Таблица 1

Различные режимы дозирования бензодиазепинов на примере хлордиазепоксида.

Следует учитывать, что тяжелый синдром отмены может требовать приема бензодиазепинов в течение 10 дней. При гибкой схеме диазепам назначается каждый час по 10 20 мг до наступления эффекта, затем доза и режим введения препарата полностью зависят от симптомов. В табл. 2 указаны примерные схемы дозирования бензодиазепинов при синдроме отмены.

Таблица 2

Схема применения бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя.

В табл. 2 указана доза препаратов в первый день лечения, в последующие дни она снижается на 25% ежедневно.

Пожилым пациентам и лицам с заболеваниями печени предпочтительнее назначать оксазепам или лоразепам. У некоторых больных даже при простом синдроме отмены для достижения терапевтического эффекта требуются значительно большие дозы (до 120 мг диазепама в сут). При лечении делирия допустимо назначение диазепама до 240 мг/сут. Недостатком бензодиазепинов является определенный риск зависимости от них. После купирования синдрома отмены рекомендуется немедленно прекратить их применение, а больных следует предупредить о недопустимости самолечения.

Карбамазепин.

Эффективен в отношении всех симптомов при синдроме отмены алкоголя и может быть препаратом выбора при лечении синдрома отмены легкой и среднетяжелой степени. Отсутствие взаимодействия с алкоголем позволяет применять препарат даже при его наличии в крови. Точный механизм действия карбамазепина неизвестен. Установлено, что он влияет на нейрональную трансмиссию ГАМК, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и дофамина. Рекомендуется применять в первые 2 дня 1200 мг/сут, на третий и четвертый день - 600 мг/сут, на пятый и шестой день - 400 мг/сут и на седьмой день - 200 мг/сут. Монотерапия карбамазепином эффективна при легком и среднетяжелом синдроме отмены, при тяжелом течении рекомендуются бензодиазепины.

При комбинации препарата с бензодиазепинами обычно достаточно суточной дозировки 600-800 мг. Наиболее частые побочные действия препарата - тошнота, мозжечковая атаксия, головокружение. Реже отмечается угнетение кроветворения, гипонатриемия, кожная сыпь. Описано развитие токсического гепатита. При кратковременном назначении препарата эти побочные действия проявляются крайне редко. Безусловным преимуществом карбамазепина является отсутствие эйфорического эффекта и риска зависимости от препарата. Использование пролонгированных форм при лечении синдрома отмены алкоголя не рекомендуется из-за повышенного риска развития побочных явлений.

Барбитураты.

Являются весьма эффективным средством для купирования синдрома отмены. Их применение ограничивает довольно высокая токсичность и риск зависимости. Фенобарбитал назначают внутрь в первый день лечения по 100-200 мг 2 раза в сут, затем дозу снижают на 25% ежедневно. Как препарат длительного действия он может угнетать дыхание и сердечную деятельность; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени.

Тиаприд.

Является нейролептиком группы замещенных бензамидов и оказывает седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства при его применении возникают редко, так как он селективно действует на D₂-дофаминовые рецепторы. Препарат применяют в России, Германии и Франции для купирования синдрома отмены алкоголя. Целесообразно назначать тиаприд в сочетании с карбамазепином и бензодиазепинами. В Беларуси препарат не зарегистрирован. Для лечения синдрома отмены назначается в дозе 300-1800 мг/сут. Препарат можно применять у пожилых и соматически ослабленных пациентов.

Галоперидол.

Показан при наличии продуктивной психопатологической симптоматики - бреда, галлюцинации, психомоторного возбуждения. Назначают в дозе 0,5-2 мг внутрь, внутримышечно или внутривен­но каждые 2 часа. Обычно достаточно суточной дозы до 10 мг. В отдельных случаях возможно применение и больших доз (до 40 мг/сут). Галоперидол обязательно нужно сочетать с бензодиазепинами. При простом синдроме отмены применение препарата не показано. Недостатком его является риск развития острых экстрапирамидных гиперкинезов, которые необходимо купировать введением диазепама, дифенгидрамина (димедрола) или центральных холинолитиков (например, тригексифенидил, бипериден, бензатропин)[2].

Пропротен-100.

На сегодняшний день наиболее изученным из антительных препаратов является "Пропротен-100", содержащий потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (AS-100). Препарат изучен на всех уровнях организации нейрональных структур: клеточном, межклеточном (синаптическом), структурном, системном. Наиболее специфическим из исследованных эффектов можно считать сенситизирующее влияние AS-100 на клеточную мембрану нейронов. Необычное биологическое действие на клиническом уровне проявляется сбалансированным воздействием на психический статус больных. В зависимости от исходного состояния пациентов, препарат оказывает как седативное, так и стимулирующее действие. Больные субъективно оценивают его как мягкое, необычное, равновесное. Подобное действие трудно интерпретировать в привычных клинических терминах. Экспериментально на моделях самостимуляции показано, что препарат оказывает анксиолитический, ноотропный и антидепрессивный эффекты. Экспериментально также установлено, что препарат гармонизирует эмоциональную сферу, вызывая принципиально новый эффект - активацию системы позитивного эмоционального подкрепления без формирования зависимости к препарату. Именно это свойство послужило основанием для регистрации "Пропротена-100" в качестве противоалкогольного средства. Препарат выпускается более года и уже достаточно широко применяется как для лечения алкогольного абстинентного синдрома, так и влечения к алкоголю (профилактика рецидивов). В качестве средства для лечения опийного абстинентного синдрома предложены антитела к морфину (препарат "Анар"). Экспериментально показано, что препарат оказывает модифицирующее воздействие на структуры мозга, активность которых изменяется при морфинной зависимости. Имеющиеся экспериментальные и клинические данные подтверждают наличие общего для всех антительных препаратов свойства - сбалансированное воздействие на синдромы-мишени, которое можно уверенно расценивать как адаптирующее[3].

ГОМК (оксибутират натрия).

Препарат купирует вегетативную симптоматику и обладает довольно выраженным седативным эффектом, однако может увеличить вероятность развития галлюцинаций из-за непрямого стимулирующего действия на дофаминергические нейроны. Назначают внутрь в суточной дозе 50-100 мг на 1 кг массы тела только в стационарных условиях, как правило, в сочетании с галоперидолом и бензодиазепинами. Описаны случаи злоупотребления ГOMK как галлюциногеном (известен на черном рынке под названием liquid ecstasy).

Клометиазол.

Представляет собой препарат с выраженным седативным эффектом, который используется в медицинской практике с, 20-х г. прошлого века. Он обладает высокой эффективностью в купировании всех проявлений синдрома отмены и до сих пор применяется в Германии и России. Препарат назначается внутрь в виде капсул или раствора. Относительные противопоказания - обструктивные заболевания легких и дыхательная недостаточность. Препарат можно применять только в стационаре, максимальная доза составляет 20 капсул в сут. Описана зависимость по типу барбитуровой. В Беларуси препарат не зарегистрирован для применения.

Сенсибилизирующие средства используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Наиболее распространенным сенсибилизирующим средством, применяемым в лечении алкогольной зависимости, является тетурам (антабус, дисульфирам). Широко назначавшиеся ранее сенсибилизирующие препараты метронидазол, фуразолидон, никотиновая кислота в настоящее время применяются редко. Дисульфирам используется для лечения алкогольной зависимости с 40-х годов прошлого века. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что на фоне лечения дисульфирамом снижается патологическое влечение к алкоголю, удлиняется ремиссия. Предполагается, что терапевтические эффекты тетурама обусловлены страхом перед тетурам-алкогольной реакцией (ТАР). Механизм действия этого препарата основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Накопление этого токсического соединения обусловливает тетурам-алкогольную реакцию. Перед лечением тетурамом больной предупреждается о возможных неблагоприятных последствиях приема алкоголя. Препарат назначается не ранее чем через 24 часа после последнего приема алкоголя. Начальная доза препарата составляет 100 мг. В качестве поддерживающей терапии используется 250—500 мг препарата в сутки. Ввиду высокого риска побочных эффектов в США максимальная поддерживающая доза дисульфирама составляет 200— 250 мг/сут. Однако этой дозы может быть недостаточно для достижения аверсивного эффекта. Некоторые авторы рекомендуют для усиления психотерапевтического воздействия проводить в стационаре тетурам-алкогольные пробы. ТАР возникает через 5—10 минут после приема 30—50 мл алкоголя на фоне лечения тетурамом. Выраженность реакции зависит от дозы препарата и алкоголя, а также от индивидуальных особенностей организма. Легкая ТАР проявляется гиперемией кожных покровов, учащением пульса, одышкой, головной болью, снижением АД. По мере нарастания тяжести реакции отмечаются бледность кожных покровов, вялость, сонливость, тошнота, рвота, снижение АД вплоть до коллаптоидного состояния. Осложнением ТАР являются острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, резкое падение АД, эпилептиформные припадки. В литературе описаны случаи летальных исходов на фоне терапии тетурамом.

В настоящее время довольно распространенным методом лечения является внутримышечная имплантация препарата эспераль, который выпускают в запаянных ампулах, содержащих 10 таблеток по 0,1 г тетурама. Как правило, этот метод применяется при безуспешности других терапевтических мероприятий. Больному и его родственникам объясняют, что имплантированный в ткани препарат будет постоянно всасываться в кровь, и если больной выпьет даже небольшое количество алкоголя, у него возникнут тяжелые последствия вплоть до летального исхода.

Применение тетурама имеет много противопоказаний из-за выраженной токсичности препарата. На фоне его использования достаточно часто развиваются различные побочные эффекты в виде аллергических реакций, токсического гепатита, тетурамового психоза. Дисульфирам может обострять симптомы шизофрении. Необходимым условием лечения является хорошее состояние здоровья пациента, высокая мотивация, регулярность приема препарата. Следует особо отметить недопустимость назначения дисульфирама без ведома пациента (например, подсыпание в пищу) ввиду опасности последствий тетурам-алкогольной реакции[2].

Блокаторы опиоидных рецепторов.

 Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было установлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то что алкоголь не является агонистом олиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются   посредством   эндогенной   опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что налтрексон снижает приятные ощущения, связанные с приемом алкоголя, у лиц, зависимых от алкоголя. В другом исследовании показано снижение стимулирующих и усиление седативных эффектов алкоголя у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Снижение приятных, подкрепляющих эффектов алкоголя и усиление неприятных может способствовать под­держанию ремиссии, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. К концу 12-недельного курса лечения 54% пациентов, получавших налтрексон (против 31%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Налтрексон назначают после 5—7 дней воздержания от употребления алкоголя. Обычная доза препарата составляет 50 мг в день или через день. Налтрексон метаболизируется в печени до 6- налтрексола, который является более слабым антагонистом опиоидных рецепторов, зато имеет более длительный период полувыведения. Периоды полувыведения налтрексона и 6-налтрексола — соответственно 4 и 13 часов. Клинические исследования, в которых принимали участие 570 пациентов, не обнаружили серьезных побочных эффектов препарата. Однако в дозах 300 мг и выше могут проявляться гепатотоксические эффекты препарата, поэтому налтрексон противопоказан лицам с гепатитом и печеночной недостаточностью. Как правило, препарат хорошо переносится, однако возможны побочные эффекты в виде головной боли, гриппоподобного состояния, тошноты, анорексии. Налтрексон можно применять короткими курсами после завершения основного курса лечения на фоне психосоциального стресса с целью профилактики рецидива. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией. Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является универсальным   антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа. Исследования показали, что в группе пациентов с алкогольной зависимостью на фоне приема налмефена в суточной дозе 40 мг было значительно меньше рецидивов по сравнению с группой, получавшей плацебо. В более поздних исследованиях показано, что у пациентов, получавших налмефен в дозе 20 и 80 мг на протяжении 12 недель, «срыв» наблюдался в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее у трети пациентов на фоне приема налмефена отмечались рецидивы. В ходе исследования не было обнаружено различий в эффективности разных доз препарата. Побочных явлений также не было.

Акампросат (ацетилгомотаурин). До настоящего времени точный механизм действия препарата не установлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от употребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синоптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя. В 11 клинических исследованиях, в которых участвовало 3338 пациентов, было показано, что на фоне приема акампросата пациенты воздерживаются от алкоголя более длительное время, чем на фоне приема плацебо. Особенно отчетливым эффект акампросата был в первые 30—90 дней. Через 6 и 12 месяцев после завершения курса поддерживающей терапии акампросатом в состоянии ремиссии находилось большее число пациентов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Акампросат увеличивал на 30— 50% количество дней, в которые пациенты не употребляли алкоголь. К концу 12-недельного курса лечения 51 % пациентов, получавших акампросат, (против 26%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя. Согласно другим исследованиям, акампросат не снижает патологического влечения к алкоголю. Препарат назначается после купирования явлений абстинентного синдрома.

Акампросат выпускается в виде таблеток по 333 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет около 2 r/сут при весе более 60 кг и около 1,3 г/сут при весе менее 60 кг. Препарат принимается три раза в день вместе с пищей. Обычно лечение начинают с половины терапевтической дозы и ежедневно добавляют одну таблетку. Продолжительность курса лечения — 3—12 месяцев. Акампросат фармакологически не взаимодействует с другими препаратами, приме­няющимися для лечения алкоголизма, такими как дисульфирам, антидепрессанты. Только 10% препарата метаболизируется, а 90% выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Акампросат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты, такие как диарея, боли в животе, парестезии, снижение либидо, как правило, быстро проходят. Избежать их помогает постепенное наращивание дозы.

В настоящее время сложно сравнивать эффек­тивность акампросата и налтрексона в лечении алкогольной зависимости. В одном из исследований показано, что 47% пациентов, получавших налтрексон в виде поддерживающей терапии, и 17% пациентов, получавших акампросат, воздерживались от употребления алкоголя на протяжении года. Однако более поздние исследования установили примерно одинаковую эффективность обоих препаратов. Согласно некоторым данным, акампросат обладает пролонгированным эффектом, и пациенты воздерживаются от приема алкоголя через год после прекращения лечения препаратом, в то время как эффективность налтрексона максимальна в первые три месяца.

Серотонинергические агенты.

Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный уровень серотонина  в   головном мозге. Было установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Кроме то  го, низкий уровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя.  Абнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и  в этом  случае  алкоголь  может  употребляться  в  качестве средства  самолечениия. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего уровень серотонина в синоптической щели повышается.

Результаты исследования эффективности СИОЗС при лечении алкогольной зависимости противоречивы. Клинические испытания показали, что СИОЗС вызывают умеренный эффект у бытовых пьяниц и практически не эффективны у пациентов, зависимых от алкоголя. Препарат ритансерин, блокирующий серотониновые рецепторы 5-НТ2, оказался не более эффективным, чем плацебо, в снижении потребления алкоголя и уменьшении тяги к нему. Более того, высокие дозы алкоголя вызывали кардиотоксические эффекты, которые регистрировались на ЭКГ. Антидепрессанты циталопрам и буспирон также оказались малоэффективными при лечении основных симптомов алкогольной зависимости. В другом исследовании флюоксетин не обладал преимуществами перед плацебо в профилактике рецидивов.

Исследования эффективности СИОЗС продол­жаются. В эксперименте было показано, что комбинация флюоксетина с антагонистом серотониновых рецепторов WAY 100635 значительно снижает потребления алкоголя. Селективный антагонист 5-НТЗ рецепторов ондансетрон оказался эффективным на ранних стадиях алкогольной зависимости. Клинические исследования показывают, что СИОЗС эффективны при лечении не столько самой алкогольной зависимости, сколько коморбидной патологии, в частности депрессии.

Пациенты с алкогольной зависимостью часто страдают депрессией. У большинства из них симптомы депрессии редуцируются через две недели после прекращения употребления алкоголя. Около трети пациентов продолжают жаловаться на плохое настроение в период ремиссии. В таких случаях речь идет о коморбидной депрессии или о двойном диагнозе. Поскольку депрессия часто становится причиной рецидива, своевременная ее диагностика и адекватное лечение являются чрезвычайно важной задачей. Использование СИОЗС позволяет проводить адекватную терапию коморбидной депрессии. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют преимущества в лечении коморбидной депрессии, поскольку обладают минимальными побочными эффектами и не взаимодействуют с алкоголем. В целом, независимо от препарата, применение антидепрессантов более эффективно по сравнению с плацебо в лечении коморбидной депрессии при алкогольной зависимости.

При выборе терапевтической тактики необходимо различать тип депрессии. Первичная депрессия является фоном и, возможно, этиологическим фактором развития алкоголизма, в то время как вторичная депрессия — следствие нейрохимических нарушений, вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Следует отметить, что антидепрессанты эффективны в обоих случаях. Многие пациенты с алкогольной зависимостью страдают нарушением функции печени различной степени тяжести, что может влиять на метаболизм антидепрессантов и требует коррекции дозировок в сторону уменьшения или увеличения. Исследования показывают, что пациентам с циррозом печени следует назначать меньшие дозы препаратов, в то время как пациентам без признаков цирроза дозировка должна быть выше ввиду ускорения их метаболизма в печени.

Сочетанное применение препаратов. Ввиду того что при алкогольной зависимости нарушается функционирование многих нейротрансмиттерных систем, эффект препаратов, воздействующих на какую-либо одну систему, может быть недостаточным. Комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько нейротрансмиттерных систем, при этом снижается доза препаратов и соответственно уменьшается риск побочных эффектов. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированное лечение акампросатом и дисульфирамом, длительность ремиссии была больше по сравнению с пациентами, принимавшими только акампросат. Перспективным является совместное применение налтрексона и акампросата, а также налтрексона и флювоксамина при лечении пациентов с алкогольной зависимостью[1].

Другие лекарственные препараты

Рекомендуемое некоторыми авторами применение доксепина для лечения синдрома отмены считается недопустимым из-за высокого риска осложнений - артериальной гипотензии, аритмий и токсического делирия. Неприемлемым следует признать практикуемое некоторыми врачами введение фенотиазиновых нейролептиков (аминазина и тизерцина), т.к. данные препараты увеличивают вероятность развития делирия, судорог и обладают проаритмическим эффектом. Известно, что после введения в практику лечения делирия фенотиазиновых нейролептиков в 50-х гг. смертность от него увеличилась в 4 раза. Следует избегать совместного назначения барбитуратов и транквилизаторов из за избыточного седативного эффекта и сочетания β-адреноблокаторов и клонидина из-за риска развития аритмий. Довольно распространенной ошибкой является проведение при состояниях отмены форсированного диуреза. С патофизиологической точки зрения это ничем не обосновано, т.к. причиной синдрома отмены является реакция нейромедиаторных систем на падение концентрации алкоголя в крови, а не циркулирующие в крови метаболиты этанола. Ускоренное выведение алкоголя приводит к увеличению риска развития судорог и делирия. Инфузионная терапия при помощи полиионных растворов показана пациентам с тяжелой дегидратацией или упорной рвотой. В большинстве случае при неосложненном синдроме отмены достаточно оральной регидратации.

В табл. 3 представлены основные и генерические названия препаратов, используемых при лечении синдрома отмены алкоголя[2].