ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

   I.   Воспаление

   II   Эндотоксикоз

   III. Токсический шок (синдром токсического шока)

   IV.  Эндотоксический шок

   V.   Сепсис, септический шок

                          2I. ВОСПАЛЕНИЕ

                    (инфекционное воспаление)

    Воспаление - наиболее древняя и наиболее  сложная  сосудис-

то-мезенхиальная реакция на деструктивное воздействие.

     _Индукторы воспаления .:

    - физические  (механическая  травма,  температурный  фактор

      (ожоговая травма, отморожение, радиационное) воздействие;

    - химические вещества

    - биологические

      -- микробы и их токсины

      -- некротические массы

      -- факторы иммунологического повреждения (АТ-ЗКЦ)

      -- фрагменты комплемента (молекулы С5а активируют  тучные

         клетки, С3е, С5а являются хемотаксинами)

      -- провоспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8)

    Стадии:

    1. альтерация (дистрофия, некробиоз, некроз)

    2. экссудация

       - серозное                  катаральное-?

       - фиброзное (крупозное, дифтерическое)

       - гнойное

         -- геморрагическое

         -- гнилостное

    3. пролиферация (продуктивное воспаление)

    Могут образоваться

    -гранулемы,

    -полипы,

    -кондиломы.

    ГРАНУЛЕМА - производное хронической воспалительной реакции,

характеризующейся накоплением и пролиферацией в зоне воспаления

мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.  Для формирования грану-

лем  необходимы Т-лимфоциты (у мышей с дефицитом Т-системы гра-

нулемы не образуются). /6754/81/

    К веществам, вызывающим образование гранулем, относятся

    - бериллий,  соли хрома, магний, ртуть, фрагменты металлов,

      кремнезем,  силикат магния, цирконий,

    - асбест,

    - кость, catus, хитин,  хлопок, волосы, колючки,

    - липиды, парафин,

    - многие микроорганизмы,

    - медиаторы. /297/

    2Стадии  0(фазы)  2воспаления 0

   I.    _Нейрологическая . стадия

   II.   _Сосудистая ..

        а) Острый сосудистый ответ (минуты)

           - кратковременное   сужение  микрососудов  (действие

             симпатики, т.е. норадреналина)

           - длительная  вазодилатация (активация тучных клеток

             ── 76 0 гистамин;  кининов)  ── 76 0  расширение  сосудов,

             увеличение проницаемости (отек, гиперемия)

        б) Замедленный сосудистый ответ /?/

            4- замедление текучести (замедление кровотока,  выпо-

              4тевание плазмы) 0

            4- диапедез и эмиграция форменных элементов крови

    12. Сосудистая стадия 0 - острый сосудистый ответ на  инициатор

/травма,некроз,инфекция/ (минуты) - расширение сосудов, повыше-

ние проницаемости (отек, гиперемия).

   Выражение -  "Нет воспаления без сосудов" - утверждает имму-

нитетную сущность воспаления.

   - Гистамин  и  брадикинин стимулируют усиление проницаемости

посткапиллярных венул,

   - простагландины  -  дилятацию  артериол. /2383/84/

   - При подавлении функции ПМЛ воспалительная сосудистая реак-

ция значительно ослаблена. /2383/84/

   - Отек ткани во время воспаления в значительной мере обеспе-

чивается цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа,  которые расширяют сосуды

и нарушают их проницаемость (как и ГМ-КСФ, Г-КСФ). /2460к/95/

   Активация ЭК ── 76

   - экспрессия тромбопластина ── 76 0 ТГС ── 76 0 тромбин (мощный  ин-

дуктор ЭК) ── 76 0 экспрессия тромбопластина (порочный круг),

   - снижение мембранного тромбомодулина (опосредованного анти-

коагулянта)

   - повышение  синтеза  ингибитора  активатора   плазминогена.

/2292к/

   Это способствует повышенной адгезивности эндотелия для тром-

боцитов. /2292к/

   III.  _Клеточная . стадия. И.И.Мечников: "Нет воспаления без фа-

        гоцитов". /2292к/

        а) Острый клеточный ответ (часы)

           - Инфильтрация  нейтрофилами (pus) ── 76 0 фагоцитоз или

             токсичность (АТ-ЗКЦ, ФН-ЗКЦ, С-ЗКЦ и пр.)

           - активация лейкоцитов

             -- стимуляция синтеза медиаторов (см.  ниже), БОФ,

                белков адгезии.  4Спустя 6-10 часов после повреж-

                 4дения тканей  растет  содержание  (БОФ)  белков

                 4острой фазы;  снижается концентрация альбумина,

                 4трансферрина. /6755/88/ 0

        б) Хронический клеточный ответ (дни)

           - Инфильтрация мононуклеарными клетками

            5- Протеолиз мышечной ткани.

        в) Репаративная стадия (недели).

           - Рубцевание (фиброз)

           - Рассасывание (= clearing, очищение). /7330/87/

           - Регенерация

              5-- активация фибробластов  0── 76 5 продукция коллагена,

                 5пролиферация ЭК, формирование новых капилляров

                      МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

   Известно более 100 эндогенных молекул,  которые участвуют  в

воспалении. /2292к/ При воспалении повышается концентрация

   - БОФ,

   - фрагментов комплемента,

   - простагландинов,

   - интерферона,

   - кининов,

   - изменяется концентрация гистидина и пр.  веществ в  крови.

     /6757/87/ Ряд медиаторов запускает цепную реакцию.

    1.Вазоактивные соединения

    - Биогенные амины

       -- серотонин тромбоцитов (вазоконстриктор)

       -- норадреналин СНС (вазоконстриктор)

       -- адреналин (преимущественно вазоконстриктор)

       -- гистамин ТК (вазодилататор)

     - ТХ А2 (вазоконстриктор)

     - пептиды

       -- пдф (вазоконстрикторы),

       -- ангиотензин (вазоконстриктор),

       -- эндотелиин,  вазолин,  ФНО,  ИЛ-1

       -- кинины

          --- брадикинин │(вазодилататоры)

          --- С2в-кинин  │

    2.  _Опсонины . (фрагменты комплемента  С3в, С5в, С4в, С3d),

       ККС, ССК (тромбопластин)

       а) Антитела - Ig G1, Ig G3 - взаимодействие через Fc-ре-

          цепторы  (антителозависимый или специфический фагоци-

          тоз);  Ig А,М,Е,D практически  лишены  опсонизирующей

          активности.

       б) Фрагменты   комплемента   (С3в,С5в,С4в,  С5в67,  С3d,

          С3вi-? ...) - через СR1,CR2,CR3.

       в) Мембранный С1q. Рецепторную функцию для Fc-фрагментов

          иммунных комплексов  на  макрофагах  может  выполнять

          субкомпонент С1q,  который перед выделением из клетки

          включается в мембрану. /3014,3017-255/

       г) С-РБ /7521/,   4- рецептор-?

       д) Фибронектины (рецептор для фибронектина)

       е) Фибриноген, фибрин

       ж) Лектины (маннозо-, галактозо-связывающие-?).

    3.  _Хемотаксические агенты . /2460к,2635к/99/

       - продукты некроза тканей

       - С5а, С3е

       - ЛТ В4

       - ИЛ-8

         ИЛ-8 выполняет роль хемоаттрактанта и активатора нейт-

         рофилов  и самым непосредственным образом связан с аз-

         витием острого воспаления, реперфузионного повреждения

         головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респира-

         торного дистресс-синдрома. /2372к-х/

       - ИЛ-10

       - Р4 (фактор 4 тромбоцитов = антигепариновый фактор),

       - ФНО-альфа /?/

       - пдф,

       - С - lymphotactin,

       - Eotaxin,

       - GRO - ростовой регуляторный онкоген,

       - ЛХФ (лимфоцит-хематтрактирующий фактор),

       - МСР-1,2,3 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - мо-

         ноцит-хемотаксический и активирующий фактор)  /2461к/,

       - MIG -  монокин, индуцируемый гамма-интерфероном,

       - МIP - макрофагальный воспалительный белок,

       - МХАФ.

       - МФБ-1б, МВБ-1-альфа,  бета,

       - NAP-II (нейтрофил-активирующий пептид),

       - RANTES  (regulated  upon activation normal T-cell exp-

         ressed and secreted),

       - SCL - secondary lymphoid tissue chemokine,

       - SDF-1 (фактор, производный стромальных клеток)

       - и др.

   Многие хемокины  индуцируют экспрессию поверхностных адгези-

онных молекул на мембране моноцитов,  относящихся  к  семейству

интегринов (бета-2 и альфа-4). Кроме того, они стимулируют про-

дукцию цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами.  В капиллярах, которые

наиболее  близко  контактируют с очагом поражения,  отмпечается

краевое стояние гранулоцитов,  моноцитов и лимфоцитов.  В меха-

низме  фиксации клеток в капиллярах большую роль играют адгези-

онные молекулы лейкоцитов и ЭК. /2460к/

    4. Лизосомальные ферменты (МПХ, катепсины, плазмин, каллик-

                     реин, нейтральная протеиназа, эластаза)---

       деструкция протеогликанов, эластина и коллагена соедини-

       тельной  ткани [Продукты ограниченного протеолиза стиму-

       лируют синтез протеогликанов]

    _ 5Катепсины .. Различают несколько классов катепсинов - В, D, E,

 5G, H,  K,  L, O, S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в

 5пределах 4-6, сосредоточены в лизосомах. /2372к-х/

    4. Прооксиданты. Продуты ПОЛ.

       - ИЛ-1

         ИЛ-1 усиленно  образуется в организме при инфекционных

         заболеваниях,  сепсисе,  синдроме системного  воспали-

         тельного ответа. Его связана с инициирвоанием воспали-

         тельного ответа организма-хозяина и интеграцией неспе-

         цифического иммунитета.  В избыточном количестве может

         способствовать летальному исходу. /2372к-х/

       - ФНО

       - NO - ?

       - NO 42 0

    5. катионные белки

    6. тромбин

    7. лейкокинины

    -  фактор проницаемости ЛУ

    -  циклические нуклеотиды

    8. ФИА

    9. Показателем деструктивных процессов в организме являются

       R-белки (продукты деструкции рецепторов) и БОФ.  /2264к/

        4Протеинкиназа С  (активатор  -  форболмиристат  ацетат).

        4/2291к/

   10. Эйкозаноиды /6765/85р/ - Pg и ЛТ.  Синтез ЛТ и ПГ сопро-

вождается освобождением свободных радикалов.  /2908/82/  В  ка-

честве активатора  метаболитов арахидоновой кислоты /АК/ наибо-

лее широко используется кальциевый  ионофор  А23187.  Активация

ПМЛ вызывает секрецию 5-липоксигеназы.

                            ФЛ

                            │ФЛ А2

                            │

             ┌───────────── АК ──────────┐

          ЦО │            44=cвязи 0   4  0      │ЛО (липоксигеназа)

(циклооксигеназа) 4                        │

 4Блокада      │                           │

 4аспирином и  │ 0                          ЛТ А4 ── 76 0 ЛТ В4 (хем.)

 4индометацином│ 0                           │              боль

              4│ 0                        ┌──┼──────────────┐

     Эндопероксиды                    │ ЛТ С4 ── 76 0 ЛТ Д4 │

    Pg G 42 0 ── 76 0 Pg H 42 0                   │  │              │

                 4│ 0                     │ ЛТ Е4           │

   ┌──────────┬─┴────┬─────────┐      └─────────────────┘

Тромбоциты   ЭК      макроф.   др.           МРС-А

ТХ А2    Pg I 42 0 (ПЦ)  Pg E 42 0            (медленно-реагирующая

   │          │                       субстанция анафилатоксии)

ТХ В2 4     0Pg F 41-альфа 0-?

   НЖК (ненасыщенные жирные кислоты) в  ряде  случаев  являются

сильными противовоспалительными  агентами,  способными изменять

иммунный ответ,  поддерживать структуру клеточных мембран,  ак-

тивность поверхностных ферментов и экспрессию различных поверх-

ностных рецепторов. /2385к/93/

   11. ФАТ (фактор активации тромбоцитов).   5(см. файл регулято-

 5ров).

   ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, активирует систему комплемен-

та, повышает гематокрит,  вызывает некроз кишечника, смерть мы-

шей (при дефиците С5 летальный исход не наступает). /6168/91/

   Медиаторы оказывают

- прямое или опосредованное воздействие на цнс, печень, костный

мозг, поджелудочную железу и др. органы внутренней секреции.

- В результате нарушается синтез  белка,  усиливаются  процессы

катаболизма  (особенно на фоне лихорадки),  формируется отрица-

тельный азотистый баланс,  активируется углеводный обмен с раз-

витием  толерантности  к инсулину и транзиторной или длительной

гипергликемии.  Нередко наблюдается также накопление  недоокис-

ленных  продуктов  обмена липидов,  в том числе кетоновых тел и

ненасыщенных жирных кислот. Параллельно с дисбалансом азотисто-

го обмена увеличиается экскреция с мочой К, Мg, Zn, S и, напро-

тив, происходит задержка в организме Na и Cl (особенно в острый

период инфекции). /ин.1984г./

   12.  _Цитокины

   В развитии  хронического  воспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и

макрофагами. /2356к/98/

    _Провоспалительные цитокины

   Совокупность этих цитокинов обеспечивает  неспецифическую  и

противовирусную (а отчасти и противоопухолевую) защиту организ-

ма. /2461к/95/

   - ИЛ-1

        На поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 и  ФНО-альфа  резко

     возрастает  экспрессия адгезивных молекул для нейтрофилов,

     моноцитов,  лимфоцитов (ECAM-1, ICAM-1, VCAM-1 и др.), что

     способствует  трансэндотелиальной  миграции  этих клеток в

     очаг воспаления.  /2461к/ ЭК сами  начинают  продуцировать

     ИЛ-1,6,  ФНО-альфа и другие хемоаттрактанты для фагоцитов.

     /2461к/

        ИЛ-1, в свою очередь,  усиливает активность Тх1, стиму-

     лируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, дейс-

     твуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию

     молекул межклеточной адгезии (ICAM-1,  ECAM-1 и MHC класса

     I),  способствующих аккумуляции большого количества клеток

     в разных участках тела.  При этом активированные макрофаги

     вызывают  многочисленные  повреждения  близлежащих тканей.

     Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровож-

     дается хроническое воспаление./2356к/

   - ФНО-альфа

     ФНО-альфа, ИЛ-1 (── 76 0ФНО── 76 0ФЛ А2── 76 0ПГ+ЛТ),  ИЛ-6 - пирогены

     (действуют на гипоталамус)

      5ФНО, действуя на ЭК,  индуцирует секрецию ими М-КСФ, Г-КСФ

      5и ГМ-КСФ,  которые стимулируют гемопоэз, приводящий к вре-

      5менному 0  5увеличению пула лейкоцитов крови,  мобилизуемых на

      5борьбу с инфекцией. /2356к/98/ 0

   - ИЛ-6

        ИЛ-1,6, ФНО-альфа опосредуют многие  общие  гематологи-

     ческие и метаболические сдвиги, характерные для ответа ор-

     ганизма на инфекцию: лихорадку, нейтрофилию, гипоферремию,

     синтез  острофазных  белков  и глюкокортикоидов,  усиление

     процессов  коагуляции,  повышение  проницаемости  сосудов,

     снижение  массы тела,  мобилизацию в очаг воспаления моно-

     нуклеарных фагоцитов,  усиливают микробицидность  за  счет

     индукции  синтеза  супероксидных и нитроксидных радикалов.

     /2461к/

   - ИЛ-8  - хемотаксический агент,  снижает чувствительность к

     ИЛ-10. /2356к/

   - Гамма-ИФ

     Способствует секреции  ФНО-альфа  макрофагами,   ингибируя

     синтез ИЛ-10). /2356к/

   - ГМ-КСФ

     В присутствии ФНО-альфа (5 нг/мл) и ГМ-КСФ (50 нг/мл) рез-

     ко усиливается цитотоксическая и  цитостатическая  функция

     нейтрофилов /2329к/,

   - МВБ-1-альфа,бета  (макрофагальный  воспалительный  белок),

     /2460к/,  МСР-1  -  моноцит-хемотаксический белок = МСАF -

     моноцит-хемотаксический и  активирующий  фактор).  /2461к/

     Фактор  повышает  противоопухолевую  активность моноцитов,

     активность секреции лизосомальных  ферментов  и  продукцию

     супероксидных радикалов. /2461к/

   - NO (поздний медиатор воспаления).

    _Противовоспалительные цитокины

   Ограничение активности  Тх1  и  макрофагов  можно   добиться

ИЛ-4,10, ТФР-бета,   ИЛ-1-рецепторным   антагонистом  (ИЛ-1ра),

растворимыми фрагментами  рецепторов  для  ИЛ-1  и   ФНО-альфа.

/2356к/98/

   Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируют-

ся

   - ТФР-бета,│

   - ИЛ-4,    │ограничивают воспалительный ответ путем подавле-

   - ИЛ-10    │ния секреции ИЛ-1 и ФНО. /2356к/

   - ИЛ-4 (продукт Тх2 типа)

      4ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1,

      4ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа моноцитами, ингибирует экспрессию на

      4них FcR для Ig G.  ИЛ-4 ингибирует окислительный  взрыв  и

      4повышенную 0  4микробицидность макрофагов,  сопряженную с про-

      4дукцией нитроксидных радикалов. /2461к/ 0

   - ИЛ-6

         5ИЛ-6 имеет ряд особенностей,  которые заставляют  расс-

      5матривать  его не только как синергиста,  но и как антаго-

      5ниста других провоспалительных  цитокинов.  ИЛ-6  является

      5значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению

      5с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1

      5и ФНО-альфа,  индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6

      5достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов,

      5вызванную ИФ-гамма,  ФНО-альфа,  ИЛ-1-бета,  ГМ-КСФ, ИЛ-3,

      5супрессировать их антимикробную  активность  и  активность

      5респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных

      5антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/ 0

   - ИЛ-10  (универсальный  ингибитор  синтеза монокинов)

         5ИЛ-10 0  5ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12,  ГМ-КСФ, Г-КСФ,

      5ИФ-альфа,  ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радика-

      5лов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, про-

      5дукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами.  ИЛ-10 усиливает шеддинг

      5sTNF-R  с  моноцитов  крови,  блокирует  и  продукцию ТФР.

      5/2461к/ 0 ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макро-

     ваги, но  синтез  отсрочен во времени (пик через 24-48 ча-

     сов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции

     моноцитов и макрофагов. Массивная секреция ИЛ-10, наблюда-

     емая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдер-

     живания  секреции провоспалительных медиаторов.  Подавляет

     синтез ФНО./2372к-х/

   - ИЛ-13  4- продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспали-

      4тельных  цитокинов.  По  характеру  влияния очень близок к

      4ИЛ-4. /2461к/ 0

   - ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов

     и формирование внеклеточного матрикса,  что необходимо для

     правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/

         _ 5У мышей,  лишенных продукции ТФР-бета,  развивается ка-

      _ 5хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ,  ФНО-аль-

      _ 5фа,  ИЛ-1,  ИЛ-6. . 0   5ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги,

      5т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных ра-

      5дикалов и снижает их повышенную микробицидность. Продукция

      5ТФР-бета макрофагами находится под альтернативным  цитоки-

      5новым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляци-

      5ей (down-регуляцией)  ИЛ-7  (ИЛ-7  выступает  антагонистом

      5ИЛ-2). /2461к/ 0

   - РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1),  антагонист  рецептора

     ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/

   - растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R)

     - ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/

         4ФНО-связывающие 0  4белки в крови были идентифицированы как

      4фрагменты  внеклеточной  части  обоих  ФНО-R  (sTNF-R 55 и

      4sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его био-

      4логическую активность.  Концентрация sTNF-R 75 в крови мо-

      4жет  возрастать  до  50 нг/мл,  что превышает максимальную

      4концентрацию TNF в крови (20  нг/мл  при  эндотоксинемии),

      4что  ведет  к падению уровня ФНО за счет его связвания и к

      4снижению его цитотоксичности. Шеддинг TNF-R ведет к сниже-

      4нию  их  количества  на  клеточных мембранах,  что снижает

      4чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/ 0

    _Биохимический уровень механизма развития воспаления

    1)  _Острое ..   5Для  острого  воспалительного ответа характерны

 5быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная вос-

 5палительная реакция сопровождается системной реакцией,  извест-

 5ной как острофазный ответ. 0

    5На ранних  этапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1,

 5антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │                 5(макрофагов,  0           │

    │                 5КЛ, ЭК-ок)    0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │                                    │   │

 ФНО-альфа                               │  ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)                             │   │   ЭК,фибробластов)

    │                                    │   │

    └──────────────────────┬───────────┐ │   │

                          ЭК,         Гепатоциты

                      макрофаги          │

                           │            БОФ

                          КСФ         (=белки острой фазы)

                           │

                 Красный костный мозг

                 (── 76 0 гемопоэз)

   Острая воспалительная  реакция инициируется вследствие акти-

вации тканевых макрофагов и секреции воспалительных  цитокинов,

в частности  _ФНО-альфа,  ИЛ-1 и ИЛ-6 .,  которые являются причиной

многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при раз-

витии острого воспалительного ответа.  Каждый из этих цитокинов

действует на гипоталамус,  индуцируя лихорадку. В течение 12-24

часов  острофазного воспалительного ответа отмечаются увеличен-

ные уровни ИЛ-1,  ФНО-альфа,  ИЛ-6,  а также ЛИФ и ОСМ, которые

индуцируют   продукцию   гепатоцитами   _БОФ .  (СРБ,  амилоид  А).

ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и

макрофаги,  индуцируя секрецию ими  _КСФ . (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ),

которые в свою очередь стимулируют  _гемопоэз .,  приводящий к вре-

менному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борь-

бу с инфекцией. /2262к/98/

   ИФ-гамма способствует  усилению секреции ФНО-альфа тканевыми

макрофагами,  ингибируя синтез ИЛ-10  /2262к/98/  (Регуляторное

действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности неко-

торых типов клеток к этому воспалительному  цитокину  /ИЛ-10/.)

/2262к/

    _ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10 . участвуют в  _ограничении . уровня воспа-

лительного ответа  путем подавления секреции воспалительных ци-

токинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа),  регулируя степень тканевых повреж-

дений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фиброблас-

тов и формирование внеклеточного матрикса,  что необходимо  для

правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/

    2)  _Хроническое . воспаление.

   - При длительном присутствии в организме чужеродного антиге-

     на развивается хроническое воспаление,

     -- например, микробов, резистентных к фагоцитозу  1(инфекци-

         1онное воспаление) 0 . /2262к/98/

   - Хроническое воспаление связано также с многими   1аутоиммун-

      1ными заболеваниями 0,  при которых собственные антигены неп-

     рерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/

   - Повреждение тканей при различных  1онкологических 0  заболева-

     ниях. /2262к/98/

   - Аллергические реакции (хроническое аллергическое  воспале-

     ние).

   - ИК-ая патология (васкулиты). /с/

   - РТПХ /?/

    1При инфекционных процессах, связанных с длительным персисти-

 1рованием антигенов возбудителей,  происходит обособление клеток

 1Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных забо-

 1леваний человека  диссоциация  Th1  и Th2 определяет лишь смену

 1фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фа-

 1зы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2

 1является "прелюдией" их массовой гибели и  манифестации  Т-кле-

 1точного иммунодефицита. /1667к/96/ 0 - повтор лекции по СПИДу

   В развитии  хронического  воспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответствен-

но Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/

   - Активированные  (ИЛ-1-ом)   _Тх1-клетки .  усиливают продукцию

     гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, инду-

     цируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной

     адгезии (ICAM-I,  ECAM-I и HLA класса  I),  способствующих

     аккумуляции  большого  количетва  клеток в разных участках

     тела. /2262к/98/

   - Активированные  (гамма-ИФ-ом)  _макрофаги . усиливают экспрес-

     сию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа,

     ИЛ-1),  бактерицидную активность.  При этом активированные

     макрофаги вызывают многочисленные повреждения  близлежащих

     тканей. Кроме того, альфа- _ФНО вызывает также кахексию ., ко-

     торой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │                 5(макрофагов,  0           │

    │                 5КЛ, ЭК-ок)    0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │          │                   │     │   │

 ФНО-альфа     │                         │  ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)   │                   │     │   │   ЭК,фибробластов)

    │    │     │                         │   │

    │   ПОЛ    │                   │     │   │

    │ кахексия │                         │   │

    ├──────────────────────┬───────────┐ │   │

    └─────┬────┘          ЭК,      │  Гепатоциты

    Экспрессия        макрофаги          │

 молекул адгезии           │       │    БОФ

  (ICAM-I,ECAM-I,         КСФ         (=белки острой фазы)

  HLA  класса  I)          │       │

       │            Кр.кост.мозг

┌──────┴───┐        (--гемопоэз)   │

│ Скопление│               │

│ клеток   ├───────────────┘       │

└────┬─────┘

     │ФР из тромбоцитов (PDGF).    │

     │BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета

     │                             │

Разрастание                 Скопление клеток

соединительной              с рецепторами к

ткани (фибробласты),        ИЛ-2

ангиогенез

скопление КЛ

      │

   Апоптоз,

расщепление

избытка волокон

коллагеназой

   В области воспалительной реакции образуются цитокины,  тром-

бин, вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрес-

сию 2 или более семейств молекул адгезии на поверхности ЭК.  Р-

и Е-селектины обладают  способностью  относительно  быстро,  но

кратковременно экспрессироваться  после  стимуляции эндотелия и

спсобствуют первоначальному прикреплению, "ролингу", циркулиру-

ющих лейкоцитов.  (Происходит слабое взаимодействие углеводов с

углеводами.) /2373к/98/ ("Щетка с щеткой" /с/)

   Повышенная экспрессия  молекул  ICAM-1  и  VCAM-1 начинается

позже и продолжается более длительное  время  по  сравлнению  с

селектинами, поэтому  они  играют  важную  роль при хронических

воспалительных процессах.  Молекулы обеспечивают трансэндотели-

альную миграцию лейкоцитов. /2373к/98/

   Гамма-ИФ является сильным стимулятором  экспрессии  эпители-

ального ICAM-1,  эффективны также ИЛ-1-бета,  ФНО-альфа и ИЛ-4.

Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно  2  часа,  а

пик наблюдается через 12-16 часов. /2373к/98/

   Экспрессия ICAM-1  повышается  при  воспалительной   реакции

бронхиального эндотелия (участвуют в ГНТ-1).  Растворимая форма

ICAM-1 выявлена у больных с  бронхиальной  астмой  в  сыворотке

крови.

   Гамма-ИФ /?/

   ИЛ-4 (Тх1)  ── 76 0  _Тх2  .── 76 _ 0 освобождение ИЛ-4 .,  ИЛ-5 ── 76

   взаимодействие VLA-4/VCAM-1 ── 76

   аккумуляция лимфоцитов в области (аллергического) воспаления.

                               │

                          Эозинофилы

   Основным источником  ИЛ-4 служат лимфоциты Тх2.  Тх2являются

основными стимуляторами дифференцировки эозинофилов, их адгезии

и активации.

   Аллергическое воспаление тормозиться при  использовании  МАТ

против VLA-4. /2373к/98/

    _РЕГЕНЕРАЦИЯ

   Часто разрастается соединительная ткань,  что приводит к уп-

лотнению пораженного органа [процесс склероза (без атрофии) или

цирроза (с атрофией)].

   Среди цитокинов, регулирующих рост и дифференцировку фиброб-

ластов, на ранних сроках заживления выступает  ростовой  фактор

из тромбоцитов (PDGF).  BFGF,  ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют

пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. ТФР участвует в

образовании   грануляционной   ткани  и  регенерации  эпителия.

/2263к/95/

   Состояние иммунной системы определяет ход раневого процесса.

Возможно, как минимум, 3 исхода заживления раны:

   - нормальное (сбалансированные процессы воспаления и регене-

рации)

   - вяло текущее (при иммуносупрессивном состоянии,  с частыми

осложнениями) и

   - с образованием гипертрофических рубцов. Происходит актива-

ция локальных клеточно-опосредованных реакций,  повышается экс-

прессия HLA-DR молекул на фибробластах и кератиноцитах,  рубцо-

вая ткань инфильтрируется клетками с рецепторами ИЛ-2, накапли-

ваются CD1 5+ 0-клетки Лангерганса. /2263к/95/

    5В результате активации фагоцитов и действия их  продуктов

 5(медиаторов воспаления и ферментов)  происходят очищение раневой

 5поверхности от гнойно-некротических масс и переход в стадию ре-

 5генерации с  восстановлением  ткани  и образованием рубца.  Под

 5влиянием ряда медиаторов макрофагов формируется  грануляционная

 5ткань. Образование  и созревание грануляционной ткани - резуль-

 5тат действия на ее клеточные элементы ростовых факторов различ-

 5ной гистогенетической направленности,  продуцируемых макрофага-

 5ми, лимфоцитами и фибробластами.  /2263к/95/

    5Спектр клеток-мишеней  и  биологических  эффектов  цитокинов

 5чрезвычайно широк.  Под влиянием цитокинов,  в частности  ИЛ-1,

 5регулируется рост  не только фибробластов,  но и клеток эндоте-

 5лия, стимулируются миграция эпидермальных клеток в ране,  ново-

 5образование эпидермиса,  регенерация нервных окончаний с индук-

 5цией выработки ростовых факторов в нервной ткани. /2263к/95/

           _ 2Клетки, участвующие в регуляции воспаления

     4При воспалении наблюдается лейкоцитоз,  активация В-клеток,

 4активация клеток тканей (хондроцитов,  фибробластов, синовиоци-

 4тов), освобождение ИЛ-2. /6758/84/ 0

      Миграция лейкоцитов представляет  собой  многоступенчатый

процесс. Он включает в себя следующие этапы:

   1) "катание", прилипание клеток к эндотелию сосудов;

   2) трансэндотелиальную миграцию, или диапедез;

   3) хемотаксис.

    _При аллергическом воспалении . из активированных ТК и Т-лимфо-

цитов освобождаются цитокины ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа,

ГМ-КСФ. Цитокины как бы "примируют" эозинофилы,  продлевают ак-

тивное состояние эозинофилов,  повышают их способность к  адге-

зии, трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемо-

таксины. /2373к/98/ В условиях покоя эозинофилы едва ли  связы-

ваются с эндотелиальными  клетками  /=ЭК/.  Это  взаимодействие

происходит  при активации эозинофилов или ЭК либо тех и других.

Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы  воспаления.

По-видимому,  в результате расщепления L-селектина (стимулируе-

мого ИЛ-3,5,  ГМ-КСФ,  ФАТ) происходит "катание" эозинофила  по

эндотелию.  АТ к бета-2-интегрину полностью ингибируют миграцию

эозинофилов. /2373к/98/

   Экспресия CD11b повышается в 30 раз под действием аллергенов

клещей, пыли, пыльцы и других аллергенов. /2373к/98/

ICAM-1 на  эпителиальных клетках бронхов коррелирует с тяжестью

бронхиальной астмы,  является рецептором для риновирусов. Рино-

вирусная инфекция, по-видимому, является причиной астматических

приступов у детей в 50% случаев (а также повышенной реактивнос-

ти на гистамин).  Е-кадхерин играет роль при дексвамации эпите-

лия в дыхательных путях. /2373к/98/

    _НЕЙТРОФИЛЫ

   Схема. Ответ нейтрофилов на инфецию /7274/94/:

                                              ┌──────────────┐

┌───────────────────────┐ ┌────────────────┐  │Активация     │

│Активация комплемента  ├ 76 0│Хемоаттракторы: ├ 76 0 │нейтрофилов   │

│и/или продукты микробов│ │С5а, ЛТ В4 и др.│  │(>рецепторов  │

└───────────────────────┘ └────────────────┘  │СR3,к ламинину│

                                              │и др.         │

                               ┌──────────────┴──────────────┘

                                7^

                  Повышение адгезивности ── 76

                                7^

                     Диапедез, хемотаксис

    (гиалуронидаза── 76 0эмиграция в зону воспаления /1897/71/)

                                7^

              Фагоцитоз, опосредованный СR3, FcR

                 ┌─────────────┴───────────────────┐

                 │                                 │

       ┌──── Дегрануляция ─────┐               Кислородный

в фагосомы          во внеклеточную среду      взрыв

                               │                    7^

- лизоцима                     │                   О 42 5-

- дефензинов                   │                    7^

- эластазы (повреждение тканей)│                 Н 42 0О 42 0,  5. 0OH

- лактоферрина           Активация других          │

- МПХ                    клеток                    │

   │                                               │

   └──────────────────── НСl 5- 0, 5. 0Сl 42 0 ────────────────┘

                                7^

                      Повреждение тканей

                             (ПОЛ)

   Нейтрофильные ФИА (факторы, индуцирующие апоптоз) индуцируют

ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/

   Нейтрофилы способны  секретировать  ИЛ-1  и  ингибитор ИЛ-1.

/2226к/97/ Нейтрофилы являются гетерогенной клеточной популяци-

ей. Трудно  себе представить,  что одни и те же клетки одновре-

менно секретируют разные биологически активные субстанции и ин-

гибиторы к ним или реализуют эффект одновременной активации та-

ких рецепторов,  как, например, Н1- и Н2-рецепторы к гистамину.

   1) В самом деле,  через Н1-рецепторы к гистамину реализуются

провоспалительные эффекты нейтрофилов.  /2226к/97/ Основным ме-

ханизмом взаимодействия  гистамина  с  Н1-рецепторами  является

Са-зависимая мобилизация гидролиза инозитолфосфолипидов. /2267к/

   2) Через  Н2-рецепторы - провоспалительные эффекты этих кле-

ток, например,  уменьшение хемотаксиса и снижение  секреции  их

лизосомальных энзимов.  /2226к/97/  Основным механизмом взаимо-

действия гистамина с  Н2-рецепторами  является  воздействие  на

систему циклических нуклеотидов, а конечный этап этого процесса

характеризуется увеличением количества циклического аденозинмо-

нофосфата в клетках. /2267к/

   Адреналин увеличивает количество Fc-рецепторов одной  субпо-

пуляции нейтрофилов, и не изменяет - другой. /2226к/97/

    _МАКРОФАГИ ./моноциты

   Роль нейтрофилов и макрофагов в фагоцитозе несколько разная.

Н _ейтрофилы . за счет ФИА  _инициируют воспалительную реакцию ..   _Мак-

 _рофаги . переваривают более "аккуратно и тщательно" (как полураз-

рушенных нейтрофилами частиц,  так и самих нейтрофилов и воспа-

лительного клеточного дебриса.  Макрофаги способствуют  _стиханию

воспаления, заживлению поврежденных тканей. /2226к/97/

     4Макрофаги в воспалительных эксудатах сменяют ПМН.  При ост-

 4ром воспалении продукция макрофагов повышается на 60%. В очагах

 4хронического  воспаления  макрофаги  способны к трансформации в

 4многоядерные гигантские клетки,  которые образуются путем слия-

 4ния макрофагов,  и эпителиоидные клетки (секретирующие, плазма-

 4тические). 0

     4Макрофаги активно  участвуют  в  деструкции  соединительной

 4ткани. 0

     4Макрофаги выделяют факторы,  которые  провоцируют  бронхос-

 4пазм. /2691к/ Факторы макрофагов

     4- ИЛ-1 (пироген) ── 76 4 синтез БОФ, активация лимфоцитов, рас-

                          4щепление мышечных белков и пр.

    -  5Pg E 42 5  0── 76 4 повышение протеолиза в лизосомах  0── 76 4 деградация

                 4белков (2952)

     4- кислые и нейтральные протеазы (коллагеназа, эласта-

       4за, активатор плазминогена, эстеразы-?)

     4- кислая фосфатаза

     4- мукополисахаридаза

     4- гидролаза, кислые гидролазы

     4- фактор, активирующий фибробласты

     4- ИФ

     4- лизоцим

     4- колониестимулирующие факторы

     4- компоненты комплемента и ингибиторы комплемента (ф. Н, ф.

       4I) /1954/ 0

     4Факторы избирательной стимуляции /6763/:

     4- ИЛ-1 и 2, образующиеся на поверхности 0  4макрофагов

     4- ангиостатики

     4- стимуляторы роста фибробластов

     4- эйкозаноиды (Pg, ЛТ В4-Е4)

     4- радикалы кислорода...

     4Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, которые выхыва-

 4ют агрегацию тромбоцитов. (ФАТ-?)

    _ЛИМФОЦИТЫ

    4Составные компоненты лимфоцитов  восстанавливали  угнетенную

 4воспалительную реакцию на каррагинин. 0

    _ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ . (ТК)

    4Базофилы крови человека содержат гистамин порядка 1 пг/клет-

 4ку,  в  то  время как содержание гистамина в ТК легких человека

 4примерно 4 пг/клетку, но может быть большим или меньшим в зави-

 4симости от зрелости и размеров клетки. /6761/84/ 0

    4ТК меньших разметов  обладают  меньшей  чувствительностью  к

 4действию анти-Ig E-AT, чем крупные ТК. /6761/84/ 0

    4ТК способны мигрировать в соединительной ткани (в зону  вос-

 4паления ?). 0

    _ТРОМБОЦИТЫ

    4Повреждение ЭК  0── 76 0  4обнажение коллагена  0── 76 4 адгезия и агрега-

 4ция тромбоцитов  0── 76 4 высвобождение АДФ, серотонина, ф. 4, фибри-

 4ногена,  гидролаз, эйкозаноидов /ТХ А2/  0── 76 4 вторичная агрегация

── 76 4 тромбозы. /3024/

    _МИКРООРГАНИЗМЫ .  4(см. инф-ое воспаление)

                       СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

    2ИС

   Гнойное воспаление вызывает

- снижение Т- и В-лимфоцитов в крови,

- уменьшение содержания Ig,

- нарушение дифференцировки ИКК.   /10-53-535-80/

    _ 4ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

    4Пептидогликаны, белок А,  ЛПС,  ПС пневмококков и пр. играют

 4роль поликлональных митогенов для В-лимфоцитов. Мурамилдипептид

 4проявляет адъювантную активность. /11ц294-81=6752/ 0

    4ЦИК

    4Уровень ЦИК при инфекционных заболеваниях,  как правило, по-

 4вышен: более высокое содержание ЦИК зарегистрировано при легкой

 4форме   болезни,   чем    при    среднетяжелой    и    тяжелой.

 4(Сов.мед.-85-N1-27) 0

    _ 4КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

                      4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

     4Задача - системной модуляции 0  4- восстановление гомеостаза,

            4- местной - удаление возбудителя. /6757/87/

     4При воспалении  развивается лихорадка (лихорадочное состоя-

 4ние активирует защитные реакции организма),  боль, лейкоцитоз и

 4стимулируется костный мозг. 0

     4Клинические симптомы:

     4-покраснение (rubor)

     4-припухание (tumor)  -Рg,брадикинин, серотонин

     4-повышение температуры (doller)

     4-боль (caller)

     4-расстройство функции (funk lessa).

      4ЛПС вызывают  снижение  кровяного давления (у кроликов) на

 420 и более мм рт. ст. /6751/81/ 0

     _ 4Лечение:

    4Практически все  противовоспалительные  средства   подавляют

 4синтез ПГ. 0

    4Гормоны коры надпочечников - кортизон и кортизол - в больших

 4концентрациях  оказывают мощное противовоспалительное действие,

 4индуцируют прятой лизис большинства Т- и В-клеток, снижают уро-

 4вень моноцитов в крови. /313/78/ 0

   Лазерное облучение стимулирует продукцию ФНО-альфа  мононук-

леарными клетками  и способность нейтрофилов к адгезии к фибро-

нектину, ингибирует апоптическую гибель нейтрофилов. /2444к/98/

.