация гонадотропной функции гипофиза у жен­щин с ВМС, хотя механизм возникновения данной активации неясен.

Прогноз благоприятный. У большинства больных менст­руальные циклы восстанавливаются самостоятельно, без ле­чения, и около 30 % пациенток нуждаются в комплексном ле­чении.

Реальной профилактикой СГГ является тщательный отбор женщин перед назначением эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью. Обязательно нужно учи­тывать наличие и длительность нарушения менструальной функции, позднее менархе, необходимость одновременного приема антидепрессантов и препаратов фенотиазинового ряда.

СГГ может также развиться после применения некоторых лекарственных препаратов. Аменорею вызывает длительный прием глюкокортикоидных препаратов при бронхиальной аст­ме, тромбопении (болезнь Верльгофа), а также прием многих фенотиазиновых препаратов при лечении психических заболе­ваний. Поэтому СГГ в подобных случаях является ятрогенной патологией.

После отмены указанных препаратов и при улучшении со­стояния по основному заболеванию менструальный цикл вос­станавливается. Попытка на фоне названной терапии приме­нить заместительную или стимулирующую терапию будет не только безуспешной, но и может ухудшить течение основного заболевания. После прекращения приема названных препара­тов ждать восстановления менструального цикла следует в те­чение 3 мес. Контролем могут быть периодические УЗИ разме­ров фолликулов, величины М-эха и динамика содержания гонадотропинов в крови (тенденция к повышению их уровня).

При отсутствии положительной динамики и менструаций по прошествии 3 мес. рекомендуется проведение стимулирую­щей терапии. Показано применение кломифена или гонадотропинов (по обычной, применяемой для стимуляции овуляции, но не суперовуляции, схеме). Применение ОК нецелесообраз­но, как и при всякой гипогонадотропной аменорее.

В.2. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы

1. Опухоли гипофиза

Интраселлярные и параселлярные опухоли мозга могут быть причиной гипопитуитаризма. Они обуславливают до 80 % всех случаев гипоталамо-гипофизарной недостаточности [30]. Сре­ди них наибольший удельный вес занимают так называемые нефункционирующие аденомы гипофиза. Это наименование принято среди эндокринологов. Однако употреление этого тер­мина вызывает возражения, поскольку у пациенток, как прави­ло, имеются нарушения функции тропных гормонов гипофиза. Несомненно, увеличению частоты выявления этих опухолей способствует включение в рутинные методы обследования

методов МРТ и КТ, позволяющих обнаружить объемные обра­зования гипофиза весьма малых размеров.

Клиническая картина подобных аденом может быть раз­личной, но чаще для них характерны гонадотропная недоста­точность и дефицит ГР. В результате сдавления нормальной ткани гипофиза или его ножки (стебля) может возникать уме­ренная гиперпролактинемия, наблюдаемая у 50 % пациенток. Гиперпролактинемия может возникать в результате наруше­ния синтеза и транспорта пролактинингибирующего фактора (ПИФ) дофамина — эффект «пересеченной ножки» гипофиза. Первыми клиническими проявлениями являются нарушения циклов, к которым затем присоединяются гипотиреоз и гипокортицизм.

Диагностика: А II; головные боли или офтальмологические симптомы (не всегда).

Краниография является первым этапом в диагностике ново­образований гипофизарно-диэнцефальной области, так как из­менение костной структуры турецкого седла может появиться раньше, чем патология вида на МРТ-томограммах. МРТ с ис­пользованием контрастного вещества позволяет в подавляющем большинстве случаев выявлять опухоль, судить о ее топографии и предполагать ее гистологические особенности.

Гонадотропины, Е₂ — снижены; АКТГ, ТТГ могут быть сни­жены, а Прл — повышен. Матка и придатки — без особеннос­тей либо уменьшены в размерах с учетом длительности гипого­надотропной аменореи.

Лечение заключается в совместном ведении больной с ней­рохирургом, эндокринологом, гинекологом. Нейрохирург ре­шает вопрос о хирургическом лечении. В последующем — ЗГТ, используемая в климактерии, по показаниям — глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны.

2. Синдром «пустого» турецкого седла

Возникает в результате недостаточности диафрагмы седла, образующейся из твердой мозговой оболочки. Диафрагма сед­ла закрывает вход в седло, в ней имеется отверстие, через ко­торое проходит ножка гипофиза. Таким образом, в норме

спинномозговая жидкость не проникает в турецкое седло. При недостаточности диафрагмы спинномозговая жидкость попада­ет в область турецкого седла. Первичное «пустое» турецкое сед­ло формируется при недостаточности диафрагмы седла или по­вышении внутричерепного давления (рис. 4.2). Частота «пус­того» турецкого седла составляет 5 % при аутопсиях, из них 85 % у женщин. Частота галактореи-аменореи при «пустом» турецком седле равна 4-16 % . Поскольку возможно сочетание «пустого» седла и аденомы, необходима ежегодная МРТ.

Причины возникновения вторичного «пустого» турецкого седла:

•                                         частые беременности;

•                                           патологические роды;

•                                          арахноидиты, арахноидальные кисты;

•                                          инфаркт гипофиза;

•                                           некроз гранулем, гуммы гипофиза;

•                                           некроз при кровоизлияниях в аденомы гипофиза.

Клиническая картина гетерогенна и зависит от поражения тех или иных тройных функций аденогипофиза. Нарушение эндокринных функций наблюдается почти у ²/₃ больных [30]:

•                                         АII — гипогонадотропный гипогонадизм (70 %);

•                                          недостаточность соматотропного гормона (50 %);

•                                           несахарный диабет (11 %);

•                                           нарушение тиреотропной и адренокортикотропной фун­кции (6 %).

Наряду с гипопитуитаризмом нередко развивается транзиторная гиперпролактинемия. Редко, но может быть бессимп­томное течение «пустого» турецкого седла, которое выявляет­ся лишь при МРТ.

Лечение назначается в зависимости от характера эндокрин­ных нарушений; пациентки нуждаются в наблюдении эндок­ринолога, нейрохирурга, гинеколога.

При гипогонадотропном гипогонадизме показана низкодозированная ЗГТ до возраста менопаузы.

Прогноз сложный, в зависимости от стабильности или прогрессирования процесса.

3. Послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана)

В 1937 г. Н. Sheehan обосновал связь массивного кровоте­чения во время родов с последующей гипофункцией передней доли гипофиза. Истинная частота этой патологии неизвестна, поскольку она может протекать в стертой форме, под «маской» гипофункции щитовидной железы или даже вегето-сосудистой дистонии по гипотоническому типу. Частота синдрома состав­ляет 0,1 %, но после массивных послеродовых или постаборт­ных кровотечений достигает 40 % .

Патогенез. Синдром Шихана развивается вследствие некро­тических изменений в гипофизе, возникающих на фоне спазма или внутрисосудистого свертывания крови в сосудах передней доли гипофиза после кровотечений или бактериального шока при родах или аборте. Развитию этих изменений способству­ют особенности кровоснабжения гипофиза, масса передней доли которого во время беременности увеличивается в 2 раза, а также препараты спорыньи, широко применяемые при родах и кровотечениях. Частота гестозов во время беременности у жен­щин с синдромом Шихана позволяет считать их предрасполага­ющим фактором, тем более что общеизвестен факт предрасполо­женности к внутрисосудистому свертыванию крови у беремен­ных с тяжелой формой гестозов. Кроме того, после родов имеет место физиологическое снижение выделения АКТГ, что также способствует ишемии гипофиза. Клинические проявления син­дрома Шихана не зависят в прямую от величины поражения ги­пофиза. Есть сообщения о больных, у которых при жизни име­лась выраженная картина послеродового гипопитуитаризма, но на вскрытии обнаруживали незначительное поражение аденогипофиза. Наряду с некротическими изменениями в гипофи­зе, вследствие внутрисосудистых тромбозов возникают измене­ния трофического характера других органов и систем: почек, печени, мозговых структур.

Клиническая картина характеризуется различной степе­нью гипофункции эндокринных желез, прежде всего щитовид­ной, надпочечников и половых.

А. С. Калиниченко и соавт. располагающие собствен­ным значительным опытом и проанализировавшие мировую литературу, посвященную данному вопросу, считают целесо­образным выделять три формы синдрома: легкую, средней тя­жести и тяжелую. Легкая форма характеризуется головной бо­лью, быстрой утомляемостью, зябкостью, тенденцией к гипотензии. При тщательном обследовании у таких больных отмечается снижение функции щитовидной железы и глюкокортикоидной функции надпочечников. Форма средней тяжести отличается снижением гормональной функции яичников (олигоменорея, ановуляторное бесплодие) и щитовидной железы (пастозность, склонность к отечности, ломкость ногтей, сухость кожи, утомляе­мость, гипотензия с наклонностью к обморокам, причем эти симп­томы могут встречаться в различных сочетаниях). При тяжелой форме отмечается симптоматика тотальной гипофункции гипофи­за с выраженной недостаточностью гонадотропинов (стойкая аме­норея, гипотрофия половых органов и молочных желез), ТТГ (микседема, облысение, сонливость, снижение памяти), АКТГ (гипо­тензия, адинамия, слабость, усиленная пигментация кожи).

При тяжелой форме значительно падает масса тела, а при более легких чаще наблюдается ее увеличение в связи с пастозностью и склонностью к отечности вследствие гипофункции щитовидной железы. Для синдрома Шихана характерна также анемия, плохо поддающаяся обычной терапии.

Диагностика. Недостаточное знакомство врачей с данной патологией является причиной ее запоздалой диагностики. Это прежде всего относится к легкой форме и форме средней тяжести. Самым важным опорным пунктом в диагностике заболевания является характерный анамнез и связь начала за­болевания с кровотечением или септическим шоком при родах или аборте. Характерным признаком синдрома Шихана счита­ют отсутствие нагрубания молочных желез после родов и агалактию. При гормональных исследованиях выявляют разные степени снижения в крови уровней гонадотропинов, АКТГ, ТТГ, а также Е₂, кортизола, Т3 и Т₄. При введении тройных гормонов соответственно повышается уровень периферических гормонов в крови. Отмечаются также гипогликемия и гипогликемический тип сахарной кривой при нагрузке глюкозой.

Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Аддисона, микседемой, нервной анорексией, опухолью гипофиза. Большую помощь при этом оказывает характерный анамнез больных — кровотечение или септический шок при родах или аборте, МРТ с контрастным веществом. Нельзя не отметить, что совершенствование акушерской помощи и борьбы с кровопотерей в родах снизило частоту синдрома Шихана, который теперь является большой редкостью.

Лечение. Назначают ЗГТ глюкокортикоидами и тиреотропными препаратами при клинических проявлениях гипофунк­ции соответствующих желез.

При аменорее или олигоменорее рекомендуется ЗГТ.

Питание должно быть полноценным, следует избегать де­фицита белка в пище. С учетом постоянно наблюдаемой ане­мии больным показаны препараты железа под контролем ге­моглобина крови.

Больных с тяжелой формой синдрома Шихана лечат толь­ко в условиях эндокринологического стационара.

Профилактикой заболевания являются разумная тактика ведения беременных с гестозами, своевременная терапия, бе­режное родоразрешение с профилактикой кровотечения и, на­конец, адекватные реанимационные мероприятия при крово­течениях при родах, аборте и септическом шоке.

***

Понятно, что принципом классификации не может быть один симптом, поэтому приводимая классифи­кация основана на:

•                                          первичности или вторичности аменореи;

•                                           выраженности женского фенотипа;

•                                          уровне и характере поражения PC;

•                                          нарушениях в строении половых органов.

Клиническая классификация аменорей

Первичная аменорея с задержкой или отсутствием полово­го развития

1.                        Пороки развития гонад 1.1. Дисгенезия гонад

2.                        Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы

2.1.                                 Конституциональная задержка полового развития

2.2.                               Изолированный гипогонадизм

3.                        Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной сис­темы

3.1.                               Ольфактогенитальная дисплазия

3.2.                               Опухоли гипоталамуса и гипофиза Первичная аменорея без задержки полового развития

1. Пороки развития влагалища и матки

1.1.                               Гинатрезии

1.2.                             Аплазия матки

Вторичная аменорея

1.                         Маточные формы

2.                         Яичниковые формы

2.1.                               Синдром резистентных яичников

2.2.                               Синдром истощения яичников

2.3.                              Аутоиммунные поражения яичников

2.4.                                Ятрогенные нарушения функции яичников

3.                        Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы

3.1.                              Аменорея на фоне потери массы тела

3.2.                                Психогенная аменорея

3.3.                              Аменорея спортсменок

3.4.                                 Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (ятрогенная форма)

4.                        Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной си­стемы

4.1.                                Синдром «пустого» турецкого седла

4.2.                                Послеродовой гипопитуитаризм

Обследование пациенток с аменореей

При обследовании больных следует подробно изучить се­мейный анамнез, поскольку аменорея, особенно первичная, часто является наследственно обусловленной. Необходимо так­же получить сведения о перенесенных заболеваниях (нейроинфекции, интоксикации, лучевое воздействие, операции, трав­мы). Очень важными анамнестическими данными являются перенесенные физические перегрузки, психические стрессы, конфликты в семье, школе и, особенно, соблюдение космети­ческой диеты, о чем, как правило, сами пациентки умалчива­ют. У матери обследуемой девочки выясняют течение беремен­ности, ее осложнения, воздействие вредных факторов в I три­местре, наличие родовой травмы. На основании тщательного изучения анамнеза уже можно получить предварительное пред­ставление о возможном уровне поражения PC.

При беседе с пациенткой очень важно оценить ее психове­гетативное состояние. Этих больных часто беспокоят головные боли, головокружения и другие вегетативно-сосудистые и обменно-эндокринные симптомы.

При осмотре определяется тип телосложения, особенности морфотипа. Телосложение может быть женского, мужского, ин­терсексуального или евнухоидного типа, а также диспластичное, которое характерно для больных с ДГ. При гипоталамических формах аменореи часто наблюдается ожирение с отложением жировой ткани на животе и плечевом поясе, а также отеки, полосы растяжения. И, наоборот, при аменорее на фоне поте­ри массы тела или нервной анорексии отмечается дефицит массы тела с уменьшением количества жировой ткани. Важ­но оценить степень развития вторичных половых признаков (полового оволосения, молочных желез) и их соответствие возрасту. При гинекологическом исследовании определяется состояние половых органов, выявляются аномалии их разви­тия, признаки вирилизации, степень эстрогенной насыщен­ности.

Таким образом, уже при первом осмотре больной и на осно­вании данных анамнеза, жалоб и объективного обследования можно составить представление об уровне поражения PC.

4.3.4.1. Дополнительные методы исследования

УЗИ дает картину матки и яичников. Современная эхоскопическая техника позволяет определить форму и размеры дисгенетичных гонад, а при наличии яичников — размеры фолликулов. Толщина эндометрия косвенно свидетельствует о степени дефицита эстрогенов. При трансвагинальной эхог­рафии выявляются аплазия или пороки развития матки.

Определение уровня ЛГ, ФСГ, ТТГ, Прл играет важную роль в дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма, а также применяется для исключения гиперпролактиновой аменореи, которая нередко имеет опухолевый генез. Исследование гормонов в крови и их метаболитов явля­ется важным диагностическим критерием при аменорее, свя­занной с патологией надпочечников и щитовидной железы.

Генетическое исследование с определением кариотипа и по­лового хроматина обязательно при наличии высоких уровней гонадотропинов у больных с первичной аменореей.

Инструментальные методы исследования применяются для исключения опухолей PC и их экстрагенитальной лока­лизации. С этой целью используют рентгенографию черепа и турецкого седла, КТ, МРТ. ЭЭГ и РЭГ информативны для

дифференциальной диагностики органических и функциональ­ных нарушений диэнцефальных структур мозга.

ГС с биопсией эндометрия показана при маточных формах вторичной аменореи.

Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз яич­никовых форм аменореи, а также пороков развития матки.

По необходимости к исследованию привлекают других спе­циалистов — невропатологов, психиатров, эндокринологов, терапевтов и пр.

Используемая Литература :

В.П. Сметник

Л.Г. Тумилович