Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

 ш0.8

   Дек. 1999г.

     2"ИММУННЫЙ ОТВЕТ 0 (ИО).  2ИМММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ 0.

   ИО - реакция иммунной системы (ИС) на введение АГ.

    4Иммунным ответом называют преобразование лимфобластов в спе-

                     4циализированные к данному чужеродному анти-

                     4гену клетки.

                         АГ запускает

                 ┌────────────┴─────────────┐

             либо ИО                 либо толерантность

       (от низкой до высокой         (состояние ареактивности

       чувствительности к АГ)        к АГ)

                 2ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

           (Частная толерантность = иммуносупрессия)

                 ┌────────────┴─────────────┐

      к собственным АГ               к чужеродным АГ

      (аутотолерантность)

   Толерантность может развиваться преимущественно с системе

- гуморального иммунитета, или

- клеточного.

    5Например,  0при  ряде инфекций и глистных инвазий развитие гу-

морального имунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может

блокировать формирование клеточного иммунитета и способствовать

более быстрому прогрессированию инфекции. /307/

    4Достижение состояния толерантности -  основная  цель  транс-

                                          4плантологии,

    4отмена толерантности - основа развития аутоиммунитета.

                     1)  2Аутотолерантность

             (толерантность к собственным белкам)

   1.  _Клонально-селекционная теория ..

   Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе  происходит

уничтожение клонов клеток, способных реагировать на собственные

ткани. /307/

                            История

   -  4Официальной  датой открытия иммунологической толерантности

 4считается 1953г.,  когда Р.Биллингхэм, Л.Брэнт и П.Медавар (Na-

 4ture,1953,V.172,P.603)  описали  длительное  приживление аллот-

 4рансплантата у мышей,  которым в эмбриональном периоде  внутри-

 4венно вводили  кроветворные  клетки донорской линии. 0   4П.Медавар

 4непосредственно через стенку матки инъецировал в каждый зародыш

 4беременной  мыши  взвеси  клеток  (селезенки и почки) от другой

 4чистой линии мышей.  Если антигеном служили клетки от мышей ли-

 4нии  В (черные),  а воспринимали АГ эмбрионы мышей линии А (бе-

 4лые),  то в результате эмбрионы,  подвергшиеся такой обработке,

 4становились  ареактивными (не вырабатывали АТ) в отношении кле-

 4ток линии В (черные).  Когда родившиеся белые мыши стали взрос-

 4лыми,  им сделали пересадку лоскутов черной кожи от мышей линии

 4В. Эти пересаженные лоскуты кожи прочно прижились, и у подопыт-

 4ных  мышей на фоне белой кожи ярко выступали участки черной ко-

 4жи.  Такое сосуществование генетически разных клеток и тканей в

 4одном  организме  называют  0химерой 4 (греч.  - фантастическое су-

 4щество с органами разных животных). 0

    4Если плод  или  невылупившийся  птенец будут иметь контакт с

 4чужеродными АГ-ми,  - продукции АТ к последним не  будет.  Мало

 4того, такой организм и во взрослом состоянии не будет образовы-

 4вать против него антител и остается ареактивным.  Такое состоя-

 4ние "терпимости" организмов к чуждым АГ называется имммунологи-

 4ческой толерантностью (от лат.  слова толерация - терпение). За

 4это открытие М.Медавар был удостоен Нобелевской премии (1953). 0

   -  4Одновременно аналогичный факт  был  получен  чехословацким

 4ученым М.Гашеком, использовавшим технику эмбрионального параби-

 4оза птиц. В 1953г. М.Гашек путем создания общего кровотока двух

 4куриных эмбрионов (соединением хорионаллантоисных оболочек) вы-

 4вел цыплят с удивительными свойствами.  При инъекции им эритро-

 4цитов друг от друга они оставались ареактивными,  т.е. не выра-

 4батывали антител против  эритроцитов  своего  "напарника",  отя

 4способность продуцировать АТ против эритроцитов других кур сох-

 4раняли. /293/ 0

   -  4Работы  этих авторов основывались на более раннем открытии

                                - 2 -

 4Оуэна /1945/,  наблюдавшего  стойкий  эритроцитарный  мозаицизм

 4(сосуществование  эритроцитов  двух разных групп крови) у дизи-

 4готных телят-двоен,  имевших в эмбриональном периоде общую пла-

 4центу. /344/82/ 0

   Индукция толерантности у новорожденных, а в ряде случаев и у

взрослых животных к антигенам шигелл,  лейшманий,  микобактерий

снижает сопротивляемость к последующему инфицированию соответс-

твующим возбудителем и снижает или совсем снимает  протективный

эффект вакцинации.  /307/ - НЕЛЬЗЯ  ВАКЦИНИРОВАТЬ  СРАЗУ  ПОСЛЕ

РОЖДЕНИЯ

             Критика клонально-селекционной теории

           для объяснения феномена аутотолерантности

   - Способность  многих белков индуцировать ИО при введении их

с адъювантом

   - Ограниченность  числа  аутоиммунных  нозологий (меньше 30)

при широкой их распространенности (Бернет предполагал в  случае

каждого индивидуального  аутоиммунного расстройства специфичес-

кую индивидуальную мутацию в рецептер-кодирующих генах).

   - Факты наличия Т-клеток,  реактивных к "своим" В-лимфоцитам

или макрофагам, у здоровых индивидуумов.

    5- Способность АГ,  идентифицированных как мишени аутоиммуни-

 5тета, стимулировать Т-лимфоциты здоровых людей.  К подобным  АГ

 5относят основной белок миелина, белки теплового шока, ацетилхо-

 5линовый рецептор, пероксидазу щитовидной железы. /7578/93/

    5- У Т-лимфоцитов к Iа-белкам (тимуса) в отличие от остальных

 5собственных белков организма возникает гиперреактивность,  а не

 5резистентность. (из доклада-1986г.)

   2. Унифицированная  _теория индукции толерантности к  "своему"

среди тимоцитов.

   Т-клетки обучаются  распознавать АГ HLA  _в тимусе ..

    1Процесс двойной селекции в тимусе. 0

  а)  _Сильная связь . со специфическими лигандами HLA АПК ведет  к

     активации клонотипических  Тх  через  Т-клеточный рецептор

     (ТСR) с программированием в  _апоптоз . (физиологический апоп-

     тоз в тимусе).

      _Положительная селекция .:

     Гибнут клетки неаффинные к аутологичным АГ HLA /2858к/98/,

      4высокоаффинные Т-клетки со специфичностью к собственным АГ

      4HLA пролиферируют и погибают либо мутируют в низкоаффинные

      4Т-клетки /7563/85/;

  б) При  _отсутствии . интенсивной межклеточной  _связи . (HLA АПК+Тх)

     клетки избегают этапа  _негативной селекции . в тимусе и  фор-

     мируют зрелый Т-клеточный репертуар. Согласно данной моде-

     ли взаимодействием зрелых Т-клеток со "своим" в  перифери-

     ческих тканях не будет интенсивным. /7603/93/

      _Отрицательная селекция .:

     Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA  (негативная  селек-

     ция) /2858к/98/;

      4высокоаффинные аутореактивные Т-клетки  приобретают  толе-

      4рантность к  собственным  АГ  HLA,  а низкоаффинные - нет.

      4/7563/85/

               Механизмы развития толерантности

   1. Элиминация   аутореактивных  лимфоцитов  в  герминативных

центрах в раннем онтогенезе (полностью не происходит). Индукция

толерантности у  зрелых  Т-  и В-лимфоцитов (лимфоциты в "спяч-

ке"). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.

    52. Неспособность отвечать на свое

    5- дополнительный   сигнал,   прекращающий  дальнейший  ответ

 5(АГ-специфические Тs).

   3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеро-

вых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке.

    54. Отсутствие  дополнительных  сигналов (ИЛ или макрофагов в

 5случае Т-независимых АГ-ов).

   5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерант-

ность.

                               5Тs

    5Тs специфически угнетают антителообразование;  выявляются  в

 5Т-зависимых  зонах  периферических  лимфоидных органов в тесном

 5контакте с CD4+-хелперами. 0

    5Тs индуцируются либо под воздействием низких,  либо под воз-

                                - 3 -

 5действием высоких концентраций концентраций АГ в отличие от 0  5Тх,

 5индуцирующихся оптимальными дозами,  и в значительно более ран-

 5ние сроки после воздействия АГ.  Механизм специфической  Т-суп-

 5рессии  еще далек от окончательной расшифровки,  но,  вероятно,

 5активность HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на  уровне

 5процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связа-

 5на с распознаванием кетками этих типов различных  эпитопов  АГ.

 5Действие  на  Тs  на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется

 5через ряд  растворимых  АГ-специфических  и  АГ-неспецифических

 5Т-супрессорных факторов. /7076/

               2)  2Толерантность к 0  2чужеродным АГ

            ┌──────────────────┴──────────────────┐

            │                                     │

        3Естественная                         Искусственная

 11. Генетически 0  1обусловленаая  0   │ 13. Индуцированная (вторичная)

    1(первичная) 0                  │  ── 76 1 ИД

   Например, нечувствительность │- введение иммунодепрессантов

   организма собаки к туберкулез│  (имуран, 6-меркаптопурин,

   ным палочкам. (?)            │  глюкокортикоиды, циклоспорин,

 12. Классическая 0                 │  антибиотики, антилимфоцитар-

   - В период эмбриогенеза      │  ная сыворотка)

     (опыт: инъекция чужеродных │- облучение

     клеток эмбриону ── 76 0 ИО не  │- введение больших доз АГ

     развивается)               │  -- 0,5мкг мыши ── 76 0 ИО

   -  _Пероральная толерантность .-?│  -- 500 мкг ── 76 0 ареактивность

     -- толерантность к АГ пищи │- недостаток ИЛ-2 и других

        (матери в процессе бере-│  компонентов ИС.(Толерантность,

        менности)               │  вероятно, играет важную роль -

   - Поливалентный АГ + В-лим-  │  в развитии новообразований.)

     фоциты (с мембранными Ig)  │- введение антиидиотипических АТ

     ── 76 0 толерантность          │

   Введение в неонатальном периоде небольших количеств антииди-

отипических антител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие

соответствующий идиотип:  В-клетки и регулирующие соответствую-

щие  Т-супрессоры  длительное время остаются в незрелом состоя-

нии. ( 2В-клеточная толерантность 0) /7569/ Сходное состояние толе-

рантности  наблюдается  во  взрослом  организме  по отношению к

внутренним идиотопным  АГ  (=детерминантам   антиидиотипических

АТ).  4С помощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно выз-

 4вать стимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ - ПОВТОР 0

───────────────────────────────────────────────────────────────

                     2ЗАПУСК ИММУННОГО ОТВЕТА

   Различают первичный ИО (на первое введение АГ в организм),

             вторичный ИО ((на последующие появления в организме).

   Иммунный ответ  базируется  на  способности  клеток иммунной

системы отличать "свое" от "чужого" и  представляет  собой  ряд

последовательных этапов:  распознавание антигена, его трансфор-

мацию (переработку) и элиминацию из организма. /7072/

    3Организменный уровень

   Взаимодействие ИКК  и подключение АГ-специфического звена ИС

могут осуществляться только в ее специализированных органах.

   Пути попадания АГ в лимфоидные органы.

   1) АГ циркирует по организму и с током лимфы или крови попа-

дает в ЛУ или селезенку.  В том случае АГ связывается и презен-

тируется макрофагами и В-лимфоцитами. /2800к/

   -  _Корпускулярный  АГ .  (в составе клеток,  фрагментов клеток,

     агрегатов) поглощаются и  _презентируются макрофагами .;

   -  _растворимый АГ .,  вероятно,  преимущественно презентируются

      _В-лимфоцитами .,  поскольку условием проникновения АГ в  эти

     клетки  является его связывание с АГ-распознающим рецепто-

     ром BCR.  Это происходит в наружных слоях коры ЛУ,  вокруг

     фолликулов. В результате на поверхности этих клеток вскоре

     появляются молекулы HLA II класса, многие из которых несут

     пептидные фрагменты АГ. /2800к/

    42) АГ  попадает  в  ЛУ  с лимфоцитами (после контакта с АГ в

      4кровеносном русле часть лимфоцитов  оседает  в  лимфоидных

      4органах), 0 - ?

   3) Попадание  АГ  через дендритные клетки.  В этом случае АГ

связывается белыми отростчатыми  _эпидермоцитами  (клетками  Лан-

 _герганса .),  подвергается процессингу с образованием комплекса с

                                - 4 -

продуктами HLA II класса.  Под действием  ГМ-КСФ,  альфа-ФНО  и

других  цитокинов,  выделяемых  активированными кератиноцитами,

белые отростчатые эпидермоциты поступают в эфферентную лимфу  и

достигают регионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифферен-

цируются через стадию вуалевой клетки в зрелые дендритные  (ин-

тердигитальные) клетки, экспрессирующие вспомогательные молеку-

лы CD80/86 и,  следовательно, способные эффективно представлять

антигенный пептид Т-хелперу.  Клетки локализуются исключительно

в тимусзависимых зонах (в ЛУ - в паракортикальной зоне). К это-

му времени завершается обработка (процессинг) АГ и его экспрес-

сия в составе молекулы HLA II класса. В такой форме пептид пре-

зентируется Т-хелперам. /2800к-с.317/

   Через несколько минут после проникновения АГ в ЛУ развивает-

ся процесс,  обозначаемый как  3улавливание лимфоцитов 0. Афферент-

ная лимфа доставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной  специфичнос-

ти. Лимфоциты, способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задер-

живаются,  тогда как лимфоциты,  принадлежащие  другим  клонам,

продолжают рециркуляцию. Продолжительность процесса улавливания

(рекрутирования) лимфоцитов - несколько часов. /2800к/99/

   Основой процесса  служат ранние проявления локального воспа-

ления (в ЛУ). Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют

"коктейль" воспалительных  цитокинов - ИЛ-1,  ФНО-альфа,  ИЛ-6,

КСФ, хемокины и др.,  что обусловливает развитие  сосудистых  и

клеточных реакций,  свойственных воспалению.  Повышается интен-

сивность кровотока через ЛУ и рециркуляция через него  лимфоци-

тов. /2800к/

   Описано развитие неотвечаемости на АГ после удаления  регио-

нарного ЛУ через несколько часов после введения этого АГ: прак-

тически все клетки, способные обеспечить специфический ИО, ока-

зались "сосредоточенными" к этому  моменту  в  удаленном  узле.

/2800к/

    3Тканевой/органный уровень

    3Клеточный уровень

    _Для активации ИКК  необходимо 2 сигнала:

   - специфический (АГ,  HLA II /комплекс АГ-Iа/,...)  /для  Тк

     достаточен ИЛ-1/

   - неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.)

   По набору АГ-связывающих рецепторов Т- и В-лимфоциты чрезвы-

чайно неоднородны.  Каждый  лимфоцит еще до контакта с АГ несет

определенный набор  рецепторов,  специфичных  для  определенных

структурно-сходных антигенов.  Наличие  большого  числа групп -

клонов лимфоцитов - обеспечивает сособность организма  отвечать

практически на любые антигены. /7072/

    3Субклеточный уровень

   Начальную стадию ИО, в течение которого происходит обработка

антигенного материала, можно условно разделить на 4 этапа.

   1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг, пиноцитоз).

   2) Расщепление АГ (процессинг).

   3) Экспрессия  фрагментов  антигена  и Ia-подобного белка на

поверхность клетки.

   4) Представление (презентация) антигена Т-клеткам. /2459к/

    3Биохимический уровень

                     _1) Эндоцитоз АГ АПК-ми

   АГ взаимодействует с поверхностью вспомогательной клетки  за

счет рецепторов Ig,  Fc, С3 или за счет неспецифического связы-

вания с мембраной клетки.  Образующиеся фагоцитарные и  пиноци-

тарные пузырьки погружаются внутрь клетки и сливаются с лизосо-

мами. /2459к/

                 2АПК (АГ-презентирующие клетки)

   4[А-клетки (accessory  - добавочные или adherens - прилипающие

 4/за способность активно прикрепляться к стеклу/).

    4Для АПК характерно

    4-прилипание к стеклу

    4-резистентность к облучению

    4-низкая плотность (выделяются в градиенте плотности)

                                - 5 -

    4-специфическеи маркеры.

     4MIKF - фактор, способствующий экспрессии Ia-молекул.] 0

   Критериями АПК является

   1. способность синтезировать ИЛ-1

   2. наличие АГ HLA II на поверхности.

   АПК являются:

   -  2макрофаги 0 перитонеальной полости, селезенки, тимуса, кост-

     ного мозга, альвеолярные макрофаги,

   -  2эндотелиальные клетки 0 (меньше 1% --- стимуляция --- 100% с

     Iа-белком),

       ЭК. Под влиянием антигенного воздействия на клетках  со-

     судистого эндотелия экспрессируются АГ HLA I класса; акти-

     вированные Т-клетки и их продукты (ИФ  и  др.-?)  вызывают

     стабильную экспрессию АГ HLA II класса.  Аналогичные изме-

     нения происходят с клетками гладкой мускулатуры сосудов  и

     с фибробластами под действием ИФ.  --- Вследствие этих из-

     менений активируется дополнительный приток к месту реакции

     АГ-специфических Т-лимфоцитов. /5933/84р/

   -  2клетки Лангерганса 0 (составляют 4% эпителиальных клеток ко-

     жи; если убрать Iа белки с клеток Лангерганса, то противо-

     опухолевый иммунитет может подавляться),

   - фолликулярные дендритные и ретикулярные  2дендритные клетки 0,

     (ДК составляют 5-10%  общего количества макрофагов; однако

     в  отличие от макрофагов у них при активации не синтезиру-

     ются Pg и другие вещества и пр.  ДК являются  производными

     клеток Лангерганса из кожи (миграция в ЛУ). /7611/90/

                            РИСУНОК ДК

     (Шипики АГ; к шипикам подходят окончания аксона)

     На клональном уровне выявлена гетерогенность в способности

     Тх  отвечать на АГ,  представляемый макрофагами и ДК:  от-

     дельные клоны отвечают на АГ, представленный только ДК или

     на макрофаги./7567/86/

   -  2активированные 0 зрелые 2 В-клетки  0(Ia-белок находится в комп-

     лексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клетки и ПК не являют-

     ся АПК/,

   - купферовские клетки, интердигитирующие клетки,

   - часть эпителиальных клеток кишечника,

   - Р-клетки

   - астроциты /7575/85/, глиальные клетки (аналоги макрофагов).

   Роль АПК заключается в переработке  АГ,  его  транспорте  во

вторичные  лимфоидные  органы  и презентации - представлении АГ

лимфоцитам. /7072/

   в/в --- селезенка

   в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки)

   п/кож. ---    -"-

                 _2) Расщепление АГ ( 2процессинг 0)

   Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ.

   В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков

на короткие пептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаи-

модействуют с  Ia-белком,  который  образуется  в той же клетке.

Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность,  где рас-

познается ИКК-ми (иммуно-компетенстными клетками). /2459к/

    5Синтезированный de novo белок поступает  в  цитоплазму,  где

 5происходит частичный  протеолиз  и  антигенный пептид в составе

 5"АТФ-связывающей кассеты" (которая защищает от полного  протео-

 5лиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплекси-

 5руется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи

 5переносится в плазматическую мембрану.  Альтернативный комплекс

 5(!?) вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной пос-

 5ледовательности. /93-10К1137-Им-ия/

   Для АГ  HLA  процессинг  не  требуется (необходим только для

растворимых АГ).  /7549/85/ Имеются косвенные даные о том,  что

вспомогательные клетки  способны представлять не только раство-

римый, но и корпускулярный антиген. /2459к/95/

   Экспрессию молекул  HLA I и II класса,  презентирующих анти-

ген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP,  DM и LMP, оп-

ределяющие их  взаимодействие  с антигенами.  Первыми в систему

процессинга различных экзогенных антигенов включаются  молекулы

HLA-LMP 42 0 и HLA-LMP 47 0,  которые экспрессируются под влиянием гам-

ма-ИФ. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют  при-

                                - 6 -

мер и  специфичность  пептидов для связывания с молекулами HLA.

Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24  белко-

вых субъединиц.  Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в

эндоплазматическом ретикулуме,  временно соединяются с третьей,

инвариантной Ii(CD74)  цепью,  которая предотвращает связывание

их с аутопептидами.  /2584к/ Затем этот комплекс переносится  в

эндосомы, где  связывается с соответствующим пептидом-антигеном

длиной 9-25 аминокислот,  вытесняющим инвариантную Ii цепь. Пу-

тем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-

ся с антигеном-пептидом на поверхности клетки.  Вытеснение пеп-

тида инвариантной  цепи и замену его специфическим пептидом-ан-

тигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие

этот процесс. /2854к/99/

    _Молекулы HLA I класса . постоянно синтезируются в ЭПР клетки и

стабилизируются белком  _калнексином .. Эндогенные и вирусные анти-

гены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме-

ром 8-11 аминокислотных остатков.  При связывании с АГ-пептидом

калнексин отщепляется,  а молекулы HLA  переносятся  с  помощью

транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing)

на поверхность клетки,  где этот комплекс представляется Т-суп-

рессорам/киллерам. /2854к/

   В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают  конкретные

аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз-

навание антигена. /2854к/99/

    4Фрагмент АГ связывается с "карманом",  объем которого доста-

 4точен для связывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида

 4стабилизирует определенную "рабочую" конформацию HLA I класса и

 4в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране

 4клетки. /11.53.228-91/

    4HLA II  постоянно  рециркулирует  между поверхностью клеток,

 4где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазмен-

 4ными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.

 4/10.53.143-91/ Процессированный АГ,  вероятно,  заякоревается в

 4мембране фосфатидилинозитолом.  Не исключено, что АГ может реа-

 4гировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток.

 4/7621/86/

    1Альтернативный путь метаболизма АГ 0 ДК. Эффективен для перера-

ботки малых количеств АГ. В отличие от классического пути пере-

работки АГ макрофагами,  в АПМ главная роль по доставке АГ спе-

цифическим  1В-клеткам 0 зародышевых центров ЛУ отводится  фоллику-

лярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) соп-

ровождается появлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже  в  форме

ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако в подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефаго-

цитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, воз-

можо, являются предшественниками ФДК.)  Они  удерживают  ИК  на

своей поверхности  или в складках мембраны и перемещаются к пе-

риферической стороне зародышевых центров ЛУ.  В конечном  итоге

АГ оказывается  в ФДК,  нитевидные отростки которых после после

приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы прев-

ращаются в отростки,  напоминающие своей морфологией бусы.  ФДК

с такими морфологическими признаками выявляются уже через  день

после иммунизации,  причем  АГ,  ассоциированный с утолщениями,

находится еще в непереработанном виде.  В 1988г.  эти утолщения

диаметром 0,3-0,4  мкм  были  идентифицированы как "иккосомы" -

образования, покрытые ИК (iccosomes - "immune complex coated").

В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК выраба-

тывают значительные количества иккосом, которые затем распрост-

раняются в  зародышевых  центрах  ЛУ.  Благодаря поверхностному

слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клет-

кам. Последние  эндоцитируют АГ,  расщепляют в лизосомоподобных

пузырьках и представляют в комплексе с антигенами  HLA  Т-клет-

кам. /7622/89/

    4Именно на 5 день,  когда число содержащих переработанный  АГ

 4В-клеток в ЗЦ ЛУ достигает максимума,  способность таких В-кле-

 4ток стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно

 4выражена. По-видимому,  после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ пре-

 4терпевают 2 фазы изменений.  В течение первых 5  дней  В-клетки

 4получают сигналы, необходимые для выработки специфических анти-

 4тел (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ  достигат  максимума).  Во

 4вторую фазу,  которая длится около 10 дней,  происходит восста-

 4новление и расселение субпопуляции В-клеток памяти. /7622/89/

   Макрофаги, В-лимфоциты,  дендритные  клетки стимулируют Тх к

                                - 7 -

взаимодействию с АГ. /7573/

                _3)  2Экспрессия 0 фрагментов антигена

           _и Ia-подобного белка на поверхность клетки

   Мембранный  2Iа-подобный белок  0 чрезвычайно  лабилен  -  легко

слущивается с мембраны;  спонтанно появляется и исчезает. Коли-

чество Iа-белка на мембране макрофагов резко  возрастает  после

воздействия ИЛ-1.  Однако  на  сильно активированных макрофагах

Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется

лишь на  зрелых  В-клетках (т.е.  на промежуточной стадии).  На

Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и

дифференцировки Т-клеток.

        _4) Представление ( 2презентация 0) антигена Т-клеткам...

   Рецептором HLA  I  класса  являются молекулы CD4 Т-хелперов;

HLA II класса - CD8 Т-киллеров.

                      2Взаимодействие клеток

   1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО)

   2) АПК + Т-хелпер   (тимусзависимый путь)

   а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер

   Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов,  образуются цитоп-

лазматические мостики.  В  ЛУ АГ может располагаться на поверх-

ности дендритных  островков  клеток  фолликулов  (длительно)  и

внутри макрофагов мозгового слоя.

   Индукцию гуморального ИО  обеспечивает  взаимодействие  трех

основных типов  клеток - В-лимфоцита,  макрофага и Т-лимфоцита.

Макрофаги фагоцитируют АГ и после  кнутриклеточной  протеолити-

ческой деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на кле-

точной мембране,  ассоциированные  с  детерминантами  антигенов

класса II HLA  самого макрофага.

 L[+]

  ┌────┐

  │    │+ЦТЛ -------------- зрелые киллеры

  │ Мф │+Тх  --- спец.Тх─┤ИЛ-2 --- В-лимфоциты --- ПК --- АТ

  │    │+Тs  -------------- супрессоры

  └────┘

 L[+]

   Схема по /6Д379-84,259х/

         ИЛ-1

   Мф ----------  Тх -------- активация

                        │

        Pg E            │

   Мф ---------------  Ts

   Распознавание этих структур антигенраспознающим  рецепторным

комплексом Т3-Т 4i 0  Т-хелперов  и  взаимодействие  активированных

Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов  и

вступлением последних на путь пролиферации,  дифференцировки, а

затем и продукции антител.

    2б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер

    2в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер

    2г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер

───────────────────────────────────────────────────────────────

                         2Презентация 0  2АГ

                  51) Т-хелперам

                  52) Т-супрессорам

                  53) - Т-киллерам (клеточный ИО) - см. ниже

                     5- В-лимфоцитам (гуморальный ИО) - см. ниже

                       5--тимуснезависимая передача)

                       5--тимусзависимая передача (от Тх)

   ИКК могут  активироваться  специфически (на АГ) и неспецифи-

чески (на ИЛ, суперантигены).

   Антигенные детерминанты для  _Тх . целиком формируются короткими

сегментами полипептидной цепи (+ детерминанты белка-носителя).

Детерминанты для  _В-лимфоцитов . могут быть образованы  из  далеко

отстоящих по длине цепи сегментов,  сближение которых произошло

при формировании третичной структуры белка. Антигенные детерми-

нанты для   _Т-супрессоров .  определяется строением детерминантных

групп, присоединившихся к белку-носителю (гаптеноспецифичны).

   Т.е. для Тх необходимы линейные АГ

                                - 8 -

        для Тs - линейные и пространственные

        для В-лимфоцитов - линейные и пространственные. /421/86/

   Связь АГ с ГКГ 4II 0 очень прочная: активность мембран АПК снижа-

лась лишь после обработки проназой или при рН 2,0,  по-видимому,

за счет отделения переработанного АГ от мембраны. /2433к/89/

   CD3 является составной частью АГ-специфического Т-клеточного

рецептора (ТсR-CD3),  запускающего процессы АПГ-зависимой акти-

вации Т-клетки.

   CD4 и  CD8 - распознающие структурные детерминанты антигенов

ГКГ, обеспечивают процесс иммунологического ограничения, а кро-

ме того,  способны самостоятельно, без участия ТсR-CD3, переда-

вать активирующий клетку сигнал.  Т.о.,  контролируя экспрессию

антигенов CD3, CD4 и CD8, Т-лимфоцит способен регулировать про-

цессы своей активации и эффекторные функции. /2323к/97/

    1В живой клетке постоянно протекают 2 взаимноуравновешивающих

 1процесса: погружение мембранных белковых структур в клетку и их

 1рециркуляция. В отсутствие перекрестного связывания CD4-молекул

 1скорость их интернализации составляет 1,5-2% мембраноассоцииро-

 1ванных молекул в 1 минуту, при этом 30-40% всех молекул CD4 на-

 1ходится внутри клетки. Сходным образом происходит и обмен анти-

 1гена CD3 между мембранным и внутриклеточным пулами. Предполага-

 1ют, что изменение микроокружения лимфоцита зачастую  модулирует

 1этот уиклический  процесс,  нарушая  равновесие между скоростью

 1погружения ГП-ых молекул в клетку и их обратным встраиванием  в

 1мембрану. /2323к/97/ 0 - ПОВТОР

    2Т-супрессорам (Тs) .......

    2Т-хелперам (Тх).

   Т-клетки распознают АГ на мембране в ассоциации с продуктами

ГКГ (в отличие от В-клеток).

   Цепи молекулы HLA образуют т.н.  "расщелину", способную свя-

зывать  образующийся после внутриклеточного ферментного расщеп-

ления фрагменты (8-14 аминокислотных остатков) антигена и  экс-

понировать  их  участки (эпитопом) для последующей рецепции TCR

Т-лф. /7076/

    5Если функция презентации эндогенных HLA I-связанных эпитопов

 5свойственна клеткам  многих  типов,  то  презентация экзогенных

 5эпитопов осуществляется специализированными АПК  костомозгового

 5происхождения./7076/

 L[+]

                           ┌─────────┐

            ┌───────────┐  │         │

            │        АГ+│  │TCR│     │

            │     HLA II│  │CD3│ Тх  │

            │           │  │CD4      │

            │           │  │         │

            └───────────┘  │         │

                           └─────────┘

                        HLA-рестрикция

    _HLA-рестрикция ("ограничение") .  -  способность Т-клеток рас-

познавать чужеродные АГ только в комплексе с АГ ГКГ. Для В-лим-

фоцитов это условие является необязательным.

   - На видоизмененные HLA I класса реагируют Т-киллеры;

   - На HLA II класса - Т-хелперы.

   Молекулы HLA I внутриклеточно связывают фрагменты антигенов,

синтезированных самой  клеткой (вирусных и пр.),  а АГ HLA II -

экзогенных АГ с последующей экспозицией (презентацией) комплек-

сов HLA-эпитоп на клеточной мембране.

    5Имеется 2 основных модели, объясняющих механизм HLA-рестрик-

 5ции:

    51. Т-клетки имеют 2 рецептора,  специфичных соответствено  к

 5АГ HLA и к другим АГ.

    52. Т-клетки имеют один рецептор, распознающий новую антиген-

 5ную детерминанту, образующуюся при взаимодействии АГ и молекулы

 5HLA. /7563/85/

   При БТЛ  (под  действием  лектинов) в ядерной ДНК появляются

дополнительные супервитки. /7570/86/

   Активированные (ФГА) Т-клетки способны презентировать аллоАГ

(но не растворимые АГ).  /7572/

    4[Материал из лекции по АГ.

    41. тимусзависимые,  вызывающие ИО  с  участием  Т-лимфоцитов

 4(хелперов) (клеточные /аллогенные,ксеногенные/,вирусные, глобу-

 4лярные белки,  полипептидные молекулы);  они стимулируют синтез

                                - 9 -

 4Ig  M  и G;  В2-лимфоциты-субпопуляция лимфоцитов (активируются

 4Т-зависимыми антигенами).

    42. тимуснезависимые, стимулирующие синтез только Ig M (поли-

 4сахариды, ЛПС, ПС пневмококка III типа, конъюгаты полисахаридов

 4с  бактериями,  АГ чумных бактерий,  различные полимеры - декс-

 4тран, леван, повинилпироллидон; флагеллин,агрегаты белков регу-

 4лярного  строения  и  др.);  участия  Т-хелперов  не требуется.

 4В1-лимфоциты (активируются Т-независимыми антигенами).

    4а) TI-1 (от T-cell-independent response):

    4- конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила  (ТНФ)  с

 4ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков;

    4На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты, и требуют лимфоки-

 4нов (ИЛ-2,4-?). /7074/

    4б) ТI-2:

    4- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном,

    4- пневмококковый полисахарид типа III.

    4На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты, и требуют медиаторов

 4АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуногенами у детей

 4до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых клеток-?). /7074/]

   Тх имеют  _АГ-распознающие рецепторы .. АГ-распознающие рецепто-

ры (на Т- и В-лимфоцитах=  BCR  и  TCR)  появляются  на  стадии

пре-В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов. На В-лимфоцитах они предс-

тавлены мембранными иммуноглобулинами.  Перекрестное связывание

поливалентного  АГ незрелыми В-лимфоцитами --- гибель или инак-

тивация клеток;  взаимодействие со зревыми клетками приводит  к

активации, ускорению пролиферации и дифференцировки. /7040/95/

    5В развитии  ИО большое значение имеют еще две группы поверх-

 5ностных молекул: хоминг-рецепторы лимфоцитов и антигены адгезии.

   Пусковым моментом активации лимфоцитов является перекрестное

связывание  определенных молекулярных структур (рецепторов) по-

верхности клетки.

   1) Основной из этих структур является  _ 1АГ-распознающий рецеп-

 _ 1тор . 0, который

   - на  поверхности  В-лимфоцитов  представляет собой молекулу

мембранного иммуноглобулина, а

   - на   поверхности   Т-лимфоцитов   -  комплексную  молекулу

ТсR-CD3. Активацию через такие рецепторы назвают  2классической 0.

   2) Вторую группу рецепторов, передающих активационные сигна-

лы,  образуют  _ 1молекулы адгезии . 0,  обусловливающие взаимодействие

лимфоцитов с другими клетками,  а также с межклеточным субстра-

том.

   а) Лишь немногие из адгезивных молекул (CD2,  CD28) способны

обеспечить полноценный сигнал активации ( 2альтернативная актива-

 2ция 0). [CD 2,26,28]

   б) Как  правило,  сигналы  с  этих  молекул способны усилить

действие основных активационных сигналов ( 2костимуляция 0).[CD5,24,

43,44,69,73] /7293/95/

    1

АПК---Т-хелперы (ТсR-CD3) + др.клетки или субстрат (мол.адгезии)

      1

(АПК)--- В-лимфоциты  (Ig=R) +              -  "  -

    2ТсR-CD3 0.

   TCR cостоит из двух цепей ( 7a 0 и 7 b 0  или   7п 0  и 7  в 0),  образующих

связь с молекулярным комплексом CD3. Молекулярный комплекс CD3,

связанный с TCR, осуществляет, по-видимому, передачу сигнала от

TCR к внутриклеточным эффекторным системам.

 L[+]

       7a 0 0  0 7 b 0 -вариабельный

        │  │

        0  0- константный домен

   =====│==│===========   Т3 молекула состоит из 3 цепей

        │  │000           и передает сигнал внутрь клетки.

   =====│==│===========

             7gde 0 - интегральные белки

          _Тi-2 типа +  Т3=CD3 .- 7e 0-?

           СD3/TCR-комплекс

   АГ  2Т3 0 состоит из 3 цепей - двух  гликозилированных  (М.20  и

25кД) и одной негликозилированной с М.20 кД.

   Существует 2 типа TCR-ов для АГ.  Один из  них  представляет

собой связанный дисульфидными мостиками гетеродимер,  состоящий

из высоко полиморфных  7a 0 (43 кД) и 7 b 0(49 кД) цепей и  находящийся

преимущественно на Т-клетках. /7273/94/

                                - 10 -

    Второй тип TCR - гетеродимер, описан для distinct Т-клеток;

состоит из 7 п 0 (45 кД) и 7 в 0(51кД) цепей.  Роль этого рецептора не-

известна. /7273/94/

   Аналогично молекулам Ig каждая цепь TCR  состоит  из  вариа-

бельной области,  являющейся частью АГ-связывающего участка,  а

также константной области.  В клеточном геноме гены, кодирующие

V-, J- и D-cегменты, представлены в виде многочисленных вариан-

тов. Именно различные сочетания V-, J- и D-cегментов V-области,

образующиеся в  процессе генной перестройки в онтогенезе Т-лим-

фоцитов, и обеспечивают разнообразие молекул TCR.  Вместе с тем

у TCR  выявлено значительно меньшее количество возможных комби-

наций V-, J- и D-cегментов по сравнению с Ig. Каждый зрелый по-

коящийся Т-лимфоцит содержит на мембране несколько десятков ты-

сяч молекул TCR  7a 0/ 7b 0 или TCR  7п 0/ 7в 0 только одной антигенной  специ-

фичности. /7076/

   Комплекс Т3-Тi экспрессируется на всех  Т-лимфоцитах.  Абсо-

лютное число молекул Т3 и Тi на лимфоцитах составляет 30-40 ты-

сяч, на активированных Т-клетках плотность рецепторов для АГ не

меняется.

   Стимуляция рецептора Т3-Тi --- быстрое нарастание уровня ио-

нов Са 52+ 0 в цитоплазме, > ИЛ-2 --- пролиферация --- > уровня R к

ИЛ-2 и самого ИЛ-2 --- и т.д.,  т.е аутокринный механизм проли-

ферации. /7574/85/

   Гетеродимеры  2Тi 0  представлен  двумя цепями -  7a 0 (М.49-51кД) и

бета (М.  43кД),  связанными дисульфидными мостиками.  Выявлено

наличие вариабельных областей в субъединицах  7a 0- 7b 0,  показана го-

мология отдельных участков  7a 0- и  7b 0-цепей рецептора Тi с тяжелыми

и легкими цепями иммуноглобулинов.  /3409/85/ Субъединицы  7a 0 и  7b

молекулы Тi кодируются отдельными сегментами V,  D,J, и С, реа-

ранжировка  которых происходит во время дифференцировки в тиму-

се.

               Взаимодействие мембранных молекул

                       Т-хелперов и АПК

─────────────────────────────┬─────────────────────────────────

  Структуры      Структуры   │   Структуры       Структуры

     АПК             Тх      │      Тх           В-лимфоцитов

─────────────────────────────┴─────────────────────────────────

                              LFA-1          ICAM-1 ─── 76 0адгезия

                              CD2            CD58=LFA-3 76 0адгезия

                              CD4            HLA II ─── 76

                              ТСR            + АГ   ─── 76

                              CD40L          CD40   ─── 76 0костиму-

                                                        ляция

                                             Ig

                                             СD80-?

                                             СD86-?

   CD58           CD2 ── 76 0

   HLA II--       СD3-?

   + АГ (пептид)--ТСR ── 76

                      ─────────┐

 ┌─ 1CD40           CD40L(CD154) 75 0┘    CD2

 └ 76 0ICAM-1,2,3     LFA-1(CD11f/CD18)

 75 0──

   CD80/86        CD28 ─── 76

   CD80/86        CTLA4 ── 76 0

    _ 3АПК - макрофаг:

   ICAM-1         LFA-1─── 76 0рецепция

   CD58           CD2  ─── 76 0рецепция

   HLA II         CD4  ─── 76 0рецепция

   + АГ           ТСR  ─── 76 0рецепция

   CD80/86        CD28 ─── 76 0костимуляция

    _ 3АПК - В-лимфоцит:

 АГ               BCR─── 76 0рецепция

                  Слабая экспрессия

 CD40             CD40L(CD154)

                  CD28 (ТН1) + СTLA --- ТН1

 В7 (CD80)        CD28 (ТН2)   ----───────────── CD80--активация

                                                 В-лимфоцитов

 LFA-3(CD58)      CD2

 ICAM-1,2,3       LFA-1(CD11f/CD18)

 CD40             CD40L(CD154)

 взаимодействие обеспечивает переход

                                - 11 -

 в В-клетки-памяти

───────────────────────────────────────────────────────────────

   Примечание: стрелками указано  преимущественное  направление

               возникающих после взаимодействия сигналов.

   Молекулы CD3 передают сигнал соседним тирозин-киназам р59 5fin 0,

р56 5lck 0, фосфорилирующим  белки,  в том числе .....цепь CD3 комп-

лекса. Поэтому последний приобретает сродство к G белку, переда-

ющему синнал фосфолипазе С. Она катализирует превращение фосфои-

нозидов в диацилглицерол,  активирующий протеинкиназу С и инози-

тол-1,4,5-трифосфат, которые мобилизуют ионы кальция.  Эта пере-

дача сигналов в цитоплазму и ядро клеток в итоге приводит к  ак-

тивации их метаболизма и трансформацию лимфоцитов в фибробласты,

секретирующие цитокины и делящиеся на дочерние  клетки,  имеющие

более специфичные  ТСR  по  сравнению  с  материнскими клетками.

/2854к/99/

───────────────────────────────────────────────────────────────

                            2Обобщение 0 (ИО)

   Центральным моментом развития ИО является генетическая рест-

рикция - ограничение, заключающееся в том, что для естественно-

го взаимодействия  ИКК  в ИО необходимо наличие на их мембранах

"своих" антигенов ГКГ. Молекулы HLA образуют комплекс с антиге-

нами и представляют его Т-хелперам. Этот процесс обозначают как

"презентация" (представление) антигена. Обычно он осуществляет-

ся молекулами  HLA II класса - HLA-DR-макрофагов,  дендритных и

других антиген-представляющих клеток (АПК). /2854к/99/

   В ответ на АГ ИС может синтезировать:

   - комплементарное АТ

   - комплементарный Тi-рецептор для АГ Тх-ов и Тк,

   - АГ-специфические медиаторы

   - АГ-специфические клетки-памяти и др.

    4Тк стимулируется  на  HLAI класса,  ЕКК - тормозятся на HLAI

 4класса. 0

    _ 2Механизм появления нового гена.

   Согласно современным представлениям в  ДНК  клеток  человека

закодирована информация о любом белковом АГ. Лимфоциты способны

избирательно изъять эту информацию и синтезировать

   - компенсаторный рецептор

   - структурное антитело или

   - структурные  низкомолекулярные рецепторы - переносчики ин-

формации о специфичности от одной клетке к другой.

   Один зрелый  клон  лимфоцитов может реагировать лишь на один

чужеродный АГ.  Преобразование незрелых лимфоцитов  (лимфоблас-

тов) в специализированные к данному АГ клетки называют иммунным

ответом.

    _Антисмысловые белки ..

    4[Теоретически можно  представить   молекулярно-биологический

 4механизм,  обеспечивающий взаимодействие антигена и антитела по

 4"позитивно-негативному" принципу.

    4Например, считывание  лизина  (ААГ)  и  глютаминовой кислоты

 4(ГАА) в разные стороны.  Цепи ДНК расположены параллельно  друг

 4другу: "плюс"-цепь (5' --- 3'),  "минус"-цепь (3' --- 5'); вто-

 4рая цепь всегда блокирована для считывания./2215/81/

    4ДНК - А,Г,Ц,Т;  РНК - А,Г,Ц,У.  А-Т,  Г-Ц.

    4ААУ --- асп; УУА --- лей

    4~~~~~~~~~~ - белок│комплементарные

    4~~~~~~~~~~ - белок│

    5Л.Б.Меклером /1969/ была выдвинута идея о том,  что  компле-

 5ментарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комп-

 5лементарные пептидные продукты.

    5Предполагается, что  одна "половина" (цепь) ДНК кодирует це-

 5лый белок или полипептидную цепь,  другая - короткие фрагменты,

 5регулирующие "жизнедеятельность"  синтезированного  общего про-

 5дукта, т.е.  с одной цепи ДНК, возможно, информация считывается

 5относительно непрерывно ("континуально"), с другой - фрагмента-

 5ми (дискретно).  Так,  в  1969 году Л.Б.Меклером была выдвинута

 5идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спи-

 5рали   ДНК   кодируют   комплементарные   пептидные   продукты.

 5/5340-1,4032/

   Например, пептиды антиАКТГ по ДНК обладают высоким сродством

                                - 12 -

             к АКТГ.  АТ к антиАКТГ блокируют рецепторы к АКТГ.

             /5311-15/

 5В 1985 г. было получено первое прямое доказательство этой гипо-

 5тезы. Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей

 5АКТГ (адренокортикотропный гормон), обеспечивает построение ан-

 5ти-АКТГ-олипептида, обладающего высоким сродством к АКТГ. Анти-

 5тела  к  анти-АКТГ  блокировали  рецепторы к АКТГ.  /5311-15/ В

 51989г. было показано, что антитела, полученные к пептидной пос-

 5ледовательности  N 1,  способны конкурировать с комплементарным

 5ему полипептидом N 2 за связывание с пептидом  N  1;  с  другой

 5стороны, антитела, полученные на пептидную последовательность N

 52, связываются с антителами к пептидам N 1 как идиотипы иантии-

 5диотипы. /5403/89/ 0

    4Например, олигопептиды,  антисмысловые к гену порфирина, ин-

              4гибируют его экспрессию на 65%.

    4Например, антисмысловые  олигонуклеотиды - регуляторы транс-

              4мембранной проводимости для Сl--каналов (при  кис-

              4тозном  фиброзе придают В-лимфоцитам фенотип,  ха-

              4рактерный для кистозного фиброза). /1К1415-94- Им-

              4мунология/ 0

    5Позднее Г.И.Чипенсом  /1991/ была выявлена симметрия генети-

 5ческого кода,  построена графическая структура кодирования ами-

 5нокислот и комплементарных им антиаминокислот. /5404/91,5337/ Ами-

 5нокислоты,  имеющие общие антиаминокислоты,  были объединены  в

 5семейства. /5340/91/ 0

    5Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных  взаимо-

 5действий может быть обусловлено двумя механизмами: детерминиро-

 5ванными (комплементарными участками ДНК) и случайными (за  счет

 5мутаций  и  рекомбинаций).  /5311/85/ Исследование генетической

 5изменчивости в гомологичных белках филогенетически близких  ви-

 5дов  организмов  в  ходе эволюции выявило главным образом такие

 5точечные мутации, при которых аминокислоты замещаются на амино-

 5кислоты, принадлежащие к тому же семейству и имеющие общие ами-

 5нокислоты. /5340/91/

   Направление дифференцировки CD4+ лимфоцитов, от которого за-

висит форма специфического ИО, контролируется цитокинами, обра-

зующимися в ходе воспалительной реакции.

   CD4+ лимфоциты дифференцируются

   - в воспалительные ТН1-клетки в присутствии ИЛ-12 и гамма-ИФ.

     -- ИЛ-12 продуцируется макрофагами,

     -- гамма-ИФ - ЕКК, активированными в раннюю фазу ответа на

        внутриклеточно паразитирующие    бактерии   и   вирусы.

       /2900к/

   - в ТН2 в присутствии ИЛ-4;

     -- возможный источник ИЛ-4 - тучные клетки и базофилы, ко-

        торые активируются при контакте с некоторыми паразитами

        и аллергенами. /2900к/

 _Тх1 синтезируют .                           _Тх2 синтезируют

- ИЛ-2                                   - ИЛ-3, _4,5,6 .,10,13,16

- ФНО                                    - ФНО /2900к/

- гамма-ИФ,                              - ГМ-КСФ

- КСФ-бета

Внутриклеточная│                                  │Внеклеточная

инфекция       │                                  │инфекция,

               │                АГ               /│АГ паразитов,

               │\               │              /  │аллергены

               │  \  гамма-ИФ / АПК \  ИЛ-4  /

                    \ ИЛ-12 /   │     \    /

        ИЛ-2┌─┬────┐  \    /    │ИЛ-1   \/     ┌────┬─┐ ИЛ-4

            └─┤  2Тх1 0│───────────  2Тх0 0 ───────────│  2Тх2 0├─┘

              └─┬──┘            │              └─┬──┘

     ┌──────────┼────────┐    ИЛ-3,         ┌────┴─────┐

 ИЛ-2│        ИФ│        │    ГМ-КСФ        │ИЛ-5      │ИЛ-4

    Тк         ЕКК       В                 В(ПК)      В(ПК)

                         │                  │          │

                      ПК (=АОК)            Ig A      Ig E

                 - синтез Ig М,G

 └──────┘ └───────┘└────────────┘       └─────────────────────┘

Клеточный Неспецифи- Гуморальный         Гуморальный иммунитет

иммунитет ческая     иммунитет           слизистых и подслизис-

(Тк)      клеточная                      тых

          защита (ЕКК)

                                - 13 -

 1Патология:

 ГЗТ     │         │ ГНТ II, III     │   ГНТ I

Воспалительные и аутоиммунные            Паразитарные инвазии

заболевания кишечника, целиакия          кишечника и др.

(ГЗТ на глютен - пищевой белок)

и др.

   Маркеры Тх1 и Тх2 одинаковы: CD3+,CD4+,CD5+,CD8-.

   Между ТН1 и ТН2 типов антагонистические отношения:  ИЛ-4 ин-

гибирует генерацию воспалительных ТН1 и продукцию  гамма-ИФ,  а

ИФ-гамма ингибирует пролиферацию ТН-2, продукцию ИЛ-4 и его ак-

тивность /2900к/, ИЛ-1 /?/.

                           1Торможение

                  ┌────┐   гамма-ИФ ── 76 0 ┌────┐

                  │ Тх1│ ===============│ Тх2│

                  └────┘    75 0── ИЛ-4,10  └────┘

                ТФР-│                      │ИЛ-10

                бета│                      │

                    │                   подавление

                подавление              моноцитов

                лейкоцитов /?/          (синтеза всех монокинов)

   Иммуносупрессивными свойствами обладает ТФР-бета-2. /2481к/

    _Провоспалительные агенты:

   - ФНО, ИЛ-1,ИЛ-6 (повышают температуру тела, стимулируют син-

тез в печени БОФ,  вызывают лейкоцитоз, выброс глюкокортикоидов,

тромбопластина /ССК---тромбы --- ишемия/, стимулируют ПОЛ /дест-

рукция --- язвы, ССК --- тромбы --- ишемия/, повышают количество

белков адгезии на клетках, т.е. выход из кровеносного русла лей-

коцитов в очаги воспаления и пр.)

   - гамма-ИФ,

   - ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ

   Данные агенты взаимодействуют со своими специфическими рецеп-

тиорами, которые согут сброситься с ЦПМ клеток (растворимая фор-

ма = sR; сброс называется шеддингом) и заблокировать медиаторы.

    _Противовоспалительные агенты .:

   - ИЛ-4,

   - ИЛ-10 (универсальный ингибитор моноцитов),

   - ТФР-бета

───────────────────────────────────────────────────────────────

                    2Генетический контроль ИО

   осуществляется Ir-генами. Гены находятся на коротком плече 6

хромосомы среди генов HLA. Благодаря этим генам реакции на АГ у

всех людей различная

1. (высоко- и

2. низкореагирующие  люди).  Из  низкореагирующих  лиц выделяют

   группу больных с иммунодефицитами по Ir-генам.  Это  больные

   со

   -- слизисто-кожным кандидозом (неспособные отвеячать на  ге-

      нерализованную инфекцию кадидами);

   -- лица, ареактивные по отношению к микобактериям туберкуле-

      за (реакция БЦЖ) с дессиминацией БЦЖ. (Л 496 0)

    _Трансфер-фактор (вирусо-подобный .). /с/ --- яйцеклетка

   Эксперимент:

   Мышей иммунизировали в/бр. введением эритроцитов крысы, вызы-

вая тем  самым гемолитическую анемию (АГА) с продукцией аутоАТ к

эритроцитам мыши.  Примированных эритроцитами крысы самцов и са-

мок  спаривали  с нормальными партнерами и исследовали продукцию

аутоАТ у потомства.  Показали, что у потомства матерей с аутоге-

молитической анемией после инъекции эритроцитов крысы болезнь не

развивается. Адоптивный перенов от таких мышей Т-клеток нормаль-

ным сингенным  реципиентам  индуцировал  у  них резистентность к

АГА. Таким образом, материнские супрессорные клетки индуцируют у

потомства развитие резистентности к АГА. /2471к/88/

   Известно, что наследственное влияние матери на  рост  ребенка

больше, чем отца.

                     2ИМУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ

                                - 14 -

   На каждом этапе дифференцировки клеток часть клеток  (хелпе-

ров, супрессоров,  киллеров,  В-лимфоцитов)  сохраняется  более

длительное время, формируя пул клеток-памяти.

   Первичное взаимодействие нативного АГ с Ia-АГ может вызывать

АГ-специфическую селекцию клона  макрофагов,  содержащих  Ia-АГ

определенного гаплотипа,   обеспечивающего  ускоренный  процесс

презентации АГ лимфоцитам при вторичном  контакте  организма  с

АГ. Таким образом, АГ гистосовместимости могут быть "хранителя-

ми" антигенной информации.  Комплекс,  состоящий из АГ и Ia-АГ,

может длительно находиться в организме в фиксированном на клет-

ке состоянии или в свободной циркуляции,  поддерживая  иммунный

ответ в  течение длительного времени.  Можно предположить,  что

клетки, содержащие  такой  комплекс,  могут  выполнять  функции

"клеток иммунологической памяти". /2459к/95/

   Иккосомы на дендритных клетках (см.).

───────────────────────────────────────────────────────────────

                    2КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

                2(передача информации Т-киллерам)

   Под клеточным иммунитетом подразумевают  реакции  гиперчувс-

твительности замедленного типа (ГЗТ) или клеточной сенсибилиза-

ции, связанные со специфическим взаимодействием тимус-зависимых

лимфоцитов (Т-лимфоцитов) с клетками-мишенями.

                Схема первичного клеточного ИО

 4АГ ---   АПК  (HLA I+АГ) + Т3│пре-Тх с R к ИЛ-1 --- Тх --- ИЛ-2

         4ИЛ-1  (HLAII+АГ)   Тi│

 4--- + пре-Тк с R для ИЛ-2 --- Тк с R для АГ (У Тк рецептор для

 4HLAI=CD8)

                Схема вторичного клеточного ИО

 L[+]

   Соств. │HLA II    пре-Тк               Тs

   видизм.│  +    +  памяти с   --- ИЛ-2 ---- Тк + КМ

   клетка │ АГ       R для АГ                  │

       │                                       │

       │                                       │

       └───────────────────────────────────────┘

   ИЛ-10 - фактор дифференцировки Тк.

   ИЛ-12 - Стимуляция ЕКК, активация Т-киллеров.

   Цитотоксические Т-лимфоциты  (ЦТЛ) распознают АГ в комплексе

с АГ HLA I класса (ЦТЛ-I). (У Тк рецептор для HLAI=CD8) Выявле-

ны клоны ЦТЛ,  рестриктиованных  по  АГ  HLA  II  класса  (ЦТЛ-

II).Оба типа ЦТЛ лизируют клетки-мишени после непосредственного

контакта с ними.

   ЦТЛ-I распознают только вновь синтезированные вирусные белки

(без процессинга- ?). Для активации ЦТЛ-II необходим процессинг

АГ.Возможно, что для ассоциации с АГ HLA II класса вирус должен

эндоцитироваться и пройти процессинг в фаголизосомах. /4547/86/

   ИЛ-1 и ИЛ-2 оцениваются как костимуляторы ЦТЛ при ответа  на

АГ HLA  I  класса  и не являются обязательными в генерации ЦТЛ,

т.е. Тх не являются обязательными в клеточном ИО. /6570/

   Для представления пептидных антигенов Т-клеткам в  некоторых

случаях необходима лишь экспрессия HLA II и,  т.о.,  Т-клетки в

некоторых случаях могут выполнять функцию АПК. /7670/89/

   Генерация цитотоксических Т-клеток требует кооперации ИЛ-6,2

и 7 ф 0-ФНО. /7540/

    1Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пептиды в  ассоциации

 1с комплексом  молекул  HLA  I класса.  Показано,  что дефекты в

 1экспрессии антигенов класса I  могут  способствовать  избеганию

 1опухолевыми клетками Т-клеточного ИО. /7604/ 0 - ПОВТОР

                           Перфорины

   М. 70 кД.  Перфорин и С9 перекрестно реагируют в иммунологи-

ческих реакциях. Освобождается по рН механизму: < 7 - не высво-

бождается,  > 7 --- выход.  Формируются тубуллярные повреждения

                                - 15 -

размером 5-16 нм --- уравновешивание с окружающей средой.

             4(ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА - повтор

    4Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственны  за

   4(1. элиминацию стареющих и мутированных клеток;

    42. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,"медленные"

       4вирусы);

    43. иммунитет  при  некоторых бактериальных инфекциях (бруцел-

 4лез, туляремия, туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы) - заболе-

 4ваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение. Акти-

 4вация  иммунитета  может при этом привести к ускоренному выходу

 4микробов из клеток и обострению заболевания (без фоновой  анти-

 4биотикотерапии).

    44. противогрибковый иммунитет (особенно кандид);

    45. подавляет протозойные инвазии;

    46. ГЗТ, в т.ч.реакцию отторжения аллогенного трансплантата;

 4ПОВТОР)

    47. ГЗТ - контактная аллергия на простые химические  соедине-

 4ния.

    48. Влияние на развитие аутоиммунных процессов.

    49. Противоопухолевый надзор

    410. Регуляция функциональной активности кроветворных стволо-

 4вых клеток,  В-лимфоцитов,  Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эф-

 4фекторов). /7076/)

    _Стимуляторы Тк

   - ИЛ-2

   - ИЛ-6

   - ИЛ-12

   - ФНО

    _Ингибиторы Тк

   - ТФР-бета (=трансформирующий фактор роста),

   - ИЛ-10. /2356к/98/

   -

───────────────────────────────────────────────────────────────

                   2ГУМОРАЛЬНЫЙ 0  2ИММУННЫЙ ОТВЕТ

               ( 2Передача информации В-лимфоцитам

                          2и синтез Ig 0)

   В-лимфоциты способны  связывать АГ поверхностными иммуногло-

булинами,  разрушать его  и  представлять  пептидные  фрагменты

вместе с HLA II класса самих В-лимфоцитов Т-хелперам.  вместе с

детерминантами антигенов.  В-лимфоциты в 10000 раз более эффек-

тивно поглощают антигены,  чем дендритные клетки.  Считают, что

В-клетки   способны    активировать    лишь    Т-клетки-памяти.

(6К1193-94)

   Т- и  В-лимфоциты  распознают  различные  участки  антигена:

Т-лимфоциты распознают детерминанты носителя, В-лимфоциты - де-

терминанты гаптена. /7074/

   В организме имеются миллионы различных В-клеток.

   В-клетки могут синтезировать

   - специфические АТ, антиидиотипические АТ

   - поверхностные антитела

   - специфические рецепторы

   - Fc-рецепторы

   - рецепторы к комплементу

   - АГ-специфические медиаторы

   Пре-В-клетки продуцируют внутриплазматические 7 ь 0-цепи.

                 2Схема первичного гуморального ИО

                4презентация АГ АПК-ам

       ┌───────────────────────────────────────┐

       │                                       │

       │        4тимуснезависимо   0          ┌────┴───────┐

   АГ (АПК) ──────────────────────────── 76 0 │            │

       │                                  │            │─── 76 0 АТ

    5ИЛ-1 0│        4тимусзависимо  0             │ В-лимфоцит │

   ┌───Тх ────────────────────────────── 76 0 │            │

   └───┘            5ИЛ-4,5 0                 └────────────┘

    5ИЛ-2

   Для активации  Т-хелперов  необходимо  воздействие ИЛ-1 и 2,

для активации В-лимфоцитов - ИЛ-4,5,6.

    Низкоаффинные АТ  раннего  первичного  ответа заменяются АТ с

                                - 16 -

высокой аффинностью,  обеспечивающими иммунологическую память.  В

основе этих изменений лежит процесс гипермутаций вариабельных це-

пей и селекция образующихся АТ.  На каждые 2 деления  В-клеток  в

зародышевом центре происходит 1 мутация. (5К1059-94)

    21. Тимуснезависимый путь -

       2от АПК или АГ (+ Ig-ый рецептор) -

      Образуются только Ig M.

    22. Тимусзависимый путь -

       2от Т-хелперов

   АГ --- ЛУ  ---  поглощение  АПК-ми  (антиген-презентирующими

клетками) ---  +  Тх  ---  бласттрансформация Тх (пролиферация,

дифференцировка)

--- + пре-В  --- В-лимфоциты ---  ПК --- Ig

                 зрелые

                 памяти

   В течение первых нескольких суток АГ локализуются на нефаго-

цитирующих  интердигитирующих  клетках.  Спустя 2-4 суток после

первичного введения АГ В-бласты (со специфическими АТ-ми) обна-

руживаются в экстрафолликулярных Т-клеточных зонах.  Клоны этих

клеток живут не более 3 суток.  Другие В-лимфоциты  проходят  в

первичные лимфоидные фолликулы,  оттуда - во вторичные фоллику-

лы.  Через 7 суток число клеток возрастает до 10 54 0. Одновременно

происходит гипермутирование.  В результате образуется зародыше-

вый центр. Часть клеток уничтожается апоптозом, часть переходит

в клетки-памяти (клетки исчезают через 10-12 недель,  если дан-

ный АГ не поступает),  часть клеток переходит в красный костный

мозг и продуцирует АТ в кровь.  При вторичном поступлении АГ ИО

запускается через несколько минут и по силе в 10  раз  сильнее.

/3К1165-93-Им-я/

             Переключение синтеза классов антител

   находится под контролем Т-клеток.

   ИЛ-4 переключает на синтез  Ig G1 и Ig E

   Гамма-ИФ - на синтез Ig G2 и Ig G3

   ТФР-бета - на синтез Ig A и Ig G2b

                          2Регуляция ИО

 L[+]

    _Медиаторы ИО

                ┌────────────  7и 0ФНО, 7п 0ИФ --- лимфокин-медиируемая

                │                           2цитотоксичность 0, ЕКК

              ┌─┴─┐  ИЛ-2,3  ┌───┐--- стимуляция АТ-образования

        ┌─────┤Тх1│----------┤ В-│--- Ig G2a --- Комплемент-

        │     └───┴──┐       └───┘      ?        медиируемая

        │ИЛ-12 │ │   │                           цитотоксичность

        │ 7п 0ИФ  ИЛ-4,10│  7п 0ИФ   ┌───┐   АТ-зависимая клеточная

        │ 7и 0ФНО  │ │   └───────┤Мф │---цитотоксичность,

        │               7и 0ФНО  └───┘   внутриклеточный киллинг

        │+АГ│  │ │

АГ  ИЛ-2│АПК│

│   ┌─┐ │      │  7% 0ИЛ-10, синтезируемый Тх2, ингибирует Тх1

│   │┌┴─┴─┐       (Тх2 тормозят Тх1)

АПК+││СD4+│    │ │

    │└┬─┬─┘

    └─┘ │      │ │            ┌──────┐

   ИЛ-1 │+АГ│             ┌───┤ _базоф. .├─── освобождение медиаторов

        │АПК│  │ │        │   ┌──────┐

        │ИЛ-4             │   │предш.│    ┌───┐   освобождение

        │      │ │┌───────┴───┤эозин.├────┤эоз├───медиаторов

        │        ││  ИЛ-5     │пре-Тк│    │   │

        │      7п 0ИФ │           └──────┘    └─┬─┘

        │       7^ 0 ││                         │Ig E

        │     ┌───┴┐ ИЛ-4,(5) ┌───┐Ig G4,M,E│     4ИЛ-6,11-с

        └─────┤Тх2 ├──────────┤В- ├─────────┼─────────────Ig M,G1

              └───┬┘          └───┴─────────┼─────────────Ig G,A

                  │                         │Ig E    5ИЛ-10

                  │ ИЛ-3,4,10 ┌───┐       ┌─┴─┐

                  └───────────┤ТК ├───────┤ТК ├─┬─освобождение

                              └───┘       └───┘ │  медиаторов

                              эоз.        торможение ИЛ-8

                                - 17 -

   Схема /7380/93,7273/94,2332к/96/

   ───── - cтимуляция

   - - - - торможение

───────────────────────────────────────────────────────────────

     1      │      2         │         3       │       4

───────────────────────────────────────────────────────────────

                            1Индукторы

  ИЛ-10      ИЛ-4

             ТФР-бета

             гамма-ИФ

   Тх2             Тх                 Тх1            Тs /?/

   Тs        пре-Т-лф                 Тх1            Тх2

                            1Продукция

───────────────────────────────────────────────────────────────

   Тх1 --- (продуцируют) гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1.

    5В развитии  хронического  воспаления центральную роль играют

 5гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и

 5макрофагами. /2356к/

    _Гамма-ИФ активирует макрофаги .,  стимулируя усиление экспрес-

сии ими   молекул   HLA 4II 0,  продукции  цитокинов,  в  частности

ФНО-альфа и ИЛ-1, бактерицидной активности. /2356к/98/

    _ИЛ-1 ., в свою очередь,  усиливает активность Тх1,  стимулируя

секрецию ими ИФ-гамма,  а гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синер-

гично, индуцируют  ненормально высокую экспрессию молекул межк-

леточной адгезии (ICAM-1,  ECAM-1 и MHC класса I), способствую-

щих аккумуляции  большого  количества  клеток в разных участках

тела.  5При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные

 5повреждения близлежащих тканей.  Кроме того, ФНО-альфа вызывает

 5кахексию, которой сопровождается хроническое воспаление./2356к/

    _Снижения продукции  Ig E . можно добиться,  используя

   - гамма-ИФ, являющийся прямым антагонистом ИЛ-4 в ИЛ-4-инду-

цированной продукции Ig E. /2356к/

   - ИЛ-10, предотвращающий ИЛ-4-индуцированный синтез Ig E пу-

тем ингибиции вспомогательной функции моноцитов,

   - ИЛ-8,  селективно ингибирующий Ig E-продукцию ПК-ми, инду-

цированными ИЛ-4,

   - ИЛ-12,  регулирующий уровень секреции  гамма-ИФ,  ИЛ-4  и

ИЛ-10 АГ-специфическими лимфоцитами. /2356к/

    5Б.И.:

  Гепатоциты /?/

     /         5ЕКК         Баз.

ИЛ-8/           5│           │ИЛ-3

 │ /        5ИЛ-2│  ИЛ-2,4   │   ИЛ-4,5,6,10

 5АПК---------- Тх1 ------- Тх2 -------------- В --- ПК

 5│              │           │ИЛ-5

 5│             Тк         Эозин.

 5│ФНО

 5│ИЛ-1

 5│

 5Гепатоциты --- БОФ

   - На фагоцитоз,  АТ-ЗКЦ и АГ-ЗКЦ  влияют  цитокины ИФ и ФНО-бета,

   - на АТ-образование - ИЛ4,5,10,2,

   - на освобождение медиаторов из ТК - ИЛ-3,4,10. /2332к/

                2Схема вторичного гуморального ИО

   ИЛ-1 макрофагов  способен  запускать пролиферацию и секрецию

иммуноглобулина зрелыми В-клетками.  При  этом  стимулированные

макрофаги секретируют  В-клеточный стимулирующий фактор,  иден-

тичный ИЛ-6 и альфа-ИФ. /2348к/95/

 L[+]

АГ +   _АПК  (HLAII+АГ) .  + Ig-В-лимфоциты --- ПК --- Ig

    │     ИЛ-1                                          │

    │                                   ИК              │

                                - 18 -

    └───────────────────────────────────────────────────┘

    Первичный ИО - синтез на тимус независимые АГ Ig M.

                   синтез на тимусзависимые АГ Ig M,G,A.

    Вторичный ИО - Ig М и G одновременно.

   ДК в ЛУ + В-лимфоциты (поглощение иккосом) --- Тх

   П/кож. АГ --- ИК --- регионарные ЛУ --- мф или ДК

   ФДК удерживают ИК на своей поверхности или в складках  мемб-

раны  и перемещают их к периферической зоне зародышевых центров

ЛУ.

   ┌────┐     /. /./././././   АГ --- бусы из  _ик .косом (от слова

   │    ├────────────────────         ИК)

   └────┘    \ \ \ \ \ \ \ \

───────────────────────────────────────────────────────────────

                           2ДИНАМИКА ИО

    _ 2Переключение синтеза изотипов АТ . 0.

   Переключение изотипа  антител  требует  для  cинтеза  Ig E -

ИЛ-4,6 и гидрокортизона. /7540/

    4[Математик Г.И.Марчук высказал предположение, что все болез-

 4ни зависят от степени синтеза антител.  При хронических заболе-

 4ваниях  титр  специфических  антител снижается (ИС "забывает" о

 4болезни).  Введение иного невирулентного микроба --- нормальная

 4реакция ИС --- Стимуляция ИО на предыдущий микроб. /4559/85/

    4Т.е. задача терапии - существенное (иногда на  2-3  порядка)

 4повышение концентрации АГ,  которое приводит к эффективной сти-

 4муляции ИС по отношению к данному АГ.  (Присоединившаяся инфек-

 4ция  часто приводит к освобождению от предыдущего инфицирующего

 4агента.) Организм сосредотачиваясь на новом АГ,  как бы "отвле-

 4кается" от  старого  хронического врага.  В это время последний

 4интенсивно размножается и ИС организма вновь начинает  реагиро-

 4вать на  "старые"  АГ,  что  может  привести  к  выздоровлению.

 4/4559/85/]

   У людей, которые перенесли туберкулез и приобрели к нему ус-

тойчивость, введение под кожу небольшого количества белков, ха-

рактерных для возбудителя туберкулеза,  вызывает заметную реак-

цию.  Фон Пирке обнаружил, что если такие индивидуумы заразятся

корью,  они  нередко утрачивают чувствительность к кожной пробе

на туберкулез в период острого течения заболевания,  хотя позд-

нее она восстанавливается. (Временное ослабление иммунитета.)

   Титр антител

   класса Ig М

      │

      │ 4             0

      │

      │ Первичный ИО    Вторичный ИО

      │    4. 0. 4. 0          4   0   4. 0. 4.

      │. 5. 4  0  I  5. 4  0. 4.... 0  4. 0. 5.  0 II 4  5. 4   0.  4. 0  4.................

      ├───────── 5─── 0──┬──────────────────────────────── 5  Время

 1 введение   5    02 введение АГ --- вторичный ИО

 --- первич-

 ный ИО

   Титр антител

   класса Ig G

      │                   Вторичный ИО

      │            4       0     4 . .

      │ Первичный ИО       . 5      .

      │        4. 0. 4. 0         . 5           .

      │     .     .       . 5                . 0 .

      │   . 5. 0  4  0 I    4  0.  4. 0. 5. 0        II                  5.

      ├──────── 5─── 0───┬──────────────────────────────── 5  Время

 1 введение   5    02 введение АГ --- вторичный ИО

 --- первич-

 ный ИО

    4Периоды:

    41. Латентный период

    42. Логарифмический период

                                - 19 -

    43. Период максимума

    44. Период снижения. /259/

    4Впервые после имунизации АТ обнаруживаются в крови через 3-4

 4дня после  введения  АГ.  Затем  количество АТ резко возрастает

 4(логарифмическая фаза):  время удвоения титров АТ  может  изме-

 4ряться несколькими часами. В течение определенного времени под-

 4держивается максимальный уровень АТ (период  максимума);  после

 4чего концентрация АТ постепенно снижается (период снижения).

    4При вторичном ИО укорочен латентный  период,  более  быстрый

 4подъем, большие значения  максимальных  титров.  Способность  к

 4усиленной реакции на данный АГ сохраняется в течение многих ме-

 4сяцев и даже лет (корь,оспа) и служит одним из проявления имму-

 4нологической памяти. /259/

Титр антител 4                      0 Вторичные ИО     4   +

класса Ig G 4                                  *     + 5   + 4 +

   │                                       *    * 4 + 5        +

   │            4       0     4 . . 0      хх      * 4      +

   │ Первичный ИО       . 5      . 0   х  х    * 4      +

   │        4. 0. 4. 0         . 5           . 0  4. 0     * 4      + 0      и т.д.

   │     .     .       . 5                0   5. . 0 . 4  . +

   │   . 5. 0  4  0 I    4  0.  4. 0. 5. 0        II                 5   0   5. 0     5.

   ├──────── 5─── 0───┬────────────────┬───────┬──────┬──────┬─ 5  Время

 1 введение 5   02 введение            3       4      5      6

   │                               введения

   ├──────── 5─── 0───┬────────────────┬───────┬──────┬──────┬─ 5  Время

   0              10              20      30     40     50 дни

                                            после первого введения

   Рис.  Динамика накопления АТ при первичном и вторичном ИО.

        /7330/87/

   1-2 сут.  после иммунизации лимфоциты размножаются в зароды-

шевых центрах  (фолликулах)

   4-5 сут. - формируются вторичные фолликулы. ПК накапливаются

между синусами мозгового слоя --- мякотные шнуры.

   Т- и  В-активированные  потомки  переходят через ЛУ в другие

лимфатические тяжи и кровоток . /313/78/

 L[+]

                                При активации лейкоцитов,  мо-

Титр антител                    ноцитов, лимфоциты  в активном

класса Ig G                     состоянии (например, при фаго-

   │        МДА                 цитозе) наблюдается "метаболи-

   │         │   4. 0. 4. 0             ческий взрыв" с генерализацией

   │         │  4. 0   .            активных форм кислорода, повы-

   │         │.  5МДА 0  4. 0. 4. 0         шения  ПОЛ.  Активация   также

   │         │.   .   5. 0  5  0.       наблюдается   при  воздействии

   │         │  . 5. 0  4  5Ig 0    4  0.     ионизирующей радиации,  приме-

   └─────────┴────────── 5─── 0───  нении      иммуностимуляторов.

                                /7331/89/

   Обнаружено повышение продукции супероксидного радикала в се-

лезенке мышей через 6 часов после иммунизации ЭБ (положительная

корреляция между   продукцией  супероксиданиона  и  количеством

антителообразующих клеток - АОК). /7609/87/

    Низкоаффинные АТ  раннего  первичного  ответа заменяются АТ с

высокой аффинностью,  обеспечивающими иммунологическую память.  В

основе этих изменений лежит процесс гипермутаций вариабельных це-

пей и селекция образующихся АТ.  На каждые 2 деления  В-клеток  в

зародышевом центре происходит 1 мутация. (5К1059-94)