Система комплемента (подробная характеристика)

                       2СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

    1История

    4При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разде-

 4лялся на  осаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию

 4псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладала  литичес-

 4кой активностью,  но при объединении фракций активность восста-

 4навливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между  со-

 4бой вещества  алексином,  а  Эрлих  (Ehrlich)  -  комплементом.

 4/2350к/

    4АПК был описан в 1954г.  Луисом Пиллемером и сотр. Они пока-

 4зали, что зимозан дрожжей способен полностью инактивировать  С3

 4в ходе  инкубации его с сывороткой при 37 5о 4С,  никак при этом не

 4влияя на титры С1,  С4 или С2.  Новый механизм активации С3 был

 4назван системой пропердина (от лат. perdere -  разрушать)./2350к/

    5Опыт: Если в сыворотку внести чужеродные эритроциты,  то че-

 5рез 5-10  минут происходит просветление сыворотки - лизис эрит-

 5роцитов комплементом.

    _В кровотоке сосредоточено 5 ферментативных систем ., активиру-

ющихся ограниченным протеолизом:

   - ССК-ФС (свертывающая  система  крови  -  фибринолитическая

система), регулирующие гемостаз,

   - ККС-РААС (калликреин-кининовая система  -  ренин-ангиотен-

зин-альдостероновая система),  регулирующие локальное кровоснаб-

жение (давление),

   - СК (система комплемента).

   "Неограниченный" (дальнейший)  протеолиз  любых  компонентов

может осуществить любой протеолитический фермент неспецифическо-

го действия (трипсин, катепсины лизосом и пр.). Поэтому в пато-

логии возможна активация систем с любого этапа.  Запуск системы

комплемента начиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего

комплекса = МАК) называют реактивным лизисом.

   Система комплемента состоит из собственных компонентов,  ре-

гуляторных белков и рецепторов.

    _1. Собственные компоненты.

    4Компонент С1 состоит из трех субкомпонентов.

   ( 2С1rC1s 0) 42 0C1q                   п _оздние компонент .ы

   \ _  Ca2+     ./                   /                \

        C1        2C2 0   C3   C4     C5  C6  C7  C8  C9,

        факторы (ф.)  2Д 0,  2В 0, Р (пропердин)

   Ферментативными свойствами обладают фактор  Д,  субкомпонены

С1r,С1s, фрагменты С2а, Вв, ингибитор - фактор (ф.) I.

   Рис. (а,b,с,d,е)

   Компоненты С2,  С3,  С4, С5 и фактор В расщепляются (ограни-

ченным протеолизом) на фрагменты  "а" и "b":

   С2  ─── 76 0 С2b + С2a  7)

   С3  ─── 76 0 С3а + С3b │ - большие гидрофобные фрагменты,

   С4  ─── 76 0 С4а + С4b  78 0   связывающиеся с мембранами или

   С5  ─── 76 0 С5а + С5b │   рецепторами

   ф.В ─── 76 0  Ва +  Вb  70 0

            79 0─┬─ 70

     малые (низкомолекулярные)

     фрагменты, связывающиеся

     с рецепторами (ТК) или быстро

     инактивирующиеся в кровотоке

    5C3b.C4b,C5b = С3в,С4в,С5в

    5Фрагмент b в молекуле С3b расщепляется на с и d (C3c,  C3d),

 5далее фрагменты e, f, dg.

    _2. Регуляторные белки:

──────────────────────────────┬───────────────────────────────

    3Жидкофазные регуляторы     │ Мембраносвязанные регуляторы

──────────────────────────────┼───────────────────────────────

- С1-In - С1- инактиватор     │- gp 45-70

- фактор I (=С3в/С4в-In       │- CR2 (рецептор для  С3d)

   5- сериновая протеаза), 0      │ _Кофакторы фактора I (фермента) .:

   5кофакторы фактора I - 0       │- мебранные кофакторные белки

   5фактор Н,С4вр,СR1,МСР,ФУР 0   │  (МСР=CD46)

- фактор H                    │- ФУР (DAF=CD55) - фактор, уско-

- С4вр (С4в-связывающий белок)│  ряющий расщепление конвертаз

- белок S (витронектин)       │- ф. Н

                              │- СR1 (= CD35 - рецептор для С3в,

                              │  С4в

                              │ 4- С4bp (жидкофазный)

- аутоантитела  к С3в и С4в,  │ _Ингибиторы МАК .:

  к С3-конвертазе комплемента │- S-белок  │ связывают жидкофаз-

  - нефротические факторы     │- кластерин│ ный МАК

  (стабилизаторы конвертазы)  │- СD59 (молекула инактивирует МАК

- карбоксипептидаза N         │        на поверхности клеток)

   4(инактивирует анафилатоксины 0│- С8р (С8-связывающий белок

   4- С5а, С3а, С4а, Ва до  0     │   5= фактор гомологичной рест-

   4С5а-dearg, C3a-dearg)   0     │   5рикции - HRF) с М.60кД

                              │- молекулярный  ингибитор

                              │  реактивного  лизиса (MIRL=CD59

                              │  с М. 19кД)

──────────────────────────────┴────────────────────────────────

    1а) жидкофазные

    4- С1-In - С1- инактиватор,

    4- фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In - сериновая протеаза), кофакто-

      4ры фактора I - фактор Н,  С4вр, СR1, МСР, ФУР.

    4- фактор H,

    4- С4вр (С4в-связывающий белок),

    4- белок S (витронектин),

    4- карбоксипептидаза N (инактивирует анафилатоксины -  С5а  и

      4др.);

    4- аутоантитела  к С3в и С4в (нефротические факторы) - стаби-

      4лизируют конвертазы. /2290к-х/ 0  4Обычно определяются у боль-

      4ных мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) гломеру-

      4лонефритом и липодистрофией,  для которых характерна гипо-

      4комплементемия с повышенной утилизацией С3.  Выявлены и  у

      4здоровых лиц. /2419к/ 0

    4- хондроитин 4-сульфат протеогликан  (ХСП)  сыворотки  крови

      4человека,  который  обладает выраженным ингибирующим дейс-

      4твием на С1q. 0  4Его структура сходна с ингибитором С1q, вхо-

      4дящим  в  состав  клеточной мембраны некоторых лимфоцитов.

      4ХСП,  представляет собой С1q-рецептор,  элиминированный  в

      4сыворотку. 0

    4- Фибронектин,  сывороточный гликопротеин с М.  400 кД, свя-

      4занный со многими клетками плазмы крови,  способен взаимо-

      4действовать с коллаген-подобной областью С1q, и, очевидно,

      4играть  существенную роль в клиренсе материала,  покрытого

      4C1q, например, иммунных комплексов. 0

    1б) мембраносвязанные 0 (предохраняющие собственные  клетки  от

комплементарного лизиса) - клеточные ядерные протеины

    4- ФУР (DAF=CD55) - фактор, ускоряющий расщепление (удержива-

      4ется в мембране с помощью фосфатидилинозитольного "якоря")

   ┌───┐                               ┌───┐           ┌───┐

   │   │                               │   │        +  │С2а│

   │С4b│    ┌─┐                        │С4b│┌─┐        └───┘

   │   ├───┐│0│       Диссоциация      │   ││0│

   │   │С2а││0│     ─────────────── 76 0   │   ││0│

   │   ├───┘│0│DAF  (дестабилизация)   │   ││0│DAF

   └─┬─┘    │0│                        └─┬─┘│0│

  ===│====== │====                     ==│== │=============ЦПМ

    4- gp 45-70

    4- С8р (С8-связывающий белок,= фактор гомологичной рестрикции

      4=HRF) с М.60кД

    4- мебранные кофакторные белки (МСР=CD46)

┌───┐                      ┌───┐                          + ┌───┐

│   │                      │   │                            │   │

│С4b│    ┌─┐               │С4b│┌─┐                   ┌─┐   │С4с│

│   │    │0│    Связывание │   ││0│   Расщепление     │0│   └───┘

│   │ +  │0│    ───────── 76 0 │   ││0│   ───────── 76 0 ┌───┐│0│

│   │    │0│МСР            │   ││0│МСР   ф. I    │С4с││0│МСР

└─┬─┘    │0│               └─┬─┘│0│              └─┬─┘│0│

==│====== │====            ==│== │====           ==│== │====

    4- молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59). Это

      41-цепочный гликопротеин с М.  19кД,  который предотвращает

      4самосборку МАК. 0

    4- СR1, CR2

    5Шесть регуляторных белков (С4вр,  фактор Н,  МСР,  DAF, CR1,

 5CR2) относятся к семейству генетически,  структурно и  функцио-

 5нально родственных  протеинов,  которые эффективно контролируют

 5комплемент в в конвертазе и называются  семейством  регуляторов

 5активации комплемента  (RCA).  Каждый член RCA состоит в значи-

 5тельной степени или полностью из богатого цистеином белка. Пов-

 5торение последовательностей  приблизительно  в  60  аминокислот

 5обозначается  _повторо-контролирующим белком комплемента  (ССРRs)

 5или термином "короткие согласованные повторы", связывающие ком-

 5поненты С3 и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контро-

 5лирующих белков комплемента (ССРRs), фактор Н - из 20 повторов,

 5С4вр - из 59 CCPRs. /2290к-х/

    _3. Рецепторы . (R)

   C1qR

   СR1 (=CD35) - для С3в/С4в

       - кофактор для фактора  I  в  отношении  расщепления  С3b

         фрагмента комплемента

       - рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах (связывает и

         временно транспортирует ИК)

       - sСR1 ингибирует активацию комплемента (in vitro).

    4Совместное функционирование СR1 (М. А или F - 190кД; В или S

 4- 220кД) и ф.  I приводит к превращению С3в в С3вi,  а затем  в

 4С3dg  с М.  42кД,  который может быть превращен в С3d с помощью

 4ряда неспецифических протеаз. /7641/91/

   СR2 (CD21) - рецептор для С3d; рецептор вируса Эпстайна-Бар-

                ра

   СR3 - для C3bi /iC3b-?/

   CR4 - для iC3b и С3dg

   C5aR

   C3eR  - на фагоцитах (хемотаксис)

    4Рецепторы для компонентов СК (CR1, CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF,

 4HR,  C1q, B) присутствуют на тучных клетках, нейтрофилах, базо-

 4филах,  моноцитах,  эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах,

 4макрофагах, гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритичес-

 4ких клетках, фибробластах, гранулоцитах. 0

          _Рецепторы для фрагментов системы комплемента

                          /1700к/95/

──────────┬────────┬─────────┬─────────────────────────────────

  Клетка  │Рецептор│  Лиганд │            Эффект

──────────┴────────┴─────────┴─────────────────────────────────

Моноциты/   С1qR    + C1q       Стимуляция фагоцитоза,

макрофаги   CR1,3,4 + C4b,C3b   АГ-презентирующей функции,

                      iC3b      адгезии к КМ (=клеткам-мишеням),

            C5aR    + C5a       хемотаксиса

Нейтрофилы  С1qR    + C1q       Стимуляция фагоцитоза,

            CR1,3,4 + C3b,iC3b  адгезии к КМ,

            C5aR    + C5a       хемотаксиса,

            C3a/C4aR+ C3a       реакции дегрануляции

Тромбоциты  С1qR    + C1q       Cтимуляция адгезии

В-лимфоциты С1qR    + C1q       Cтимуляция АТ-образования

            СR1     + C4b       - " -

            CR2     + C3dg,iC3b - " - и стимуляция пролиферации

                                (повышение вторичного ИО)

              5?      + Вв                             - " -

              5?      + Ва        Снижение пролиферативной актив-

                                 5ности

Т-лимфоциты С5aR    + C5a       Cтимуляция пролиферации

            C3a/C4aR+ C3a       Торможение пролиферации клеток

NK-клетки   CR3,4   + iC3b      Стимуляция ажгезии к КМ

Эндотели-   C1qR    + C1q       Связывание с ИК-ми

альные      С5aR-?  + C5a       Активация

клетки        -     + МАК       - " -

Фибробласты                     С9 стимулирует синтез коллагена

───────────────────────────────────────────────────────────────

    _Синтез ..

   Большинство белков комплемента синтезируется в печени (гепа-

тоцитами), селезенке, кишечнике, костном мозга,  а также лимфо-

эпителиальными клетками  в очаге воспаления.  /7073/ Все компо-

ненты комплемента могут  насинтезироваться  местно  макрофагами

(так  называемая "лейкоцитарная комплементарная система").  Это

происходит в местах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне ост-

рого воспаления).

    4С1.

    4Синтез С1  и  его  субкомпонентов  осуществляется некоторыми

 4клетками подвздошной,  прямой кишки и аппендикса, клетками уро-

 4генитального тракта.  Некоторые  виды  карцином кишечника и мо-

 4че-половой системы продуцируют названные  компоненты.  Тканевые

 4фибробласты синтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез

 4и секреция С1r и C1s не зависят от скорости синтеза и  секреции

 4С1q.  Это подтверждается выявлением случаев селективных дефици-

 4тов С1r и C1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками

 4тощей кишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных

 4узлов и тимуса.

    4C1-In.

    4Переимущественным местом синтеза С1-In является печень.

    4С1-инактиватор присутствует в гранулах тромбоцитов. /0566/

    4С2 - продуцируется моноцитами-макрофагами.

    4С4 - продуцируется моноцитами-макрофагами и клетками почек.

    4С3 - продуцируется нейтрофилами,  моноцитами,  гепатоцитами,

         4фибробластами и мезенгиальными клетками, эпителиальными

         4клетками почек, альвеол,

    4С5 - продуцируется нейтрофилами и макрофагами.

    4Фактор В - синтезируется фибробластами, эндотелием. /1700к/

──────────────────┬───────────────────────────────────────────────

Место             │               Компоненты

синтеза           ├─┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬──┬──

                  │ 2С 0│С1q│С1r│C1s│ С2│ С4│ С3│ С5│ С6│ С7│ С8│С9│В

──────────────────┼─┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼──┼──

Печень            │ │ - │   │   │   │   │ + │   │   │   │   │  │

Мезенгиальные кл. │ │   │   │   │   │   │ + │   │   │   │   │  │

Клетки почек      │ │ - │   │   │   │ + │ + │   │   │   │   │  │

Клетки урогени-   │ │ + │ + │ + │   │   │   │   │   │   │   │  │

тального тракта   │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

Клетки легких     │ │ - │   │   │   │   │ + │   │   │   │   │  │

Тимус             │ │ - │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

ЛУ                │ │ - │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

Фибробласты       │ │ + │ + │ + │   │   │ + │   │   │   │   │  │+

Хондроциты        │ │ + │   │ + │ + │ + │   │   │   │   │   │  │

 _Лейкоциты .         │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- Нейтрофилы      │ │   │   │   │   │   │ + │ + │   │   │   │  │

- моноциты/мф     │ │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ + │   │   │   │  │

                  │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- лимфоциты       │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

                  │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

Эндотелиальные    │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │+

клетки            │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

Гладкомышечные    │ │   │   │   │   │ + │ + │   │   │   │   │  │

клетки            │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

 _Пищеварительная .   │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

 _система .:          │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- ротовая полость │ │ - │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- тощая кишка     │ │ - │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- подвдошная кишка│ │ + │ + │ + │   │   │   │   │   │   │   │  │

- аппендикс       │ │ + │ + │ + │   │   │   │   │   │   │   │  │

- прямая кишка    │ │ + │ + │ + │   │   │   │   │   │   │   │  │

-эпителиоциты      +  +   +   +

 _ЦНС .               │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- нейроны         │+│   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- астроциты       │+│   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- олигодендроциты │+│   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

- микроглия       │+│   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

                  │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

                  │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

                  │ │   │   │   │   │   │   │   │   │   │   │  │

──────────────────┴─┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴──┴──

    _Возрастные особенности

   Система комплемента проявляет бактерицидную активность уже в

сыворотке плода,  однако уровень комплемента у новорож-

денного низкий; с возрастом повышается.

    4Наибольшая активность комплемента обнаружена у крыс в период

 4полового созревания, затем, начиная с ювенильного возраста, ак-

 4тивность постепенно повышается и достигает максимума  в  предс-

 4тарческом возрасте. Обнаружены сезонные колебания комплемента с

 4максимумом в зимний период и минимумом в летнее  время.  Анало-

 4гичные  изменения  активности копмлемента наблюдаются и у людей

 4/КПК/. /1558к/

    _ 2Активация

   Два основных пути активации - классический (КПК) и альтерна-

тивный (АПК). Неспецифически система комплемента может быть ак-

тивирована  и инактивирована неспецифическими протеазами.  Рас-

щепление ими сразу белка С5 может привести к  т.н.  реактивному

лизису клеток.

С1 ───── 76 0 С4в2а ─── 76 0 С4в2а3в ────────┐

           +Mg 52+ 0                     │       +С6,С7,С8,С9

      Д                              ├─ 76 0 С5в ──────────── С5в-9

С3вВ ─── 76 0 С3вВв ─── 76 0 С3вВв(С3в) 4n _ 0Р . ───┘         5самосборка  0   МАК

   Для самосборки МАК используется до 12-18 молекул С9.

   Время активации всего каскада - не менее 3 минут.  Если про-

теолитический фермент,  например,  трипсин поджелудочной железы

больных панкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так на-

зываемый  1реактивный лизис 0 МАК-ом.

    4Существует 2 концепции механизма действия МАК:

 41. повреждение  трансмембранным  каналом. 0   4Механизм  погружения

    4(сфера  0─── 76 0  4разворот в цилиндрическую структуру  в  фосфоли-

    4пидном бислое). 0

 42. дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ.

 43. Не  исключено,  что  МАК регулирует "мембранный гомеостаз" -

    4стимулирует освобождение  арахидоновой  кислоты,  деструкцию

    4компонентов  клеток  (внеклеточную  дегрануляцию  и  пр)-ТК.

    4/5985/ 0

   Сборка компонентов комплемента плохо идет в вязкой  среде  -

на слизистых оболочках,  в интерстициальном пространстве и сов-

сем не происходит внутриклеточно.

    2Активация КПК 0 включает последовательную взаимодействие  ком-

понентов С1 (С1q,C1r,C1s),   _С4 ., С2, С3, С5,С6.С7,С8,С9 и их ре-

гуляторов:

  - С1-In (С1-инактиватор),

  - С4вр (=С4в-связывающий белок),

  - жидкофазный ф.I (фермент,  инактиватор С3- и С5-конвертазы)

    с кофакторами

    -- ф. Н,

    -- CR1,

  - мембранный  ингибитор DAF (= ФУР - фактор,  ускоряющий рас-

    щепление С3/С5-конвертазы),

  - карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин от С3а и С5а ── 76

    С3а-dearg, C5a-dearg,

  - белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид с М. 45+70 кД),

  - С8р (=С8-связывающий белок),

  - белок S (ингибитор самоборки МАК).

    2Активация АПК 0.  Старое название АПК - пропердиновая система.

В настоящее время пропердином обозначается лишь фактор Р. Акти-

вация АПК происходит постоянно с медленной скоростью,  недоста-

точной для проявления биологических эффектов.

   Схема

   Продукты активации:

                  С3в

С1 ───── 76 0 С4в2а ──── 76 0 С4в2а3в ────────┐

    С4а           С3а           С5а   │

    С2в-кинин      │             │    │      +С6,С7,С8,С9

(отек Квинке)   анафилатоксины (ТК)   ├ 76 0 С5в ─────────── 76 0 С5в-9

                   │             │    │                    МАК

      Ва          С3а           С5а   │

С3вВ ─── 76 0 С3вВв ──── 76 0 С3вВв(С3в) 4n 0Р ───┘

      Д

                  С3в          + С5а - хемотаксис

               опсонин

   Ранние стадии  активации комплемента по классическому пути в

большей степени контролируется С1-In.  При активации С1 различ-

ными активаторами  формируется комплекс C1r-C1s-C1-In,  который

высвобождает C1q (22).  Таким образом предотвращается активация

С4 и С2 компонентов каскада активации комплемента по классичес-

кому пути.  Постоянное присутствие  комплекса  C1r-C1s-C1-In  в

нормальной  сыворотке показывает постоянную физиологическую ак-

тивацию С1, регулирующуюся C1-In.

    ИК-C1q(C1rC1s) 42 0 + C1-In ── 76 0 ИК-C1q  + 2 C1-In 42 0(C1rC1s)

    4Для инактивации комплемента  в  серологических  лабораториях

 4сыворотку прогревают 30 минут при 52 5о 4С. При этом инактивируются

 4термолабильные компоненты - С2 и фактор В. И наоборот, для ини-

 4циации комплементарного каскада по классическому пути использу-

 4ют т.н.  гемолитическую систему - эритроциты барана, обработан-

 4ные антителами к ним,  для запуска альтернативного пути - эрит-

 4роциты кролика.

                          АКТИВАТОРЫ

──────────────────────────────────┬──────────────────────────────

   Активаторы КПК                 │       Активаторы АПК

──────────────────────────────────┼──────────────────────────────

- Клеточные и гуморальные  2ИК 0,     │- КПК

  образованные Ig M и Ig G1,G3    │

  (в т.ч. гемолитическая система  │

  /ЕА/  2эритроциты барана 0, обрабо- │ 2Эритроциты кролика

  танные антителами к ним),       │ 5Лимфобластоидные клетки,

                                  │- Лимфоциты /?/

                                  │ 5коллаген

                                  │

-  2С-РБ--лиганд 0 (ПС С Str. и др.)  │

-  _Элементы деструкции . (кардиоли-  │- Мембраны гепатоцитов /?/

  пин, цитоскелетные элементы     │- Миелин (АПК)

  клетки,  митохондрии; сиаловые  │

  кислоты,  кардиолипин, лецитин  │

  некротизированных тканей)       │

                                  │

- Комплексы полианион-поликатион  │

  (гепарин-протаминсульфат...)    │

   5ДНК, 0 РНК, 5 полинуклеотиды 0,       │

  полиамины                       │

                                  │

                                  │

                                  │

 4- Агрегированные  0Ig M и G         │- Агрегированные Ig A, Ig Е,

                                  │  другие белки

- Кристаллы урата, холестерина    │Холестерин

                                  │ 5(кофактор I)

                                  │- Фактор CFB-III яда кобры

                                  │- Гемодиализные мембраны

                               _Ферменты .:

- фактор Хагемана /ССК/,

-  5трипсин, плазмин /в больших до 0- │ 5- трипсин,плазмин,

   5зах),                           │- тромбин

 5- катепсины /лизос-ые ферменты/   │- лизосомальные ферменты

                                _Микробы .:

- ЛПС (липидная часть - липид А)  │Полисахариды микробного и

  грамотрицательных бактерий      │растительного происхождения

  (пирогенал, сальмозан, бластоли-│(ЛПС, зимозан,     декстран,

  зин)                            │инулин)

                                   5│Липидные компоненты

                                   5│(эволюционно  чужеродные) /?/

                                  │Другие эндотоксины

                                  │

           5- Некоторые вирусы и паразиты (без антител)

  -- ретровирусы                  │

                 5- Вируспораженные клетки /=ВПК/

   5и вирус-проконтактированные      0│

   5клетки  (нейраминидаза вирусов   0│

   5приводит к потере 30-40% сиало-  0│

   5вой кислоты клеток человека, что 0│

   5приводит к активации комплемен-  0│

   5та) /7501/                       0│

 5- Некоторые Г- бактерии 0           │Грибы  (например, зимозан

 5- Белок (б.) А (St), связывающий 0  │дрожжей)

   5Fс-фрагмент Ig (тоже своего 0     │ 4Сигаретный дым

   5рода ИК) - комплекс 0             │ 4Волокна асбеста,

   5(Ig G) 42 5-б.А/ 0                    │ 4хлопковая пыль

                                  │ 4пыльца хлебных злаков

- Опсонизированные антителами     │ 4заплесневелое сено

  (Ig M, Ig G) или С-РБ микробы   │ 4радиографические контрастные

                                  │ 4среды

──────────────────────────────────┴───────────────────────────

    5Способностью связывать С1q обладает целый ряд субстратов:

    5- ИК.  С1q связывает преимущественно Ig G3,  затем G1,  G2 и

      5G4. /1997/

     С1q связывает С 4Н 03 домен Ig M (не С 4Н 04).

    5- Полианионные кислоты.

    5- Гепарин,  декстран сульфат,  поливинил сульфат, хондроитин

      5сульфат.  При этом поливинил сульфат и декстран сульфат не

      5являются активаторами С1, а значит и КПК. 0

    5- полинуклеотиды,  ДНК,

    5- карагенин,

    5- ЛПС (липополисахариды) различных бактерий - E.Coli,  Kleb-

      5siella pneumonia, Mycoplasma pneumonia, R-мутант Salmonel-

      5la minnesota, 0

    5- липотейхоевая кислота из клеточной стенки St.Aureus,

    5- некоторые вирусы.

    5- Маннозо-связывающая сериновая протеаза  проявляет  С1s-по-

      5добную активность и таким образом активирует комплементар-

      5ный каскад. /7234/94/ 0

   Активация комплемента происходит при септическом, геморраги-

ческом, ожоговом,  травматическом шоке,  раннем постишемическом

периоде. /1983г./

   Уровень или активность комплемента  повышены  при  миозитах,

подагре,  периартериите,  склеродермии, спондилите, саркоидозе,

умеренном ревматоидном артрите, ревматической лихорадке. /3095/

                             _ 2Функции

   Система комплемента играет важную роль в защите организма от

чужеродных агентов - бактерий,  грибов, вирусов (блокада белков

адгезии, опсонизация).  Вместе с тем биологически активные про-

дукты активации  комплемента могут запускать патологические ре-

акции при воспалительных и дегенеративных заболеваниях

   - болезни ИК,

   - микробные инфекции,

   - подагра,

   - посттравматические поражения. /2405к/85/

   ПОЗИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (+)

   1.  2Опсонизация 0 мишеней фагоцитирующих клеток (фрагментом С3в

и в меньшей степени - С4в,С5в,С3вi,C3d,С2а,С1q) с последующим

   а) эндоцитозом (фагоцитозом), либо

   б) экзоцитозом.

      - С-ЗКЦ (комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность)

        -- Описана С-ЗКЦ мононуклеаров против ксеногенных эрит-

роцитов (по отдельности компоненты не активны). /5985/

      - Л-ЗКЦ (лектин-зависимая клеточная цитотоксичность).  Не

исключено,  что C1q стимулирует лектинзависимую клеточную цито-

токсичность. /5985-93,35/

      - АТ-ЗКЦ.  С1q  связывает Fс-фрагмент АТ в ИК и запускает

АТ-ЗКЦ перитонеальными макрофагами. /6645/89/

   С3в связывается с Fав-фрагментом иммунных комплексов /ИК/.

    4Некоторые Г- бактерии опсонизируются, но не фагоцитируются.

   - Стимуляция внутриклеточных процессов (С5а,С3в).

   - усиление выработки лимфокинов.

   Функция опсоническая имеет большее значение,  чем цитотокси-

ческая, т.к. у С6-дефицитных людей (в организме которых не фор-

мируется  МАК) нет повышенной чувствительности к инфекции и они

практически здоровы (хотя их сыворотка не  лизирует  бактерии).

/3003-50, 1584-68, 297-116/

   Если фагоцитируемый объект по размерам превышает  сам  фаго-

цит, то  перекрестное  связывание  через  фрагменты комплемента

объекта и лейкоцитов  приведет  к  С-ЗКЦ  (комплемент-зависимой

клеточной цитотоксичности)  -  внеклеточному перевариванию (см.

АТ-ЗКЦ).

   2. 2 Предупреждение преципитации  0ИК  2(С1q), солюбилизация (АПК)

 2и элиминция (СR1) ИК. 0

   Растворение (солюбилизация) ПИК - С3в (АПК),торможение  пре-

ципитации  иммунных  комплексов - КПК.

   Связывание и перенос ИК эритроцитами имеет большое значение,

препятствуя их отложению в легких и клубочках почек.  CR1 имеют

повышенную чувствительность к протеолизу при их контакте с мак-

рофагами  печени и селезенки при "передаче" ИК с эритроцитарной

поверхности. /7632/91/

   Если ИК не растворяются,  то может быть инициирована иммуно-

комплексная патология. /2405к/

   3.  2Лизис  чужеродных клеток МАК 0 (участие в повреждении собс-

твенных клеток при аутоиммунной гемолитической анемии, гломеру-

лонефрите  и  пр.).  Сыворотка очень с низким содержанием С3 не

обладает бактерицидной активностью.

   МАК - полый белковый цилиндр (высота 160 А,  внутренний диа-

метр  -  100  А),  погружающийся за счет нескольких гидрофобных

компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны  чужеродных  кле-

ток. В результате содержимое клетки уравновешивается с окружаю-

щей средой и клетка гибнет.

   За счет опсонической и  цитолитической  функций  комплемента

происходит  защита организма от бактерий,  вирусов,  паразитов,

гетерологичных клеток.  /3004,2079, 297, 1597-10,14;2059, 3036,

 42097 - 43/ Система комплемента - первая линия защиты против па-

 4разитов. /1995г./

    _Относительная  устойчивость  ядерных клеток обеспечивается

   1) наличием в мембране видоспецифических ингибиторов компле-

ментарной активации:  DAF,  СR1,  С4вр,  С8р, gp45-70 (кофактор

фермента I),  альфа-гликофорин и др.;  собственные клетки могут

лизироваться  из-за недостатка или полного отсутствия одного из

этих белков;

   2) эндоцитозом комплексов поздних компонентов;

   3) активными репаративными процессами.  Существует "физиоло-

гический" способ защиты эукариотических клеток, например, нейт-

рофилов человека от атаки комплемента.  Формирование МАК на не-

котором  учстке клеточной мембраны провоцирует ее локальное вы-

пячивание, которое затем может полностью отделиться от клетки в

виде пузырька - " 1блебса 0", унося на себе МАК. В результате серь-

езное повреждение клтеки наступает не ранее, чем на ней образу-

ются тысячи МАК-ов. /2290к-х/

   Заболевания с   _явлением  поражения  собственных  клеток .  при

участии комплемента /3451/85/:

   - длительная гипоксия тканей (недостаточный синтез  мембран-

     ных защитных белков) /с/,  допустим,  при СКВ, постинфарк-

     тные состояния;

   - хронический  гломерулонефрит  (скопление  ПИК ── 76 0 ишемия +

     активация комплемента),  сывороточная болезнь (ПИК), имму-

     новаскулит   (ПИК),  хронический  ревматоидный  полиартрит

     (ПИК);

   - вирусные заболевания при  условии  экспрессии  компонентов

     вирусного  капсида на ЦПМ (в кровотоке или в зоне воспале-

     ния при условии синтеза компонентов комплемента лейкоцита-

     ми),

   - инфекционные (преимущественно вирусные) заболевания,  соп-

     ровождающиеся появлением в организме человека нейраминида-

     зы (потеря  сиаловых кислот повышает чувствительность кле-

     ток к комплементарному лизису),

   - пароксизмальная  ночная  гемоглобинурия  (недостаток ФУР в

     мембране эритроцитов).

      4Клетки (эритроциты) больных пароксизмальной ночной  гемог-

      4лобинурией лизируются, по-видимому, не только из-за недос-

      4таточности или отсутствия ФУР, но и из за избытка (предпо-

      4ложительно) CR1. /2484/83;2318/80/ 0

   - Амилоидоз.

   - Воспаление ЦНС.  Астроциты резистентны к литическому дейс-

     твию комплемента,  однако олигодендроциты и нейроны  чувс-

     твительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция

     комплемента в зоне воспаления может привести к  деструкции

     этих   клеток   с   развитием   патологического  процесса.

     /2246к/96/

   - Состояния септицемии Г+ микрофлорой. /с/ Обработка эритро-

     цитов  липотейхоевой  кислотой  (элемент бактериальной по-

     верхности) вызывает их лизис аутокомплементом после обрат-

     ного введения эритроцитов в кровоток животных. /2625к/99/

   - ЛПС Г- микрофлоры способен связываться с ЦПМ клеток, а не-

     которых бактерий и встраиваться к ЦПМ,  "раздвигая" фосфо-

     липиды ЦПМ "в стороны" (менингококковая инфекция). Система

     комплемента, активируясь на поверхности данного фрагмента,

     в итоге лизирует клетку (гибель эндотелия ── 76 0 ТГС).

    4- АТ-зависимый  комплементарный  лизис (КПК) клеток гепатомы

      4(морской свинки)

      4-- повышается  при  воздействии  ингибиторов  метаболизма,

         4действии     протеолиических     ферментов,     Х-лучей

         4(3000-9000R)

      4-- снижается при внесении в культуру L-эпинефрина, инсули-

         4на, гидрокортизона, преднизолона). /3019/78/

    4- Ряд аутоиммунных заболеваний /???/

      4-- Иммуногемолитические анемии /???/

   4.  2Регуляторная функция

   - С3в стимулирует метаболизм АК и высвобождение Pg E2,  лей-

котриена В4 и ТХ В2 из моноцитов и макрофагов. /2290к-х/

   - С5а обуславливает синтез тромбопластина моноцитами и эндо-

телиальными клетками сосудов, являясь индуктором ТГС. /2290к-х/

   - Наличие  комплемента  в среде и адсорбция его терминальных

комплексов на тромбоцитах необходимы для их полноценного ответа

на тромбин. /2625к/99/

   -  2Регуляция ИО 0 (иммунного ответа):

   ИО снижается  только  при уменьшении уровня комплемента ниже

10% от нормы. При дефиците комплемента развиваются аутоиммунные

заболевания (развитие  иммунотолерантности).

       Иммунорегуляторные и другие свойства комплемента

───────────────────────────────────────────────────────────────

С1q         - стимулирует первичный ИО,

              презентация ИК дендритными клетками /?/

            - созревание В-лимфоцитов (С3вi,С3d,C3d-К)

С3b         - контакт ИК с центрами антителообразования в Т-зо-

              нах лимфоузлов и селезенки;

            - стимуляция синтеза и секреции ИЛ-1

            - угнетение  в  условиях  in  vitro дифференцировки

              В-лимфоцитов;

            - стимуляция АТ-зависимой цитотоксичности нейтрофи-

              лов по отношению к клеткам, пораженным вирусами и

              ксеногенных клеток.

С3b в ИК    - усиление реакции бласттрансформации В-лимфоцитов;

C3bi,C3d    - стимуляция  кооперации  иммунокомпетентных клеток

              за счет агрегации ИК;

C1q,iC3b,C3d,C3b - стимуляция цитотоксичности лимфоцитов;

С3a         - ингибирует ИО (блокирует Т-хелперы);

            - угнетение синтеза лимфокинов Т-лимфоцитами;

            - активация Т-супрессоров;

            - угнетает  активность естественных киллеров в опы-

              тах in vitro;

С5а         - стимулирует ИО  (вызывает синтез ИЛ-1 макрофагами)

            - стимуляция синтеза ФАТ и метаболизма АК

            - агрегация  лейкоцитов --- лейкоэмболизация мелких

              сосудов

            - сокращение гладкой мускулатуры трахеи и бронхов

            - усиление стимуляции Т- и В-лимфоцитов.

C5,6,7      - угнетение стимуляции лимфоцитов в смешанной куль-

              туре и при использовании ФГА;

С5b-9       - Стимуляция метаболизма АК

ф.В         - в условиях in vitro  стимулирует  цитотоксичность

              моноцитов и распластывание клеток;

фактор H    - стимулирует цитотоксическую активность лимфоцитов

              (возможно за счет сходства ответственных белков с

              терминальными компонентами комплемента) in vitro;

С1-In       - Антикоагулянт (ингибитор фактора Хагемана)

───────────────────────────────────────────────────────────────

   "РЕГУЛЯТОРНЫЕ" ФУНКЦИИ ( _+ .)

   5.  2Активация тучных клеток 0 анафилатоксинами - С5а и в гораз-

до меньшей степени - С3а, С4а, Ва. Биологическая активность С5а

в сто раз превышает активность С3а и в тысячу раз - С4а. Тучные

клетки, имеющие рецептор к фрагменут С5а, дегранулируют (гиста-

мин  приводит к расслаблению артериол).  Поэтому зона (воспале-

ния) с активацией системы комплемента краснеет.

   [3 активатора ТК:  ацетилхолин пнс,  аллергены,  перекрестно

связывающие Ig E, анафилатоксины комплемента.]

   Генерализованная внезапная активация системы комплемента мо-

жет привести к т.н.  анафилактическому шоку III типа  (последс-

твие иммунокомплексной патологии).  ИК в большом количестве мо-

гут неожиданно образоваться при введении в кровоток лекарствен-

ного препарата.

   Подобное состояние может быть следствием поступления в  кро-

воток ЛПС или деструктированных элементов тканей.

   У экспериментальных  животных с дефицитом комплемента труднее

получить шок при введении ЛПС. /2625к/99/

   6.  2Хемотаксис 0:  С5а и в меньшей степени С3а,  С3е, Ва, комп-

лекс С5в67.

  5С3a,C5a,Ba,С5b67 -  стимуляция  хемотаксиса  иммунокомпетентых

                      5клеток в зону воспаления;

  5С3е усиливает миграцию В-клеток из костного мозга.

   После внутрисосудистой  активации системы комплемента содер-

жание нейтрофилов в крови снижается до 8-20% от исходного уров-

ня  4(скопления нейтрофилов в сосудах легких-?) 0. /2412к/

   7. Индуктор  2воспаления

   - стимуляция ПОЛ - С3в

   - стимуляция РО лизосомальных ферментов.

   - Повышение сосудистой проницаемости (С5а,С3е)

   НЕГАТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (-)

   8. Как исключение,  лизис собственных клеток (чаще в  очагах

ишемии, когда  перестают  экспрессироваться защитные мембранные

белки). /см. материал выше/

   9. Обуславливают анафилактический шок III типа. (См. функцию

активации тучных клеток).

                          ИНГИБИТОРЫ

   Многообразие функций  обуславливает  множество   регуляторов

данной системы.

   Регуляторы

 Отек Квинке        возвр.инфекции

   С1-In,геп.      ┌──ф.I + ф.Н┐

С1 ───── 76 0 С4в2а ───┴ 76 0 С4в2а3в ─┴──────┐

   С4вр                               │      +С6,С7,С8,С9

      Д                               ├ 76 0 С5в ─────────── 76 0 С5в-9

С3вВ ─── 76 0 С3вВв ──── 76 0 С3вВв(С3в) 4n 0Р ───┘        белок S      МАК

        Карбоксипептидаза N                    C8р, ...

       (ингибитор - лет.исход)

             Ингибиторы комплементарной активации

                       /1700к/95 и пр./

──────────┬────────┬─────────────────┬─────────────────────────

Ингибитор │ Лиганд │   Локализация   │  Модуляторы активности

──────────┴────────┴─────────────────┴─────────────────────────

                  Ингибиторы начальных этапов

С1-In      C1r/C1s   Плазма           Гамма-ИФ

Гепарин    С1-In     Интерстиций

                     (в 15 раз усиливается активность С1-In)

С4bp       C4b       - " -

                  Ингибиторы С3- и С5-конвертаз

ФУР=DAF    C3b/C4b   Мембранный       ИЛ-4

- расщеп-            (эндотелиальные,

ление-ус-            эпителиальные

коряющий             клетки,эритроциты,

фактор               лейкоциты и др.)

(CD 55)

Фактор I   C3b/C4b   - " -            Кофакторы - фактор Н, С4bp,

  +        iC3b/iC4b                              CR1, CR2, МСР

Фактор Н   C3b       Плазма           Гамма-ИФ, альфа-ФНО

 _Мембранные кофакторные белки (МСР) .:

CR1 (CD35) C3b       Мембранные       ИЛ-2, ИЛ-4, альфа-ФНО, С5а

СR2 (CD21) +C3d      - " -

                     (лимфоциты, фолл-ые

                     дендритные клетки)

CD46       C3b/C4b   (эндотелиальные,

                     эпителиальные

                     клетки,лейкоциты и др.)

gp45-70

                  Ингибиторы образования МАК

S-белок    С5в-7,    Плазма

(витро-    С5в-8,

нектин)    С5в-9

Кластерин  С5в-7     - " -

(SP 40,40)

Гомологичный         Мембранный

ф.рестрикции

(HRF)      С5в-8     Мембранный

Протектин  С5в-8     - " -            Гамма-ИФ, ИЛ-1

(CD 59)

───────────────────────────────────────────────────────────────

          2I. Недостаточность  0компонентов и регуляторов

                          комплемента

   Приобретенные дефициты отдельных компонентов системы компле-

мента, в отличие от наследственных, развиваются вследствие иди-

опатических или хронических заболеваний различной природы.

   Причины дефицита  можно  объединить  в следующие группы.

   1) Постоянный повышенный катаболизм  _компонентов  комплемента

вследствие  хронической  активации последней (системные аутоим-

мунные заболевания - СКВ, ДКВ, нефриты, ревматоидный атрит, по-

ражения  эндокринной нервной системы и др.,  хронические вирус-

ные,  бактериальные и паразитарные инфекции,  опухоли). Все эти

заболевания  характеризуются постоянной персистенцией ИК в био-

логических жидкостях организма и их депозицей в пораженных  ор-

ганах и тканях, что способствует КПК.

   2) дефицит регуляторных белков. Примером вторичного дефицита

функции  _регуляторных факторов . может служить группа  заболеваний

печени   или  опухолей  крови,  сопровождаящихся  относительным

уменьшением уровня отдельных компонентов или  их  биологической

активности.

   3)  _Дефицит рецепторов .. Дефицит функции рецепторного аппарата

приводит к нарушению нормального клиренса ИК,  содержащих фраг-

менты комплемента,  дестабилизации конвертаз КПК и АПК  и,  как

результат, усилению катаболизма компонентов комплемента, увели-

чению времени жизни активированных фрагментов,  развитию иммун-

но-воспалительных реакций.

───────────┬───────────────────────────────────────────────────

Компоненты │          Функции и недостаточность белков

комплемента│

───────────┴───────────────────────────────────────────────────

            2Недостаточность собственных компонентов:

 1С1q        │стимуляция первичного ИО  0── 76

           │Агаммаглобулинемия, развитие ИД, тяжелые комбиниро-

           │ванные иммунодефицитные состояния. /279/

 1С1q         0│ 1Предотвращение образования ИК  0── 76

           │СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания, рекурентные

           │кожные и висцеральные инфекции, васкулиты, гломе-

           │рулонефриты, синдром Ротмунда-Томсона, сепсис.

С1r        │СКВ-подобные заболевания, рекурентные инфекции,

           │гломерулонефриты.

С1s        │СКВ-подобные заболевания.

С1r-C1s    │ДКВ+артрит.

С4         │Признаки СКВ СКВ,СКВ-подобные заболевания,

           │(васкулиты, ревматоидная пурпура),

           │IgA-нефропатии, подострый склерозирующий панцефалит.

           │наследственная адреналовая гипертензия.

            1│Депрессия первичного и вторичного иммунного ответа

           │на Т-зависимые АГ.

           │отсутствие иммунологической памяти, фаз амплификации

           │и переключения Ig M на Ig G;

С2         │Торможение гуморального иммунного ответа;

           │(низкие титры антител при первичном ИО).

           │СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания,

           │ревматоидная пурпура, васкулиты,

           │Возвратные рецидивирующие инфекции;

           │смешанные заболевания,  синдром Шенлейн-Геноха.

С3         │Субнормальный первичный,нормальный вторичный

           │иммунный ответ без  переключения Ig M на Ig G.

           │Возвратные пиогенные инфекции,

           │СКВ-подобные заболевания, васкулиты.

           │гломерулонефриты.

С5 │поздние│             │ Практически здоровы

С6 │компо- │             │ (поэтому важнее опсоническая

С7 │ненты  │             │ функция)

С8 │       │             │ Повышенная чувствительность

С9 │       │             │ к нейссериальным инфекциям

С5 -       │нарушение хемотаксической и бактерицидной активности

           │сыворотки. /297/

           │рекурентные инфекции, менингококковая, гонококковая

           │инфекция.

           │СКВ-подобные заболевания,

           │СКВ + синдром Шегрена + гонококковая инфекция, ДКВ.

 4С6 -  описан  больной с гонококковым кожным и суставным синдро-

 4мом.  Сыворотка больного не обладала бактерицидной  активностью

 4(в прошлом больной обладал отличным здоровьем). Геморрагические

 4инфаркты кончиков пальцев.  Не обнаружено нарушений ССК.  /297/

С7        │Отклонений ИО нет. Менингококковая инфекция, СКВ,

          │склеродермия, ревматоидные артриты, хронические

          │инфекции моче-половой системы.

С8        │Менингококковые и гонококковые инфекции, СКВ-по-

          │добные заболевания, хронические гнойные инфекции,

          │пигментная ксеродерма.

          │Сыворотка лишена гемолитической и бактерицидной

          │активности. /297/

С9        │Менингококковая инфекция.

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

ф.В       │

ф.D       │

ф.Р(про-  │

 пердин)  │

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

                  2Недостаточность регуляторов:

С1-In     │Отек Квинке (приобретенный и наследственный ангио-

          │невротический отек /АНО/ с аутосомно-доминантным

          │типом наследования)

          │+СКВ подобные заболевания, СКВ, лимфопролиферативные

          │заболевания, паразитарные инвазии

          │(частота встречаемости 1/150000, 90% носителей ге-

          │терозиготны по деффектному гену).

C4вр      │

ф. I      │Возвратные рецидивирующие инфекции;

ф. Н      │Возвратные пиогенные инфекции.

          │ф. Н блокирует дифференцировку В-лимфоцитов в ПК.

карбокси- │В присутствии ингибитора карбоксипептидазы гибель

пептидаза │кролика (гиперпродукция С5а ── 76 0 ТК ── 76 0 шок)

N         │

белок S   │

С8р       │

ФУР (DAF) │Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

gp 45-70  │связывает С3в

СR1       │-кофактор ф.  I (в 104-105 раз эффективнее, чем

          │активность ф. Н)

альфа-2-МГ│(=(макроглобулин)

Гепарин   │

АТ-III    │(=антитромбин-3)

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

     2Недостаточность рецепторов для фрагментов комплемента:

С1qR      │ для С1q     │

СR1       │ для С3в     │

СR2       │ для С3dg/C3d│

CR3       │ для  С3вi   │ дефицит сопровождается существенными

          │ (инактивиро-│ нарушениями первичного и вторичного

          │ ванного С3в)│ иммунного ответа.

С5аR      │ для С3а,С5а │

          │             │

──────────┴─────────────┴──────────────────────────────────────

   Таким образом, недостаточность

- С1,С2,С4,С5  сопровождается пиогенными инфекциями и ИК-ми за-

  болеваниями (синдромом,  подобным системной красной  волчанке

  /СКВ/);

- недостаточность С6,  С7,  С8, ф.Р приводит к повышенной чувс-

  твительности к  нейссериям  (комплементарный лизис - основной

  фактор защиты от менингококков и гонококков,  т.к.  фагоцитоз

  данных микробов незавершенный).

                 2II. Гиперактивация комплемента

   1)  2Отек Квинке   0(ангионевротический отек /АНО/ Квинке)

   Ангионевротический субэпителиальный отек /АНО/ области описан

в 1882г. Quincke. (Термин "ангионевротический" не вполне обосно-

ван,  поскольку согласно полученным данным неврогенные механизмы

не играют существенной роли.  /6506/) В 1888г. Osler выявил ау-

тосомно-доминантный тип наследования болезни.  В 1963г. Donald-

son показал,  что у лиц с АНО дефицит С1-эстеразного ингибитора

(С1-In).

    4С1-In - одноцепочный гликопротеид с М. 105 кД, синтезирующий-

 4ся преимущественно клетками печени. Период полувыведения инакти-

 4ватора С1-компонента комплемента составляет 64 часа. С1-In - се-

 4риновая протеаза, образующая 1:1 комплекс с субстратом. Известно

 42 гено- и 3 фенотипа белка.  С1-In локализован в  11  хромосоме;

 4описано более 60 мутаций гена, включая делеции в области 4-7 эк-

 4зонов генотипа 1 (Kreuz W. et al. / Biomedical Progress. - 1999.

 4- V.12, N 1. - P.1-7).

    1Причина 0

   Отек Квинке развивается вследствие количественной или функци-

ональной, врожденной  или  приобретенной   _недостаточности  С1-In

(менее 25% от нормы).

   Снижение функциональной активности С1-In может быть обуслов-

лено:

   - синтезом аутоантител к регулятору. /0566/

   - нарушением синтеза его гепатоцитами,

   - вызванным врожденным биосинтетическим  дефектом  (аутосом-

     но-доминантное наследование),

    4Поскольку недостаточность С1-In не связана с активацией  туч-

 4ных клеток и выбросом гистамина,  отек Квинке не может считаться

 4аллергической реакцией. 0

    _Следствием дефицита .  С1-In  при  АНО  является гиперпродукция

С2в-кинина и брадикинина.  Уровень брадикинина во время атак по-

выше в 12 и более раз и нормализуется при ремиссиях.  (Поскольку

отек не связан с активацией тучных клеток и выбросом  гистамина,

болезнь не может считаться аллергической реакцией, но инициирую-

щим агентом могут стать активаторы системы комплемента,  включая

иммунные комплексы и с аллергеном.)

   1) Активация ранних компонентов классического пути комплемен-

та приводит

   - к временному снижению уровня (вплоть до истощения) С1,  С4

     и С2,

   - к  _гиперпродукции С2в .-кининоподобного вещества, способству-

     ющего увеличению проницаемости сосудов.

   Внутрикожная инъекция  C1s здоровым донорам вызывает процес-

сы, сходные с наблюдаемыми при атаке АНО. К развитию отека при-

водит введение С1s (при недостаточности С2, С4 или С3).

                 ф.I+ф.Н (ингибиторы)

   С1 ─┬─ 76 0 С4в2а ─────────/───────── 76 0 С4в2а3в (блокада последую-

       │                              щей цепи активации)

        7^

   гиперпродукция С2в-кинина

        7^

   повышение сосудистой проницаемости

        7^

      отек

   Инициации активации системы  комплемента  могут  способство-

вать физическое напряжение, тревога или другие психические фак-

торы. /1407к/

   2) С1-инактиватор  на 75%  ответственен за торможение фактора

Хагемана (ф.XII),  поэтому при недостатке ингибитора  происходит

гиперактивация фактора ХII и,  как следствие, калликреин-кинино-

вой системы /ККС/.  В результате повышается уровень кининов, ко-

торый расширяет сосуды и увеличивает их проницаемость,  что спо-

собствует развитию отека.

           ┌── 76 0 активация свертывающей системы крови (ССК)

  Ф. XIIа──┼── 76 0 активация системы комплемента (КПК)

           └── 76 0 активация калликреин-кининовой системы (ККС)

   Во время  атак

   - уровень С1-In падает в 2-3 раза - до 6-8 ед/мл (при  норме

     18-28 ед/мл),

   - снижается активность и уровень прекалликреина,

   - образуется комплекс калликреин-альфа-2-макроглобулин,

   - встречается расщепленный высокомолекулярный кининоген /ВМК/.

    1Клиника

   Начало заболевания возможно как с раннего детства,  так и  с

50-60 лет.  Наиболее часто отек Квинке развивается в период юно-

шеского созревания. Чаще у девочек.

   Локализация отека,  как правило, стабильная для данного инди-

видуума, у  других  лиц может меняться.  В последнем случае речь

идет прежде всего о врожденной форме (аутосомно-доминантный тип

наследования).  У  одних  больных проявление отека Квинке может

быть однократным,  у других наблюдают рецидивы, что типично для

лиц с высокой заболеваемостью в семьях.

   Болезнь характеризуется  повторяющимися  эпизодами подкожных

отеков,  которые могут начинаться с верхних дыхательных  путей,

приводя к обструкции и асфиксии,  или как боль в животе вследс-

твие отека стенки кишки (абдоминальные  расстройства).  (В  от-

дельных случаях возможны множественные отеки.)

   При ангионевротическом отеке в отличие от крапивницы  расши-

ряются более глубокие сосуды (субэпидермальная реакция), из ко-

торых выходит экссудат. Вместо зуда больные испытывают ощущение

напряженности. Набухание в большинстве случаев  безболезненное,

без высыпаний на коже.

   Как и при крапивнице, различают острые и хронические формы.

   Появление АНО  неожиданно и продолжается от нескольких часов

до нескольких дней (продолжительность атак - 1-3 дня,  но может

быть и более). Проходит бесследно.

    _Локализация отека

   - На лице (губах, веках, щеках) /в 2/3 случаев/

     -- Могут внезапно набухать одна или обе  губы.  В  набухших

        губах возникает чувство жжения. Губы неподатливые, мало-

        подвижные, это мешает речи и приему пищи.

     -- Отек может распространяться на глотку и вызывать затруд-

        нение дыхания и глотания (отек гортани с частым  леталь-

        ным исходом).

   - На коже (незудящий отек кожи без высыпаний)

   - Реже - на других частях тела (гениталиях, конечностях).

     Иногда отек развивается на языке, мягком небе и на язычке.

   - Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки, особенно

     гортани,  при этом часто наблюдают отек голосовой щели.

   - На  локализацию  отека  в  желудочно-кишечном тракте могут

     указывать привычные запоры.

   - Известны случаи поражения суставов. /6506/

       Дифференциальная диагностика возвратных ангиоэдем

                          /2697к/99/

───────────────────────────────────────────────────────────────

        Отек Квинке           Гистамин-медиируемые ангиоэдемы

───────────────────────────────────────────────────────────────

Наследственная            Отсутствие наследственной предраспо-

предрасположенность       ложенности

Уровень С1-In типа 1      Уровень С1-In нормальный

снижен

Терапия концентратами     Терапия кортикостероидами, антигиста-

С1-инактиватора           минными препаратами

Чаще спонтанное появление Различные триггеры

(способствуют травмы и

стресс)

                          Нет продромальных предвестников,

                          отсутствие желудочно-кишечной

                          симптоматики

───────────────────────────────────────────────────────────────

    1Лечение

   - Описано  30 случаев реверсии тяжелых отеков с помощью вве-

дения очищенного С1-In.- Применение очищеннного С1-In необходи-

мо при хирургических вмешательствах для предупреждения развития

отека, а также в хирургии тяжелых отеков при трахеотомии.

   - Введение  свежезамороженной  плазмы  (как  прямой источник

С1-In). /0566/

   - Для предотвращения атак АНО успешно применяется  антрипол,

транексамовая и эпсилон-аминокапроновая кислота (Е-АКК).  Е-АКК

эффективна в 80% случаев АНО. Данные кислоты ингибируют актива-

цию С1, плазминогена и плазмин. /0566/

   - С1-In синтезируется в печени  и  выделяется  тромбоцитами.

Синтез стимулируют анаболическими веществами - андрогенами, да-

назолом и станазолом.  После лечения большинство пациентов дли-

тельное время не давали рецидивов отека,  а осложнения АНО были

значительно снижены. /1630к/

   - Синтез стимулируется гамма-интерфероном. /0566/

   - Адреналин, эфедрин, хлористый кальций. /1407к/

    22) Гиперактивация С3 ядом кобры.

   Фактор яда  азиатской  или  египетской  кобры (ФЯК= СFB-III)

продуцируется клетками,  выстилающими ядовитый мешок. После его

введения у жертвы начинается кровотечение. Фактор В, связываясь

с ФЯК,  запускает АПК (ингибиторы не блокируют видоизменившийся

белок). Происходит гиперактивация и истощение С3. /2290к-х/

    23) Феномен Шварцмана 0 (сходен с эндотоксическим шоком-?/с/)

                         ЛПС или ИЛ-1

                 ┌────────────┴─────────────┬──────────┐

                 │                          │         АПК

Выброс тканевого фактора                   ФНО

                 │                (ФЛ А2 --- ПОЛ---деструкция)

                 │                                    │

                 └───────────────┬────────────────────┘

                                ТГС

                                 │

                            Геморрагии

   Внутривенная активация комплемента ЛПС-ом (грамотрицательных

бактерий) или при сепсисе грамотрицательной микрофлорой (менин-

гококковый, сальмонелезный и др.).

   Происходит активация АПК ── 76 0 С3а, Ва, С5а ── 76 0 активация туч-

ных клеток ── 76 0 выброс гистамина ── 76 0 снижение АД.

   1. Опыт:

   - Кролику вводят ЛПС-ый эндотоксин.  ── 76 0 Развивается  слабая

     воспалительная реакция в коже.

     -- Если через сутки ввести в/в любой эндотоксин или колло-

        идное вещество,  то в месте первоначальной инъекции че-

        рез 2-5 часов  возникают  геморрагии  ( 1местная 0  реакция

        Шварцмана) /297/.  У мышей - распространенные  _подкожные

         _кровоизлияния в области рта,  заднего прохода, конъюнк-

         _тивы, на кончике носа и хвоста .. /7503/

     Механизм: разрушение  ЭК  со встроенным ЛПС --- геморрагии

               /с/ /?/

   2. Когда  две  разделенные дозы ЛПС вводят в/в,  развивается

 1генерализованный 0 феномен Шварцмана,  характеризующийся  _ТГС ., об-

ширными   _геморрагическими  некротическими поражениями . в двусто-

ронним кортикальным  _некрозом почек .. /297/

   3. Убитые нагреванием клетки кампилобактеров (Г-) вызывали у

кроликов  геморрагические и некротические изменения кожи (поло-

жительный феномен Шварцмана) в тех местах,  куда предварительно

была введена суспензия бактерий. /2638к/

   Механизм:

   ЛПС ── 76 0 активация комплемента ── 76 0 С5а ── 76 0 хемотаксис нейтро-

           филов ── 76 0 выделение лизосомальных ферментов.

   ЛПС ── 76 0 выброс ИЛ-1 клетками ── 76 0 повышенный синтез  ФНО  ── 76

           выброс  тромбопластина,  активация ПОЛ ── 76 0 активация

           ССК, ингибиция фибринолиза ── 76 0 агрегация тромбоцитов

           ── 76 0 тромбы ── 76 0 геморрагии. /297/

   Опыт: инъекция ИЛ-1 (в/кож.)  ── 76 0  скопление  нейтрофилов  в

         месте инъекции  ИЛ-1.

         -- Если затем ввести в/в ЛПС,  то развивается  реакция

            Шварцмана в месте введения ИЛ-1 (через 4 часа).

         -- Аналогично повторное введение  ИЛ-1  вызывает  тоже

            реакцию  Шварцмана.

          _Т.о., основной  механизм  реализации  связан  с  ИЛ-1.

         /7504,7505/

   Активация тромбоцитов (предварительное введение простацикли-

на  значительно  подавляет генерализованную реакцию Шварцмана).

/7502/83/ Антитела к гамма-ИФ предотвращают от  развития  реак-

ции. /7503/

   МАК активируют тромбоциты ── 76 0 РВ (реакция высвобождения) ── 76

выброс ф.Р3  (тромбопластический фактор) ── 76 0 способствует акти-

вации ССК (свертывающей системы крови).  /316/

   Удаление комплемента  частично защищает от развития феномена

Шварцмана. /1584-34/

              5СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И МИКРООРГАНИЗМЫ

   На поверхности микробов, как правило, нет комплемент-инакти-

вирующих факторов, поэтому они чувствительны к комплементарному

лизису.

               Механизмы резистентности микробов

                     к системе комплемента

────────────────────┬──────────────────────────────────────────

    Микробы         │     Механизм резистентности

────────────────────┼──────────────────────────────────────────

                    │- размножение только на поверхности слизис-

                    │  той оболочки (холера, дифтерия)

                    │- размножение  в интерстициальном  прост-

                    │  ранстве (за исключением мест  скопления

                    │  лейкоцитов ─── 76 0 продукция всех факторов

                    │  комплемента макрофагами); /с/  - Salm.

                    │- внутрилеточная локализация возбудителя

                    │  (риккетсии, хламидии, бруцеллы, возбуди-

                    │  тели туляремии и пр.)

                    │- торможение комплемент-зависимого фагоци-

                    │  тоза некоторыми Г- микробами

                    │- устранение МАК с поверхности,

                    │- препятствие погружения МАК в мембрану

                    │  /6183-?/ аналогами DAF,СR1;

                    │

БАКТЕРИИ            │

        Г+          │- Толстая клеточная стенка,  что обуслав-

                    │  ливает затрудненный доступ к ЦПМ

                    │  (лизоцим +).

                    │

                    │

- стафилококки      │ Имеется антикомплементарная  активность

- микобактерии      │ Прочная оболочка, устойчивая к кислотам,

                    │ щелочам, комплементу (туберкулез, лепра)

                    │

ВИРУСЫ              │

ВПГ (вирус простого │ Фактор, расщепляющий С3-конвертазу АПК,

герпеса)            │

Вирус Эпштейна-Барра│ - " -, кофактор фактора I

Vaccinia virus      │Блок С3-конвертазы

                    │

ГРИБЫ               │

Candida albicans    │Связывание iC3b (аналог СR3),

                    │ 1cбрасывают поврежденный участок /с/ 0 - рис.

                    │ 1(почкование)

                    │

ПРОСТЕЙШИЕ          │

Трипаносомы круза   │ Блокада С3-конвертазы АПК (аналогичный

                    │ СR1 или DAF)

                    │

Плазмодии           │ Адгезия С3b (аналог пропердина)

────────────────────┴──────────────────────────────────────────

   Инактивировать систему комплемента способны

   - СГП (синегнойная палочка),

   - E.coli. Кишечная палочка связывается с DAF (данная способ-

     ность рассматривается как фактор вирулентности).

   - Связываться  с клетками через DAF способны кишечная палоч-

     ка,  некоторые энтеровирусы (вирусы ЕСНО и вирусы  Коксаки

     В).

   - Cl.histolyticum (клостридии - возбудители газовой  гангре-

     ны),

    1-  0Str. pyogenes. Пиогенный стрептококк (группа А) связывает-

     ся с МСР и ф.Н.

                           4РЕГУЛЯТОРЫ

                           4Стимуляторы

 4─────────────────────┬─────────────────────────────────────────

      4Стимулируют     │           Механизм действия

      4Повышен         │

 4─────────────────────┴─────────────────────────────────────────

                      4Организменный уровень

 4Бальнеологическое

 4лечение /272-29/

 4- минеральные ванны

  4(ширинские и пр.)

 4Перегревание тела

                    4Органный/тканевой уровень

                        4Клеточный уровень

 4Некоторые паразиты

 4Грибы  /дрожжи/       АПК

 4- зимозан (дрожжей)

 4Многие бактерии

 4- ЛПС Г- бактерий     АПК

 4Вируспораженные клетки

 4Антимеланомные анти-  КПК

 4тела /2405к/

 4Лимфобластоидные      АПК

 4клетки

                      4Субклеточный уровень

 4Элементы деструкции   КПК

 4клеток

 4Некоторые вирусы

 4Коллаген              АПК

                      4Биохимический уровень

 4Комплексы полианион-  КПК

 4поликатион

 4ДНК, полинуклеотиды

 4Радикалы кислорода    Расщепление С3

 4Ферменты нейтрофилов  Расщепление С3

 4Конъюгат фактора яда

 4кобры (ФЯК) /2405к/

 4Полисахарид яда

 4муравьев /2405к/

 4Протеазы (трипсин,

 4плазмин, катепсины)

 4Холестерин            АПК

                          4Фармакология

 4Содержащие тиол ле-   Активируют АПК /2411к/ (При алкилирова-

 4карственные препараты нии тиоловой группы способность актива-

 4(димеркапрол, капто-  ции АПК человека исчезала.)

 4прил, пеницилламин,

 4N-ацетилцистеин)

 4Бета-меркаптоэтанол  Активирует АПК /2411к/

                        4Химический уровень

 4Бета-1,3-глюкан /2405к/

 4Полисахарид сахарного

 4тростника  /2405к/

 4Инулин     /2409к/

 4Левамизол  /2409к/    Активирует АПК подобно зимозану и инулину

 4Перфторированные

 4соединения            Активация ──6 истощение комплемента

 4- Проксанол /2412к/   - " -

 4Полиионы

 4Карбогидраты          КПК

 4- декстрансульфат

 4- полисахарид

   4муравьиного яда

 4- некоторые ди- и

   4трисахариды

                       4Физический уровень

 4УФ облучение /2415к/

 4Раздел "воздух-плазма"/2416к/

 4Условия острой кисло- 50-кратное повышение уровня С1q в

 4родной токсичности    бронхоальвеолярных промывных водах

 4(95% О2 66 часов,     (в крови без изменений или незначитель-

 4крысы)                ное снижение) /2417к/

                       4С1q - маркер острого поражения легких.

 4Низкое атмосферное    Повышение титра комплемента /272-29/

 4давление

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

    4Стимуляцию комплемента используют в онкологии.

    4Следует учитывать, что вслед за активация системы комплемен-

 4та может привести к ее истощению.

                           4Ингибиторы

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 4Ингибируют    (уровень    снижен)    │    Механизм     действия

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

                      4Организменный уровень

 4Острый гломерулонефрит

 4СКВ

 4Тяжелый ревматоидный артрит

 4Холодовой васкулит

 4(криоглобулинемии - васкулите)

 4Нефротический синдром

 4Бактериемия /3095/

 4Недостаток витамина С, В, А, К (< витамина К при снижении коли-

 4чества кишечных палочек и энтерококков).

 4Антибиотикотерапия

 4(тетрациклин, пенициллин)

 4/2410к/

                    4Органный/тканевой уровень

                        4Клеточный уровень

                      4Субклеточный уровень

 4Фактор Н-подобный белок

 4DAF (ФУР)                Кофактор фактора I

                          4(ускоряет расщепление С3в до iС3в)

 4Комплестатин             Регулирует С3-конвертазу АПК

 4(микробный продукт)      /2405к/

 4Производное грибкового   Ингибирует сборку МАК /2405к/

 4сесквитерпена -          Предупреждает накопление гистамина

 4К76-С00Na /2406к/        в очаге воспаления (тормозит ТК)

                      4Биохимический уровень

 4Кортикостероиды /2405к/

 4- преднизолон /2418к/

 4sСRI                     Ингибитор комплемента (связывание С3b)

 4С8вр

 4СD59 - протектин         Связывает С9 на МАК (предотвращает

                          4полимеризацию С9),но не влияет на пер-

                          4форины

 4Цинк                     Вызывает полимеризацию С9

 4антитромбин-III

 4Гепарин                  Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/

 4лактоферрин

 4апопротеины ЛПВП

                          4Фармакология

 4Пенициллины, левамизол-? Инактивация С2, С5, сборки МАК.

 4оксацилин, метациллин

 4/2405к/

 4Салициловая кислота,

 4индометацин /1922/

 4Фенилбутазон /1922/

 4Контрикал                Тормозит активацию комплемента на ИК,

                          4но не влияет  на  на  образование  ИК.

                          4/2402к/

 4Секрет слюнных желез     Снижает активность КПК и АПК, стимули-

 4пиявок                   рует фагоцитоз. /2399к/

 4Экстракт корня прострела Ингибирует КПК, но стимулирует связы-

 4раскрытого (pulsatilla   ние С1q с ИК. (Кальченко В.В.,1988)

 4patens) = подснежника

 4Экстракт базилика кам-

 4форного, экстрагона,

 4чабера (пряности) /2414к/

 4Активность, связанная с  Снижает активность КПК и АПК, актива-

 4митогеном лаконоса (вод- ция лейкоцитов, противовирусный, анти-

 4ный экстракт ягод расте- метаболический эффект. /2401к/

 4ния Phytolaccaamericana) Вызывает отек с быстрой гибелью мышей

 4/2404к/                  /2413к/

                        4Химический уровень

 4Эпсилон-аминокапроновая  Ингибиция ранних стадий активации (С1).

 4кислота (Е-АКК)          /2405к/

 4Фумаропимаровая к-та     - " -  /2405к/

 4Производние бензамидина, - " -  /2405к/

 4диамины,                 - " -  /2405к/

 4сурамин                  - " -  /2405к/

 4леупептин,               - " -  /2405к/

 4соли золота              - " -  /2405к/, регулирует С3-конвер-

                          4тазу АПК

 4Полилизин с М.4-300 кД   Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/

 4Даназол,                 Повышают синтез С1-In  /2405к/

 4анаболические стероиды   - " -

 4Диамедины                Ингибирует сборку МАК /2405к/

 4Флуфенамовая кислота     Ингибирует сборку МАК /2405к/

 4Этанол  /2404к/

 4Восстановители тиоловых групп

 4/2404к/

 4Диметилсульфохид /2404к/

 4Комплексы ЭДТА-Са2+ /2404к/

 4Аминофосфатид

 4Азид натрия (0,1-0,2%,

 4больше 10 мМ)

                       4Физический уровень

 4Северные широты

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

    4Многие синтетические фармакологические средства,  угнетающие

 4систему комплемента,  являются высоко  токсичными  препаратами.

 4/2407к/84/

    4Кратковременная локальная гипоксия (наложение манжеты на ру-

 4ку и пр.) нормализует уровень комплемента.

           4РЕГИОНАРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

    4ЦНС

    4В ЦНС комплемент синтезируется астроцитами, олигодендроцита-

 4ми, микроглией и нейронами.  /2246к/96/ Астроциты резистентны к

 4литическому  действию комплемента,  а олигодендроциты и нейроны

 4чувствительны к киллингу комплементом in vitro.  Сверхпродукция

 4комплемента  в зоне воспаления может привести к деструкции этих

 4клеток с развитием патологического процесса. /2246к/96/

    4Липосомы, содержащие ганглиозиды (высокоантигенные компонен-

 4ты мембранных гликолипидов,  широко представленных в ткани моз-

 4га), повреждаются системой комплемента (+АТ к ним). /2408к/

    4ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНЫЙ АППАРАТ

    4Хондроциты синтезируют С1q, С1s, С4 и С2. /2247к/

    4СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

    4Гладкомышечные клетки аорты синтезируют С3 и С4,  гладко-мы-

 4шечные клетки  пупочного  канатика  - значительно меньшие коли-

 4чества С3 и С4. /2248к/